Netupitant/Palonosetron

Akynzeo associa due antiemetici che agiscono su vie diverse del vomito indotto dalla chemioterapia. La chemioterapia rilascia serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue, e la serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 sulle afferenze vagali per avviare il riflesso del vomito. Il vomito ritardato è stato collegato alla sostanza P che agisce sui recettori della neurochinina 1 (NK1), ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico. Palonosetron blocca la prima via e netupitant la seconda.

Meccanismo d’azione

• Netupitant: antagonista selettivo dei recettori umani della sostanza P/neurochinina 1 (NK1). Gli studi in vitro e in vivo mostrano che inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. Attraversa la barriera ematoencefalica: dopo una dose da 300 mg, l’occupazione dei recettori NK1 nello striato era del 92,5% a 6 ore e ancora del 76,0% a 96 ore.
• Palonosetron: antagonista del recettore 5-HT3 con elevata affinità di legame per questo recettore e affinità scarsa o nulla per altri recettori.
• Fosnetupitant (forme per infusione): le forme per infusione contengono fosnetupitant al posto di netupitant; la quantità contenuta in un flaconcino (235 mg) corrisponde a 197,5 mg di netupitant.
• Effetto clinico: in due studi registrativi, Akynzeo per via orale somministrato con desametasone ha prevenuto la nausea e il vomito acuti e ritardati dopo chemioterapia altamente e moderatamente emetogena.
• Sicurezza cardiaca: in uno studio ECG a dosi sovraterapeutiche (netupitant 600 mg con palonosetron 1,5 mg) il maggiore aumento del QTc corretto per placebo e per il valore basale è stato di 7,0 ms (limite superiore unilaterale dell’intervallo di confidenza al 95% di 8,8 ms), senza effetti clinicamente importanti sui parametri dell’ECG.

Farmacocinetica

I dati riportati di seguito sono quelli forniti nel RCP per le capsule; il RCP per le forme per infusione riguarda la via endovenosa.

• Assorbimento: netupitant orale compare nel plasma tra 15 minuti e 3 ore dopo una dose e raggiunge il picco dopo circa 5 ore; la sua biodisponibilità assoluta non è stata misurata nell’uomo ma si stima che superi il 60%. L’esposizione aumenta più che proporzionalmente alla dose tra 10 e 300 mg, è più alta nelle donne che negli uomini (Cmax 1,31 volte, AUC 1,02 volte) e aumenta leggermente dopo un pasto ricco di grassi (AUC 1,1 volte, Cmax 1,2 volte). Palonosetron orale è ben assorbito (biodisponibilità assoluta 97%) e raggiunge il picco dopo circa 5 ore; un pasto ricco di grassi non modifica la sua esposizione.
• Distribuzione: netupitant ha un ampio volume di distribuzione centrale (486 l) e si lega per più del 99% alle proteine plasmatiche (anche i suoi metaboliti M1 e M3, M2 per più del 97%). Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 l/kg e si lega alle proteine per circa il 62%.
• Metabolismo: netupitant è metabolizzato principalmente da CYP3A4, con contributi minori di CYP2D6 e CYP2C9, in tre metaboliti farmacologicamente attivi (desmetil M1, N-ossido M2 e OH-metil M3). Circa la metà di palonosetron è metabolizzata, principalmente da CYP2D6 con ruoli minori di CYP3A4 e CYP1A2, in due metaboliti (N-ossido e 6-S-idrossi) con meno dell’1% della sua attività; l’esposizione non differisce in modo significativo tra i metabolizzatori lenti ed estensivi di CYP2D6.
• Eliminazione: netupitant viene eliminato in modo multiesponenziale con un’emivita apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici; meno dell’1% di una dose è escreto immodificato nelle urine e circa il 71% di una dose radiomarcata è stato recuperato nelle feci. Palonosetron ha un’emivita terminale di circa 37 ore nei volontari sani e di 48 ore nei pazienti oncologici; circa il 40% di una dose è escreto immodificato nelle urine e l’85–93% della radioattività compare nelle urine.
• Popolazioni speciali: l’esposizione a netupitant (AUC0–∞) era più alta del 19% nella compromissione epatica lieve e del 143% in quella moderata rispetto ai soggetti sani, ma non è necessario alcun aggiustamento della dose; la clearance di palonosetron non è influenzata in modo significativo. L’escrezione renale di netupitant è trascurabile e l’esposizione a palonosetron dopo somministrazione endovenosa aumenta di circa il 28% nella compromissione renale grave. Nessuna delle due sostanze è stata valutata nella malattia renale terminale.

I RCP per le capsule e per la polvere per infusione riportano le stesse indicazioni. Akynzeo è indicato negli adulti per:

• Chemioterapia altamente emetogena: prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena.
• Chemioterapia moderatamente emetogena: prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.

