Neratinib

O neratinib é um inibidor irreversível da tirosina cinase pan-ERBB. Liga-se de forma covalente e com elevada afinidade ao local de ligação do ATP de três recetores do fator de crescimento epidérmico (EGFR, HER2 e HER4) e dos seus heterodímeros ativos com HER3. Isto confere uma inibição sustentada da sinalização promotora do crescimento em cancros da mama com amplificação de HER2, sobre-expressão de HER2 ou mutação de HER2.

Mecanismo de ação

• Recetores-alvo: EGFR (codificado por ERBB1), HER2 (ERBB2) e HER4 (ERBB4), e os seus heterodímeros ativos com HER3 (ERBB3).
• Sinalização: o neratinib reduz a autofosforilação do EGFR e do HER2 e as vias a jusante MAPK e AKT, e inibiu fortemente a proliferação das células tumorais in vitro (CI50 celular inferior a 100 nM em linhas celulares de carcinoma que expressam EGFR e/ou HER2).
• Base clínica: no estudo de fase III ExteNET, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, 2840 mulheres com cancro da mama em fase inicial HER2 positivo que tinham concluído o tratamento adjuvante com trastuzumab receberam neratinib ou placebo diariamente durante um ano.

Farmacocinética

• Absorção: lenta, com concentrações plasmáticas máximas cerca de 7 horas após uma dose de 240 mg. Uma dose única tomada com alimentos aumentou a Cmax e a AUC em cerca de 17% e 13%, respetivamente, em comparação com o jejum, e uma refeição rica em gordura duplicou aproximadamente ambas. A fração absorvida é de pelo menos 10% e provavelmente superior a 20% (26% por previsão baseada em modelo). A solubilidade depende do pH, pelo que os medicamentos que aumentam o pH gástrico podem diminuir a absorção.
• Distribuição: ligação superior a 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (incluindo ligação covalente) e à glicoproteína ácida alfa-1; o principal metabolito M6 tem uma ligação superior a 99%. O neratinib é um substrato da glicoproteína P (gp-P) e da BCRP.
• Metabolismo: principalmente no fígado pelo CYP3A4 e, em menor grau, pela mono-oxigenase que contém flavina. Os metabolitos circulantes incluem M3, M6 e M7, com vestígios de M11; o neratinib é o composto mais proeminente no plasma e nenhum metabolito excede 8% da exposição total.
• Eliminação: principalmente nas fezes (cerca de 97% de uma dose) e cerca de 1% na urina. A semivida média após administração repetida é de cerca de 14,6 horas para o neratinib (7 a 17 horas após uma dose única).
• Populações especiais: ver Administração e posologia para o compromisso renal e hepático e para os doentes idosos.

• Cancro da mama em fase inicial (tratamento adjuvante prolongado): adultos com cancro da mama em fase inicial, positivo para os recetores hormonais e com sobre-expressão/amplificação de HER2, que concluíram o tratamento adjuvante com base em trastuzumab há menos de um ano.

• Hipersensibilidade ao neratinib ou a qualquer um dos excipientes (RCM, secção 6.1).
• Administração concomitante com indutores fortes do CYP3A4 e da gp-P: carbamazepina e fenitoína (antiepiléticos), erva de São João (produto à base de plantas) e rifampicina (antimicobacteriano).
• Compromisso hepático grave (Child-Pugh C).

As reações abaixo provêm de dados agregados de 1710 doentes. As reações mais frequentes de qualquer grau foram diarreia (93,6%), náuseas (42,5%), fadiga (27,3%), vómitos (26,8%), dor abdominal (22,7%), erupção cutânea (15,4%), diminuição do apetite (13,7%), dor abdominal superior (13,2%), estomatite (11,2%) e espasmos musculares (10,0%). As reações de grau 3–4 mais frequentes foram diarreia (grau 3, 36,9%; grau 4, 0,2%) e vómitos (grau 3, 3,4%; grau 4, 0,1%). As reações notificadas como graves incluíram diarreia (1,9%), vómitos (1,3%), desidratação (1,1%), náuseas (0,5%), aumento da alanina e da aspartato aminotransferase (0,4% cada), dor abdominal (0,3%), fadiga (0,3%) e diminuição do apetite (0,2%).

