Нетупітант/Палоносетрон

Akynzeo поєднує два протиблювотні засоби, які діють на різні шляхи блювання, спричиненого хіміотерапією. Хіміотерапія вивільняє серотонін з ентерохромафінних клітин тонкої кишки, а серотонін потім активує 5-HT3-рецептори на аферентних волокнах блукаючого нерва, запускаючи блювотний рефлекс. Відстрочене блювання пов’язують із дією речовини P на рецептори нейрокініну 1 (NK1), які широко поширені в центральній та периферичній нервовій системі. Палоносетрон блокує перший шлях, а нетупітант — другий.

Механізм дії

• Нетупітант: селективний антагоніст рецепторів речовини P/нейрокініну 1 (NK1) людини. Дослідження in vitro та in vivo показують, що він пригнічує реакції, опосередковані речовиною P. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр: після дози 300 мг зайнятість NK1-рецепторів у смугастому тілі становила 92,5 % через 6 годин і все ще 76,0 % через 96 годин.
• Палоносетрон: антагоніст 5-HT3-рецепторів із високою афінністю зв’язування з цим рецептором і слабкою афінністю або її відсутністю до інших рецепторів.
• Фоснетупітант (інфузійні форми): інфузійні форми містять фоснетупітант замість нетупітанту; кількість у флаконі (235 мг) відповідає 197,5 мг нетупітанту.
• Клінічний ефект: у двох ключових дослідженнях пероральний Akynzeo разом із дексаметазоном запобігав гострій та відстроченій нудоті й блюванню після високо- та помірно еметогенної хіміотерапії.
• Безпека для серця: у дослідженні ЕКГ за супратерапевтичних доз (нетупітант 600 мг із палоносетроном 1,5 мг) найбільше підвищення QTc з поправкою на плацебо та вихідний рівень становило 7,0 мс (верхня одностороння межа 95 % довірчого інтервалу 8,8 мс) без клінічно значущого впливу на параметри ЕКГ.

Фармакокінетика

Наведені нижче дані відповідають зазначеним у SmPC для капсул; SmPC для інфузійних форм охоплює внутрішньовенний шлях.

• Всмоктування: пероральний нетупітант з’являється в плазмі у період від 15 хвилин до 3 годин після прийому дози й досягає піку приблизно через 5 годин; його абсолютна біодоступність у людини не вимірювалася, але, за оцінками, перевищує 60 %. Експозиція зростає більш ніж пропорційно дозі в діапазоні від 10 до 300 мг, у жінок вища, ніж у чоловіків (Cmax у 1,31 раза, AUC у 1,02 раза), і незначно підвищується після жирної їжі (AUC у 1,1 раза, Cmax у 1,2 раза). Пероральний палоносетрон добре всмоктується (абсолютна біодоступність 97 %) і досягає піку приблизно через 5 годин; жирна їжа не змінює його експозицію.
• Розподіл: нетупітант має великий центральний об’єм розподілу (486 л) і зв’язується з білками плазми більш ніж на 99 % (його метаболіти M1 і M3 також, M2 — більш ніж на 97 %). Об’єм розподілу палоносетрону становить близько 8,3 л/кг, зв’язування з білками — близько 62 %.
• Метаболізм: нетупітант метаболізується переважно CYP3A4 з меншим внеском CYP2D6 і CYP2C9 з утворенням трьох фармакологічно активних метаболітів (десметил M1, N-оксид M2 та OH-метил M3). Близько половини палоносетрону метаболізується, переважно CYP2D6 за незначної участі CYP3A4 і CYP1A2, з утворенням двох метаболітів (N-оксид і 6-S-гідрокси), активність яких становить менш ніж 1 % від його активності; експозиція суттєво не відрізняється у повільних і швидких (екстенсивних) метаболізаторів CYP2D6.
• Виведення: нетупітант виводиться за багатоекспоненційним законом із середнім уявним періодом напіввиведення 88 годин в онкологічних хворих; менш ніж 1 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею, а близько 71 % радіоактивно міченої дози виявлено в калі. Кінцевий період напіввиведення палоносетрону становить близько 37 годин у здорових добровольців і 48 годин в онкологічних хворих; близько 40 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею, а 85–93 % радіоактивності виявляється в сечі.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція нетупітанту (AUC0–∞) була на 19 % вищою при печінковій недостатності легкого ступеня й на 143 % вищою при помірній, ніж у здорових осіб, але корекція дози не потрібна; кліренс палоносетрону суттєво не змінюється. Ниркове виведення нетупітанту є незначним, а експозиція палоносетрону після внутрішньовенного введення зростає приблизно на 28 % при тяжкій нирковій недостатності. Жодну з речовин не вивчали при термінальній стадії ниркової недостатності.