Le reazioni comuni sono cefalea (3,6%), stipsi (3,0%) e stanchezza (1,2%); tutte le altre reazioni della tabella del RCP sono non comuni o rare.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea, stipsi, stanchezza.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia, leucocitosi, appetito ridotto, insonnia, capogiro, vertigine, blocco atrioventricolare di primo grado, cardiomiopatia, disturbo di conduzione, tachicardia, ipertensione, singhiozzo, distensione dell’addome, dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, nausea, alopecia, orticaria, astenia, transaminasi epatiche aumentate, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogramma prolungato.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): cistite, leucopenia, linfocitosi, ipokaliemia, psicosi acuta, umore alterato, disturbo del sonno, ipoestesia, sonnolenza, congiuntivite, visione offuscata, tinnito, aritmia, blocco atrioventricolare di secondo grado, blocco di branca sinistra e destra, incompetenza della valvola mitralica, ischemia miocardica, extrasistoli ventricolari, rossore, ipotensione, bocca secca, disfagia, eruttazione, emorroidi, lingua patinata, vomito, eritema, prurito, eruzione cutanea, dolore dorsale, dolore a un arto, sensazione di caldo, dolore toracico non cardiaco, sapore anormale del medicinale, e aumenti di bilirubina ematica, creatinfosfochinasi MB, urea ematica, mioglobina, conta dei neutrofili e troponina, con sottoslivellamento del segmento ST o anomalia del segmento ST-T dell’elettrocardiogramma.

I reperti relativi al ritmo e alla conduzione cardiaci (prolungamento dell’intervallo QT, blocco atrioventricolare e di branca, aritmia) compaiono tra le reazioni non comuni e rare, ed è stata segnalata sindrome serotoninergica con gli antagonisti 5-HT3 (vedere Avvertenze speciali).

Netupitant è un substrato e un inibitore moderato di CYP3A4. Palonosetron viene eliminato principalmente tramite CYP2D6 e non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante tra netupitant orale e palonosetron orale.

• Desametasone: netupitant ha aumentato l’esposizione a desametasone di circa 2,4 volte, per cui la dose orale di desametasone viene ridotta di circa il 50% quando i due vengono somministrati insieme.
• Chemioterapia metabolizzata da CYP3A4: l’esposizione a docetaxel ed etoposide è aumentata del 37% e del 21%, senza un effetto costante su ciclofosfamide. I pazienti devono essere monitorati per un aumento della tossicità della chemioterapia con substrati di CYP3A4, come docetaxel e irinotecan, e netupitant può anche influire sull’efficacia della chemioterapia che richiede l’attivazione da parte di CYP3A4.
• Forti inibitori di CYP3A4 (ketoconazolo): hanno aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte senza modificare palonosetron. Usare con cautela.
• Forti induttori di CYP3A4 (rifampicina): hanno ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. Evitare l’associazione.
• Substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico ristretto: usare con cautela con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina.
• Benzodiazepine: l’esposizione a midazolam è aumentata di circa 2,4 volte e quella di eritromicina di circa 1,3 volte, il che non è stato considerato clinicamente importante, ma si deve considerare l’effetto di livelli più alti di midazolam e di altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
• Medicinali serotoninergici: è stata segnalata sindrome serotoninergica quando gli antagonisti 5-HT3 sono associati a SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram) o SNRI (venlafaxina, duloxetina).
• Contraccettivi ormonali: l’esposizione a etinilestradiolo è rimasta invariata e l’AUC di levonorgestrel è aumentata di 1,4 volte; un effetto sull’efficacia contraccettiva è improbabile.
• Glicoproteina P, UGT2B7 e BCRP: netupitant inibisce la P-gp in vitro. La Cmax di digossina è aumentata di 1,09 volte nei volontari sani, e l’effetto può essere maggiore nei pazienti oncologici, in particolare con funzione renale anomala, per cui si raccomanda cautela con digossina, dabigatran e colchicina. Si raccomanda cautela anche con i substrati orali di UGT2B7 (zidovudina, acido valproico, morfina). La rilevanza clinica dell’inibizione di BCRP non è stata stabilita.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: cautela con i medicinali che prolungano l’intervallo QT o causano anomalie elettrolitiche (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo e prodotti vegetali: i prodotti a base di pompelmo possono aumentare i livelli di netupitant (inibizione di CYP3A4) e l’erba di San Giovanni può ridurli (induzione di CYP3A); evitare entrambi. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Akynzeo viene somministrato con ogni ciclo di chemioterapia; negli studi è stato associato a desametasone. La capsula viene deglutita intera, con o senza cibo. Non deve essere aperta, perché contiene quattro componenti separati (tre compresse e una capsula molle) che devono essere assunti insieme.