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, dor abdominal superior, estomatite, erupção cutânea, espasmos musculares, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, desidratação, síncope, epistaxe, distensão abdominal, boca seca, dispepsia, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, afeção das unhas, fissuras cutâneas, pele seca, aumento da creatinina no sangue, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): aumento da bilirrubina no sangue, insuficiência renal.

A diarreia é a reação para a qual é preciso estar preparado. Entre 1660 doentes tratados apenas com neratinib que não receberam profilaxia com loperamida, 94,6% tiveram pelo menos um episódio, a diarreia de grau 3 ocorreu em 37,5% e 1,9% foram hospitalizados. A maioria dos casos começou no primeiro mês (83,6% dos doentes notificaram-na na primeira semana), e a diarreia foi o motivo mais frequente para parar o tratamento (14,4%). As doses tiveram de ser reduzidas em 24,7% dos doentes. As reações hepáticas foram mais frequentes do que com placebo no estudo ExteNET (12,4% contra 6,6%), principalmente aumento da ALT e da AST.

O neratinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e é um substrato da gp-P; também inibe a gp-P e possivelmente a BCRP.

• Indutores fortes do CYP3A4/da gp-P (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, erva de São João): a exposição ao neratinib diminui significativamente; a associação está contraindicada.
• Indutores moderados do CYP3A4/da gp-P (por exemplo, bosentano, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidona, dexametasona): não recomendados, porque a eficácia pode perder-se.
• Inibidores fortes do CYP3A4/da gp-P (por exemplo, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, troleandomicina, voriconazol, cobicistate) e inibidores moderados (por exemplo, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, fluconazol, eritromicina, fluvoxamina, verapamilo): a exposição aumenta significativamente e a associação não é recomendada. Se não for possível evitar o inibidor, a dose de neratinib é reduzida (ver Administração e posologia).
• Toranja e romã (ou os seus sumos): podem aumentar os níveis de neratinib e devem ser evitadas.
• Medicamentos redutores da acidez: o neratinib dissolve-se menos bem a um pH gástrico mais elevado. Os inibidores da bomba de protões (por exemplo, omeprazol, lansoprazol) não são recomendados. Tomar o Nerlynx pelo menos 2 horas antes ou 10 horas depois de um antagonista dos recetores H2, e separá-lo dos antiácidos em pelo menos 3 horas.
• Loperamida: um estudo clínico não encontrou diferença clinicamente significativa na exposição ao neratinib com ou sem loperamida.
• Substratos da gp-P: o neratinib aumentou a Cmax da digoxina em 54% e a AUC em 32%. Vigiar cuidadosamente os doentes medicados com medicamentos de margem terapêutica estreita cuja absorção depende da gp-P intestinal (por exemplo, digoxina, colquicina, dabigatrano, fenitoína, estatinas, ciclosporina, everolímus, sirolímus, tacrolímus).
• Substratos da BCRP (por exemplo, rosuvastatina, sulfassalazina, irinotecano): o neratinib pode aumentar a sua exposição a nível intestinal; vigiar cuidadosamente.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o neratinib reduz a sua eficácia, pelo que as utilizadoras de contracetivos hormonais sistémicos devem acrescentar um método de barreira.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos são engolidos inteiros, de preferência com água, com alimentos e de preferência de manhã; não devem ser esmagados nem dissolvidos.

Dose recomendada

• 240 mg (seis comprimidos de 40 mg) uma vez por dia, tomados continuamente durante um ano.
• O tratamento deve começar no prazo de 1 ano após a conclusão da terapêutica com trastuzumab.

Profilaxia da diarreia

• Os doentes são instruídos a iniciar o tratamento profilático com um medicamento antidiarreico (o RCM refere a loperamida) com a primeira dose de Nerlynx e a continuar a tomá-lo regularmente durante os primeiros 1–2 meses, ajustando a dose até 1–2 dejeções por dia.
• O controlo da diarreia exige a utilização correta de um medicamento antidiarreico, alterações da dieta e as modificações de dose abaixo indicadas; deve manter-se uma ingestão de líquidos de cerca de 2 l por dia para evitar a desidratação.