SmPC для капсул і для порошку для інфузій містять однакові показання. Akynzeo показаний дорослим для:

• Високоеметогенна хіміотерапія: профілактика гострої та відстроченої нудоти й блювання, пов’язаних із високоеметогенною протипухлинною хіміотерапією на основі цисплатину.
• Помірно еметогенна хіміотерапія: профілактика гострої та відстроченої нудоти й блювання, пов’язаних із помірно еметогенною протипухлинною хіміотерапією.

• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.

До частих реакцій належать головний біль (3,6 %), запор (3,0 %) і втома (1,2 %); усі інші реакції в таблиці SmPC є нечастими або рідкісними.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль, запор, втома.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенія, лейкоцитоз, зниження апетиту, безсоння, запаморочення, вертиго, атріовентрикулярна блокада першого ступеня, кардіоміопатія, порушення провідності, тахікардія, гіпертензія, гикавка, здуття живота, біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота, алопеція, кропив’янка, астенія, підвищення рівня печінкових трансаміназ, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): цистит, лейкопенія, лімфоцитоз, гіпокаліємія, гострий психоз, змінений настрій, розлад сну, гіпестезія, сонливість, кон’юнктивіт, нечіткість зору, шум у вухах, аритмія, атріовентрикулярна блокада другого ступеня, блокада лівої та правої ніжок пучка Гіса, недостатність мітрального клапана, ішемія міокарда, шлуночкові екстрасистоли, припливи, гіпотензія, сухість у роті, дисфагія, відрижка, геморой, обкладений язик, блювання, еритема, свербіж, висип, біль у спині, біль у кінцівці, відчуття жару, некардіальний біль у грудях, незвичний смак препарату, а також підвищення рівня білірубіну в крові, креатинфосфокінази MB, сечовини в крові, міоглобіну, кількості нейтрофілів і тропоніну, з депресією сегмента ST або відхиленням сегмента ST-T на ЕКГ.

Порушення серцевого ритму та провідності (подовження інтервалу QT, атріовентрикулярна блокада та блокада ніжок пучка Гіса, аритмія) трапляються серед нечастих і рідкісних реакцій, а при застосуванні антагоністів 5-HT3-рецепторів повідомлялося про серотоніновий синдром (див. «Особливі застереження»).

Нетупітант є субстратом і помірним інгібітором CYP3A4. Палоносетрон виводиться переважно за участі CYP2D6 і не інгібує та не індукує ферменти цитохрому P450 у клінічно значущих концентраціях. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між пероральним нетупітантом і пероральним палоносетроном не виявлено.