Dose raccomandata

• Capsule rigide (300 mg/0,5 mg): una capsula circa 1 ora prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia.
• Polvere per concentrato per soluzione per infusione (235 mg/0,25 mg): il contenuto di un flaconcino, ricostituito e diluito, somministrato per via endovenosa (preferibilmente attraverso un’infusione in corso) in 30 minuti, iniziando circa 30 minuti prima di ogni ciclo di chemioterapia. Alla fine la linea viene lavata con la stessa soluzione veicolante. La ricostituzione e la diluizione sono descritte nel paragrafo 6.6 del RCP.
• Sospensione orale in bustina (300 mg/0,5 mg) e concentrato per soluzione per infusione (235 mg/0,25 mg per flaconcino da 20 ml): coperti dalle stesse informazioni sul prodotto; la loro preparazione e il loro uso sono riportati nei rispettivi RCP.
• Desametasone: la dose orale raccomandata di desametasone viene ridotta di circa il 50% quando è somministrato con Akynzeo.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose. Cautela oltre i 75 anni, a causa delle lunghe emivite delle sostanze attive e dell’esperienza limitata.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento dalla compromissione lieve a quella grave. Non studiato nella malattia renale terminale che richiede emodialisi; in questo caso l’uso deve essere evitato.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh 5–8). I dati sono limitati nella compromissione grave (punteggio di Child-Pugh ≥9), in cui l’esposizione a netupitant può essere più alta; usare con cautela.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Stipsi

Palonosetron può allungare il tempo di transito nell’intestino crasso. I pazienti con anamnesi di stipsi o segni di occlusione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Sindrome serotoninergica

La sindrome serotoninergica è stata segnalata con gli antagonisti 5-HT3, da soli o con altri medicinali serotoninergici (SSRI e SNRI). I pazienti devono essere osservati per sintomi simili a quelli della sindrome serotoninergica.

Prolungamento dell’intervallo QT

Lo studio ECG non ha mostrato alcun effetto clinicamente importante, ma poiché il prodotto contiene un antagonista 5-HT3, è necessaria cautela con i medicinali che prolungano l’intervallo QT e nei pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT: anamnesi personale o familiare, anomalie elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione o trattamento con antiaritmici o altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. L’ipokaliemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione.

Chemioterapia e altri substrati di CYP3A4

Netupitant è un inibitore moderato di CYP3A4 e può aumentare l’esposizione alla chemioterapia metabolizzata da CYP3A4 (per esempio docetaxel), per cui i pazienti devono essere monitorati per un aumento della tossicità, anche con irinotecan. È necessaria cautela anche con i medicinali assunti per via orale con indice terapeutico ristretto che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4.

Compromissione epatica grave

I dati sono limitati e l’esposizione a netupitant può essere più alta; usare con cautela.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicato. Prima del trattamento deve essere eseguito un test di gravidanza in tutte le donne in premenopausa. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza né iniziare una gravidanza durante il trattamento e devono usare una contraccezione efficace durante la terapia e fino a un mese dopo. Netupitant ha causato tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nei conigli senza margine di sicurezza; i dati sugli animali non indicano danni con palonosetron.
• Allattamento: non è noto se una delle due sostanze passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Il prodotto non deve essere usato durante l’allattamento; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: netupitant non ha avuto effetti sulla fertilità negli animali; nei ratti trattati con palonosetron è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero.

Eccipienti

• Ogni capsula contiene 7 mg di sorbitolo (E420) e 20 mg di saccarosio. Si deve tenere conto dell’effetto additivo di altri medicinali contenenti sorbitolo o fruttosio e del sorbitolo o fruttosio assunti con la dieta, e il sorbitolo presente nei medicinali orali può influire sulla biodisponibilità di altri medicinali orali assunti contemporaneamente. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere le capsule.
• Le capsule possono contenere una traccia di lecitina derivata dalla soia; i pazienti con ipersensibilità nota all’arachide o alla soia devono essere monitorati attentamente per reazioni allergiche. Contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula.
• Ogni flaconcino di polvere per infusione contiene circa 24,8 mg di sodio e circa 202 mg una volta diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Akynzeo ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare capogiro, sonnolenza o stanchezza, e i pazienti con questi sintomi non devono guidare né usare macchinari.

• Capsule rigide: nessuna condizione particolare di conservazione.
• Polvere per concentrato per soluzione per infusione: conservare in frigorifero a 2–8 °C, con il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. La catena del freddo viene mantenuta dalla fornitura alla somministrazione. Dopo la ricostituzione e la diluizione la soluzione viene conservata a temperatura inferiore a 25 °C (vedere Durata di conservazione).
• La bustina e il concentrato per soluzione per infusione hanno proprie condizioni di conservazione nel RCP.

• Capsule rigide e polvere per infusione (integre): 5 anni.
• Soluzione ricostituita e diluita: diluire immediatamente dopo la ricostituzione. La stabilità chimica, fisica e microbiologica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C; conservare la soluzione a temperatura inferiore a 25 °C.

Solo con prescrizione medica (Rx). Le capsule e la sospensione orale vengono assunte dal paziente prima della chemioterapia, pertanto vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Le forme per infusione vengono somministrate in un ospedale o in una clinica, pertanto vengono fornite all’ospedale o alla clinica che le somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C per la polvere per infusione.