Redução da dose

• Níveis de dose: 240 mg por dia (dose inicial), depois 200 mg (primeira redução), 160 mg (segunda) e 120 mg (terceira).
• Toxicidade de grau 3: interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior (ou para o valor basal) no prazo de 3 semanas, retomando depois o nível de dose imediatamente inferior; se não houver recuperação no prazo de 3 semanas, descontinuar definitivamente. Grau 4: descontinuar definitivamente.
• O Nerlynx também é descontinuado nos doentes que não recuperam para grau 0–1 de uma toxicidade relacionada com o tratamento, cuja toxicidade causa um atraso superior a 3 semanas ou que não toleram 120 mg por dia.

Modificação da dose na diarreia

• Grau 1; grau 2 (4–6 dejeções por dia acima do valor basal) com duração inferior a 5 dias; grau 3 (7 ou mais dejeções por dia acima do valor basal, incontinência, hospitalização indicada, limitação do autocuidado) com duração de 2 dias ou menos: ajustar o tratamento antidiarreico, alterar a dieta, manter a ingestão de líquidos e, quando o acontecimento for de grau 1 ou inferior, ponderar o reinício da profilaxia antidiarreica com cada dose seguinte.
• Qualquer grau com características complicadas (desidratação, febre, hipotensão, insuficiência renal ou neutropenia de grau 3–4); grau 2 com duração de 5 dias ou mais; grau 3 com duração entre 2 dias e 3 semanas (os dois últimos apesar do tratamento médico otimizado): interromper o Nerlynx. Se a diarreia se resolver para grau 1 ou inferior no prazo de uma semana, retomar com a mesma dose; se demorar mais, retomar com uma dose reduzida. Se a diarreia de grau 3 durar mais de 3 semanas, descontinuar definitivamente.
• Diarreia de grau 4, ou diarreia que reaparece com grau 2 ou superior com 120 mg por dia: descontinuar definitivamente.

Modificação da dose na hepatotoxicidade

• ALT de grau 3 (5–20 vezes o limite superior do normal) ou bilirrubina de grau 3 (3–10 vezes): interromper o Nerlynx até à recuperação para grau 1 ou inferior e procurar outras causas. Retomar com o nível de dose imediatamente inferior se a recuperação ocorrer no prazo de 3 semanas; se a ALT ou a bilirrubina de grau 3 reaparecer apesar de uma redução de dose, descontinuar definitivamente. A hepatotoxicidade de grau 3 com duração superior a 3 semanas também implica a descontinuação definitiva.
• ALT de grau 4 (superior a 20 vezes o limite superior) ou bilirrubina de grau 4 (superior a 10 vezes): descontinuar definitivamente e procurar outras causas.

Aumento da dose após um inibidor do CYP3A4/da gp-P

• Se não for possível evitar um inibidor forte ou moderado do CYP3A4/da gp-P, a dose é reduzida para 40 mg (um comprimido) uma vez por dia.
• Com um inibidor moderado, se os 40 mg forem bem tolerados, a dose pode ser aumentada para 80 mg durante pelo menos 1 semana, depois para 120 mg durante pelo menos 1 semana, e para 160 mg como dose diária máxima, com monitorização cuidadosa, especialmente dos efeitos gastrointestinais, incluindo diarreia, e da hepatotoxicidade.
• Após a suspensão de um inibidor forte ou moderado, retoma-se a dose anterior de 240 mg.

Horário de toma com outros medicamentos

Tomar o Nerlynx pelo menos 2 horas antes ou 10 horas depois de um antagonista dos recetores H2, e com um intervalo de pelo menos 3 horas em relação aos antiácidos. A toranja, a romã e os respetivos sumos não são recomendados.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Não estudado no compromisso grave, incluindo a diálise; o tratamento não é recomendado nessa situação.
• Compromisso hepático: sem ajuste em Child-Pugh A ou B; Child-Pugh C é uma contraindicação.
• Idosos: sem ajuste de dose; não existem dados em doentes com 85 anos ou mais.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no cancro da mama.