• Дексаметазон: нетупітант підвищував експозицію дексаметазону приблизно у 2,4 раза, тому пероральну дозу дексаметазону знижують приблизно на 50 % при їх спільному застосуванні.
• Хіміотерапія, що метаболізується CYP3A4: експозиція доцетакселу та етопозиду зросла на 37 % і 21 % відповідно, при цьому стійкого впливу на циклофосфамід не виявлено. За пацієнтами слід спостерігати щодо підвищення токсичності хіміотерапії із субстратами CYP3A4, такої як доцетаксел та іринотекан, а нетупітант може також впливати на ефективність хіміотерапії, що потребує активації CYP3A4.
• Потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол): підвищували AUC нетупітанту в 1,8 раза та Cmax в 1,3 раза, не змінюючи палоносетрон. Застосовувати з обережністю.
• Потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин): знижували AUC нетупітанту в 5,2 раза та Cmax в 2,6 раза. Слід уникати цієї комбінації.
• Пероральні субстрати CYP3A4 із вузьким терапевтичним діапазоном: застосовувати з обережністю з циклоспорином, такролімусом, сиролімусом, еверолімусом, альфентанілом, дигідроерготаміном, ерготаміном, фентанілом і хінідином.
• Бензодіазепіни: експозиція мідазоламу зросла приблизно в 2,4 раза, а еритроміцину — приблизно в 1,3 раза, що не було визнано клінічно значущим, однак слід враховувати ефект вищих рівнів мідазоламу та інших бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам).
• Серотонінергічні препарати: серотоніновий синдром спостерігався при поєднанні антагоністів 5-HT3-рецепторів із СІЗЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін, циталопрам, есциталопрам) або СІЗЗСН (венлафаксин, дулоксетин).
• Гормональні контрацептиви: експозиція етинілестрадіолу не змінилася, а AUC левоноргестрелу зросла в 1,4 раза; вплив на контрацептивну ефективність малоймовірний.
• P-глікопротеїн, UGT2B7 і BCRP: нетупітант інгібує P-gp in vitro. Cmax дигоксину зросла в 1,09 раза у здорових добровольців, і ефект може бути більшим в онкологічних хворих, особливо при порушеній функції нирок, тому рекомендується обережність із дигоксином, дабігатраном і колхіцином. Обережність рекомендується також із пероральними субстратами UGT2B7 (зидовудин, вальпроєва кислота, морфін). Клінічна значущість інгібування BCRP не встановлена.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: обережність із препаратами, які подовжують інтервал QT або спричиняють порушення електролітного балансу (див. «Особливі застереження»).
• Їжа та рослинні засоби: продукти з грейпфрута можуть підвищувати рівні нетупітанту (інгібування CYP3A4), а звіробій може знижувати їх (індукція CYP3A); уникати і того, і іншого. Капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.

Akynzeo призначають з кожним циклом хіміотерапії; у дослідженнях його поєднували з дексаметазоном. Капсулу ковтають цілою, незалежно від прийому їжі. Її не можна розкривати, оскільки вона містить чотири окремі компоненти (три таблетки та одну м’яку капсулу), які необхідно приймати разом.

Рекомендована доза

• Тверді капсули (300 мг/0,5 мг): одна капсула приблизно за 1 годину до початку кожного циклу хіміотерапії.
• Порошок для концентрату для розчину для інфузій (235 мг/0,25 мг): вміст одного флакона, відновлений і розведений, вводять внутрішньовенно (бажано через діючу інфузійну лінію) протягом 30 хвилин, починаючи приблизно за 30 хвилин до кожного циклу хіміотерапії. Наприкінці лінію промивають тим самим розчином-носієм. Відновлення та розведення описано в розділі 6.6 SmPC.
• Пероральна суспензія в саше (300 мг/0,5 мг) і концентрат для розчину для інфузій (235 мг/0,25 мг на флакон 20 мл): охоплені тією самою інформацією про препарат; їх приготування та застосування викладено в їхніх власних SmPC.
• Дексаметазон: рекомендовану пероральну дозу дексаметазону знижують приблизно на 50 %, якщо його призначають разом із Akynzeo.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна. Обережність у пацієнтів віком понад 75 років через тривалі періоди напіввиведення діючих речовин і обмежений досвід.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна від легкого до тяжкого ступеня. Не вивчали при термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує гемодіалізу; у цьому разі застосування слід уникати.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкому або помірному ступені (5–8 балів за шкалою Чайлд-П’ю). Дані обмежені при тяжкому ступені (≥9 балів за шкалою Чайлд-П’ю), за якого експозиція нетупітанту може бути вищою; застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність не встановлені; дані відсутні.

Запор

Палоносетрон може подовжувати час проходження вмісту товстою кишкою. За пацієнтами із запором в анамнезі або ознаками підгострої кишкової непрохідності слід спостерігати після введення.

