Nétupitant/Palonosétron

Akynzeo associe deux antiémétiques qui agissent sur des voies différentes des vomissements induits par la chimiothérapie. La chimiothérapie libère de la sérotonine à partir des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, et la sérotonine active alors les récepteurs 5-HT3 situés sur les afférences vagales pour déclencher le réflexe de vomissement. Les vomissements retardés ont été associés à l’action de la substance P sur les récepteurs de la neurokinine 1 (NK1), largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique. Le palonosétron bloque la première voie et le nétupitant la seconde.

Mécanisme d’action

• Nétupitant : antagoniste sélectif des récepteurs humains de la substance P/neurokinine 1 (NK1). Les études in vitro et in vivo montrent qu’il inhibe les réponses médiées par la substance P. Il traverse la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 300 mg, l’occupation des récepteurs NK1 dans le striatum était de 92,5 % à 6 heures et encore de 76,0 % à 96 heures.
• Palonosétron : antagoniste des récepteurs 5-HT3 présentant une forte affinité de liaison pour ce récepteur et une affinité faible ou nulle pour les autres récepteurs.
• Fosnétupitant (formes pour perfusion) : les formes pour perfusion contiennent du fosnétupitant à la place du nétupitant ; la quantité contenue dans un flacon (235 mg) correspond à 197,5 mg de nétupitant.
• Effet clinique : dans deux études pivots, Akynzeo par voie orale associé à la dexaméthasone a prévenu les nausées et vomissements aigus et retardés après une chimiothérapie hautement et modérément émétisante.
• Sécurité cardiaque : dans une étude ECG à des doses supra-thérapeutiques (nétupitant 600 mg avec palonosétron 1,5 mg), la plus forte augmentation du QTc corrigée par rapport au placebo et à la valeur initiale était de 7,0 ms (limite supérieure unilatérale de l’intervalle de confiance à 95 % : 8,8 ms), sans effet cliniquement important sur les paramètres de l’ECG.

Pharmacocinétique

Les chiffres ci-dessous sont ceux donnés dans le RCP des gélules ; le RCP des formes pour perfusion couvre la voie intraveineuse.

• Absorption : le nétupitant oral apparaît dans le plasma entre 15 minutes et 3 heures après une dose et atteint son pic environ 5 heures plus tard ; sa biodisponibilité absolue n’a pas été mesurée chez l’homme mais est estimée à plus de 60 %. L’exposition augmente plus que proportionnellement à la dose entre 10 et 300 mg, est plus élevée chez les femmes que chez les hommes (Cmax 1,31 fois, ASC 1,02 fois) et augmente légèrement après un repas riche en graisses (ASC 1,1 fois, Cmax 1,2 fois). Le palonosétron oral est bien absorbé (biodisponibilité absolue de 97 %) et atteint son pic environ 5 heures plus tard ; un repas riche en graisses ne modifie pas son exposition.
• Distribution : le nétupitant a un grand volume de distribution central (486 l) et se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques (ses métabolites M1 et M3 également, M2 à plus de 97 %). Le palonosétron a un volume de distribution d’environ 8,3 l/kg et se lie aux protéines à environ 62 %.
• Métabolisme : le nétupitant est métabolisé principalement par le CYP3A4, avec des contributions plus faibles du CYP2D6 et du CYP2C9, en trois métabolites pharmacologiquement actifs (desméthyl M1, N-oxyde M2 et OH-méthyl M3). Environ la moitié du palonosétron est métabolisée, principalement par le CYP2D6 avec des rôles mineurs du CYP3A4 et du CYP1A2, en deux métabolites (N-oxyde et 6-S-hydroxy) dont l’activité est inférieure à 1 % de la sienne ; l’exposition ne diffère pas de façon significative entre les métaboliseurs lents et extensifs du CYP2D6.
• Élimination : le nétupitant est éliminé de façon multi-exponentielle avec une demi-vie apparente moyenne de 88 heures chez les patients atteints de cancer ; moins de 1 % d’une dose est excrété sous forme inchangée dans les urines et environ 71 % d’une dose radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces. Le palonosétron a une demi-vie terminale d’environ 37 heures chez les volontaires sains et de 48 heures chez les patients atteints de cancer ; environ 40 % d’une dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, et 85–93 % de la radioactivité apparaissent dans les urines.
• Populations particulières : l’exposition au nétupitant (ASC0–∞) était supérieure de 19 % en cas d’insuffisance hépatique légère et de 143 % en cas d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, mais aucune adaptation posologique n’est nécessaire ; la clairance du palonosétron n’est pas affectée de façon significative. L’excrétion rénale du nétupitant est négligeable, et l’exposition au palonosétron après administration intraveineuse augmente d’environ 28 % en cas d’insuffisance rénale sévère. Aucune des deux substances n’a été évaluée dans l’insuffisance rénale terminale.

Les RCP des gélules et de la poudre pour perfusion donnent les mêmes indications. Akynzeo est indiqué chez les adultes dans :

• Chimiothérapie hautement émétisante : la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes à base de cisplatine.
• Chimiothérapie modérément émétisante : la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
• Grossesse.