Серотоніновий синдром

Про серотоніновий синдром повідомлялося при застосуванні антагоністів 5-HT3-рецепторів як окремо, так і разом з іншими серотонінергічними препаратами (СІЗЗС і СІЗЗСН). За пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів, схожих на серотоніновий синдром.

Подовження інтервалу QT

Дослідження ЕКГ не виявило клінічно значущого впливу, але, оскільки препарат містить антагоніст 5-HT3-рецепторів, необхідна обережність із препаратами, що подовжують інтервал QT, і в пацієнтів, у яких є або може розвинутися подовження інтервалу QT: особистий чи сімейний анамнез, порушення електролітного балансу, застійна серцева недостатність, брадиаритмія, порушення провідності або лікування антиаритмічними чи іншими препаратами, що подовжують інтервал QT. Гіпокаліємію та гіпомагніємію слід коригувати до введення.

Хіміотерапія та інші субстрати CYP3A4

Нетупітант є помірним інгібітором CYP3A4 і може підвищувати експозицію хіміотерапії, що метаболізується CYP3A4 (наприклад, доцетакселу), тому за пацієнтами слід спостерігати щодо підвищення токсичності, зокрема при застосуванні іринотекану. Обережність необхідна також із пероральними препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які метаболізуються переважно CYP3A4.

Тяжка печінкова недостатність

Дані обмежені, експозиція нетупітанту може бути вищою; застосовувати з обережністю.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказано. Усім жінкам у пременопаузі перед лікуванням слід провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку не повинні бути вагітними або вагітніти під час лікування й мають використовувати ефективну контрацепцію під час терапії та протягом одного місяця після неї. Нетупітант спричиняв репродуктивну токсичність, зокрема тератогенні ефекти в кроликів, без запасу безпеки; дані на тваринах не вказують на шкоду від палоносетрону.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає будь-яка з речовин у грудне молоко людини, і ризик для немовляти не можна виключити. Препарат не слід застосовувати під час годування груддю; годування груддю слід припинити на час лікування та на 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: нетупітант не впливав на фертильність у тварин; у щурів, які отримували палоносетрон, спостерігалася дегенерація сім’яного епітелію.

Допоміжні речовини

• Кожна капсула містить 7 мг сорбітолу (E420) і 20 мг сахарози. Слід враховувати адитивний ефект інших лікарських засобів, що містять сорбітол або фруктозу, а також сорбітолу чи фруктози в їжі, а сорбітол у пероральних препаратах може впливати на біодоступність інших пероральних препаратів, які приймають одночасно. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози-галактози або недостатності сахарази-ізомальтази не слід приймати капсули.
• Капсули можуть містити сліди лецитину, одержаного із сої; за пацієнтами з відомою гіперчутливістю до арахісу або сої необхідно ретельно спостерігати щодо алергічних реакцій. Вони містять менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу.
• Кожен флакон порошку для інфузій містить близько 24,8 мг натрію та близько 202 мг після розведення в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Akynzeo має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Він може спричиняти запаморочення, сонливість або втому, і пацієнтам із такими симптомами не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

• Тверді капсули: особливих умов зберігання не потрібно.
• Порошок для концентрату для розчину для інфузій: зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, флакон тримати в картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг дотримується від постачання до введення. Після відновлення та розведення розчин зберігають за температури нижче 25 °C (див. «Термін придатності»).
• Для саше та концентрату для розчину для інфузій у SmPC наведено власні умови зберігання.

• Тверді капсули та порошок для інфузій (невідкриті): 5 років.
• Відновлений і розведений розчин: розводити одразу після відновлення. Хімічну, фізичну та мікробіологічну стабільність у процесі використання показано протягом 24 годин за 25 °C; розчин зберігати за температури нижче 25 °C.

Лише за рецептом (Rx). Капсули та пероральну суспензію пацієнт приймає перед хіміотерапією, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Інфузійні форми вводять у лікарні або клініці, тому їх постачають до лікарні або клініки, де їх вводять, з доставкою за холодовим ланцюгом за 2–8 °C для порошку для інфузій.