Les réactions fréquentes sont les céphalées (3,6 %), la constipation (3,0 %) et la fatigue (1,2 %) ; toutes les autres réactions du tableau du RCP sont peu fréquentes ou rares.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées, constipation, fatigue.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie, leucocytose, diminution de l’appétit, insomnie, sensations vertigineuses, vertiges, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, cardiomyopathie, troubles de la conduction, tachycardie, hypertension, hoquet, distension abdominale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulences, nausées, alopécie, urticaire, asthénie, élévation des transaminases hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, élévation de la créatininémie, allongement de l’intervalle QT à l’ECG.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : cystite, leucopénie, lymphocytose, hypokaliémie, psychose aiguë, modifications de l’humeur, troubles du sommeil, hypoesthésie, somnolence, conjonctivite, vision trouble, acouphènes, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire du second degré, bloc de branche gauche et droit, insuffisance mitrale, ischémie myocardique, extrasystoles ventriculaires, bouffées congestives, hypotension, bouche sèche, dysphagie, éructations, hémorroïdes, langue saburrale, vomissements, érythème, prurit, rash, dorsalgies, douleur dans un membre, sensation de chaleur, douleur thoracique non cardiaque, dysgueusie médicamenteuse, et augmentations de la bilirubinémie, de la créatine kinase MB, de l’urée sanguine, de la myoglobine, du nombre de neutrophiles et de la troponine, avec sous-décalage du segment ST ou anomalie du segment ST-T à l’ECG.

Les anomalies du rythme et de la conduction cardiaques (allongement de l’intervalle QT, bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, arythmie) figurent parmi les réactions peu fréquentes et rares, et un syndrome sérotoninergique a été rapporté avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir Précautions particulières).

Le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le palonosétron est éliminé principalement par le CYP2D6 et n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée entre le nétupitant oral et le palonosétron oral.

• Dexaméthasone : le nétupitant a multiplié l’exposition à la dexaméthasone par environ 2,4, c’est pourquoi la dose orale de dexaméthasone est réduite d’environ 50 % lorsque les deux sont administrés ensemble.
• Chimiothérapie métabolisée par le CYP3A4 : l’exposition au docétaxel et à l’étoposide a augmenté de 37 % et de 21 %, sans effet constant sur le cyclophosphamide. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une toxicité accrue des chimiothérapies substrats du CYP3A4, telles que le docétaxel et l’irinotécan, et le nétupitant peut aussi modifier l’efficacité des chimiothérapies qui nécessitent une activation par le CYP3A4.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole) : ont multiplié l’ASC du nétupitant par 1,8 et la Cmax par 1,3, sans modifier le palonosétron. À utiliser avec prudence.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine) : ont réduit l’ASC du nétupitant d’un facteur 5,2 et la Cmax d’un facteur 2,6. Éviter l’association.
• Substrats oraux du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : à utiliser avec prudence avec la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl et la quinidine.
• Benzodiazépines : l’exposition au midazolam a été multipliée par environ 2,4 et celle de l’érythromycine par environ 1,3, ce qui n’a pas été jugé cliniquement important, mais il faut tenir compte de l’effet de concentrations plus élevées de midazolam et d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Médicaments sérotoninergiques : un syndrome sérotoninergique a été rapporté lorsque des antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont associés à des ISRS (fluoxétine, paroxétine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, escitalopram) ou à des IRSN (venlafaxine, duloxétine).
• Contraceptifs hormonaux : l’exposition à l’éthinylestradiol est restée inchangée et l’ASC du lévonorgestrel a été multipliée par 1,4 ; un effet sur l’efficacité contraceptive est improbable.
• Glycoprotéine P, UGT2B7 et BCRP : le nétupitant inhibe la P-gp in vitro. La Cmax de la digoxine a été multipliée par 1,09 chez des volontaires sains, et l’effet peut être plus important chez les patients atteints de cancer, en particulier en cas de fonction rénale anormale, c’est pourquoi la prudence est recommandée avec la digoxine, le dabigatran et la colchicine. La prudence est également recommandée avec les substrats oraux de l’UGT2B7 (zidovudine, acide valproïque, morphine). La pertinence clinique de l’inhibition de la BCRP n’est pas établie.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : prudence avec les médicaments qui allongent l’intervalle QT ou qui provoquent des anomalies électrolytiques (voir Précautions particulières).
• Aliments et produits à base de plantes : les produits à base de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations de nétupitant (inhibition du CYP3A4) et le millepertuis peut les diminuer (induction du CYP3A) ; éviter les deux. Les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

Akynzeo est administré avec chaque cycle de chimiothérapie ; dans les études, il était associé à la dexaméthasone. La gélule est avalée entière, pendant ou en dehors des repas. Elle ne doit pas être ouverte, car elle contient quatre composants distincts (trois comprimés et une capsule molle) qui doivent être pris ensemble.

Dose recommandée

• Gélules (300 mg/0,5 mg) : une gélule environ 1 heure avant le début de chaque cycle de chimiothérapie.
• Poudre pour solution à diluer pour perfusion (235 mg/0,25 mg) : le contenu d’un flacon, reconstitué et dilué, administré par voie intraveineuse (de préférence par une perfusion en cours) en 30 minutes, débutée environ 30 minutes avant chaque cycle de chimiothérapie. La tubulure est rincée à la fin avec la même solution porteuse. La reconstitution et la dilution sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.
• Suspension buvable en sachet (300 mg/0,5 mg) et solution à diluer pour perfusion (235 mg/0,25 mg par flacon de 20 ml) : couvertes par la même information produit ; leur préparation et leur utilisation sont décrites dans leurs propres RCP.
• Dexaméthasone : la dose orale recommandée de dexaméthasone est réduite d’environ 50 % lorsqu’elle est administrée avec Akynzeo.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’adaptation posologique. Prudence au-delà de 75 ans, en raison des longues demi-vies des substances actives et de l’expérience limitée.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation de l’insuffisance légère à l’insuffisance sévère. Non étudié dans l’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ; l’utilisation doit y être évitée.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée (score de Child-Pugh 5–8). Les données sont limitées en cas d’insuffisance sévère (score de Child-Pugh ≥9), où l’exposition au nétupitant peut être plus élevée ; à utiliser avec prudence.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Constipation

Le palonosétron peut allonger le temps de transit dans le gros intestin. Les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration.

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique a été rapporté avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3, seuls ou avec d’autres médicaments sérotoninergiques (ISRS et IRSN). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des symptômes évoquant un syndrome sérotoninergique.

Allongement de l’intervalle QT

L’étude ECG n’a montré aucun effet cliniquement important, mais comme le produit contient un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la prudence s’impose avec les médicaments qui allongent l’intervalle QT et chez les patients qui présentent ou risquent de développer un allongement de l’intervalle QT : antécédents personnels ou familiaux, anomalies électrolytiques, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie, troubles de la conduction, ou traitement par des antiarythmiques ou d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration.

Chimiothérapie et autres substrats du CYP3A4

Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et peut augmenter l’exposition aux chimiothérapies métabolisées par le CYP3A4 (par exemple le docétaxel), c’est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de détecter une toxicité accrue, y compris avec l’irinotécan. La prudence s’impose également avec les médicaments pris par voie orale à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés principalement par le CYP3A4.

Insuffisance hépatique sévère

Les données sont limitées et l’exposition au nétupitant peut être plus élevée ; à utiliser avec prudence.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiqué. Un test de grossesse doit être réalisé chez toutes les femmes préménopausées avant le traitement. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni le devenir pendant le traitement et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après. Le nétupitant a provoqué une toxicité sur la reproduction, y compris des effets tératogènes chez le lapin, sans marge de sécurité ; les données animales n’indiquent pas de danger avec le palonosétron.
• Allaitement : on ne sait pas si l’une ou l’autre des substances passe dans le lait maternel humain, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Le produit ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement ; l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : le nétupitant n’a eu aucun effet sur la fertilité chez l’animal ; une dégénérescence de l’épithélium séminifère a été observée chez des rats ayant reçu du palonosétron.

Excipients

• Chaque gélule contient 7 mg de sorbitol (E420) et 20 mg de saccharose. L’effet additif des autres médicaments contenant du sorbitol ou du fructose et du sorbitol ou du fructose alimentaires doit être pris en compte, et le sorbitol présent dans les médicaments oraux peut modifier la biodisponibilité d’autres médicaments oraux pris en même temps. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre les gélules.
• Les gélules peuvent contenir une trace de lécithine dérivée du soja ; les patients présentant une hypersensibilité connue à l’arachide ou au soja doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions allergiques. Elles contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule.
• Chaque flacon de poudre pour perfusion contient environ 24,8 mg de sodium, et environ 202 mg une fois dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Akynzeo a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des étourdissements, une somnolence ou une fatigue, et les patients présentant ces symptômes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

• Gélules : aucune condition particulière de conservation.
• Poudre pour solution à diluer pour perfusion : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, avec le flacon conservé dans son carton d’origine à l’abri de la lumière. La chaîne du froid est maintenue de la fourniture à l’administration. Après reconstitution et dilution, la solution est conservée à une température inférieure à 25 °C (voir Durée de conservation).
• Le sachet et la solution à diluer pour perfusion ont leurs propres conditions de conservation dans le RCP.

• Gélules et poudre pour perfusion (non ouvertes) : 5 ans.
• Solution reconstituée et diluée : diluer immédiatement après la reconstitution. La stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C ; conserver la solution à une température inférieure à 25 °C.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Les gélules et la suspension buvable sont prises par le patient avant la chimiothérapie ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription. Les formes pour perfusion sont administrées à l’hôpital ou en clinique ; elles sont donc fournies à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C pour la poudre pour perfusion.