Dose esquecida

As doses esquecidas não devem ser compensadas. O tratamento é retomado com a dose diária seguinte programada.

Diarreia

A diarreia pode ser grave e estar associada a desidratação. Começa habitualmente na primeira ou na segunda semana de tratamento e pode reaparecer. O tratamento antidiarreico profilático é iniciado com a primeira dose (ver Administração e posologia). Os doentes com 65 anos ou mais têm maior risco de insuficiência renal e de desidratação como complicação, tal como os doentes com compromisso renal, e todos devem ser vigiados cuidadosamente. Os doentes com uma perturbação gastrointestinal crónica significativa com diarreia como sintoma principal não foram incluídos no estudo principal e também devem ser vigiados cuidadosamente.

Função hepática

Foi notificada hepatotoxicidade. A ALT, a AST e a bilirrubina total são monitorizadas à semana 1, depois mensalmente durante os primeiros 3 meses e a cada 6 semanas daí em diante durante o tratamento, ou conforme clinicamente indicado. Nos doentes com diarreia de grau 3 ou pior que exija líquidos intravenosos, ou com qualquer sinal ou sintoma de hepatotoxicidade (agravamento da fadiga, náuseas, vómitos, icterícia, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia), devem ser verificadas as provas de função hepática, com bilirrubina fracionada e tempo de protrombina.

Função ventricular esquerda

A disfunção ventricular esquerda tem sido associada à inibição de HER2. O Nerlynx não foi estudado em doentes cuja fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) está abaixo do limite inferior do normal ou que têm antecedentes cardíacos significativos. Nos doentes com fatores de risco cardíaco conhecidos, deve efetuar-se a monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE, conforme clinicamente indicado.

Medicamentos redutores da acidez

Os tratamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem diminuir a absorção do neratinib. Os inibidores da bomba de protões não são recomendados; os antagonistas dos recetores H2 e os antiácidos exigem um horário de toma adaptado (ver Administração e posologia).

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

O Nerlynx está associado a afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos, e os doentes com sintomas devem ser vigiados cuidadosamente.

Interações com o CYP3A4, a gp-P e transportadores

Os inibidores fortes ou moderados do CYP3A4/da gp-P não são recomendados devido à maior exposição ao neratinib; se forem inevitáveis, ajusta-se a dose. Os indutores moderados do CYP3A4/da gp-P não são recomendados porque a eficácia pode perder-se. O sumo de toranja e de romã deve ser evitado. Os doentes medicados com medicamentos de margem terapêutica estreita que dependem da gp-P intestinal devem ser vigiados cuidadosamente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: o neratinib pode causar dano fetal. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 1 mês após a sua interrupção. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais sistémicos devem acrescentar um método de barreira. Os homens devem utilizar um método de barreira durante o tratamento e durante 3 meses após a sua interrupção.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais mostraram letalidade embriofetal e anomalias morfológicas fetais. O Nerlynx não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija, e uma doente que engravide deve ser informada do potencial perigo para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o neratinib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão sobre interromper a amamentação ou o Nerlynx, ponderando a importância do Nerlynx para a mãe face ao benefício da amamentação.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade em mulheres nem em homens. Não se verificaram alterações significativas nos parâmetros de fertilidade em ratos machos e fêmeas com doses até 12 mg/kg/dia.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O Nerlynx tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, tonturas, desidratação e síncope, e o estado clínico do doente deve ser considerado ao avaliar a sua capacidade para realizar tarefas que exijam discernimento ou capacidades motoras ou cognitivas.

Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade. Não são necessárias condições especiais de conservação quanto à temperatura. Cada frasco branco de polietileno de alta densidade tem uma tampa resistente à abertura por crianças e um selo de indução de alumínio, contém 180 comprimidos e inclui um recipiente com 1 g de sílica gel como dessecante.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx); medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos de Nerlynx são tomados em casa, pelo que o medicamento é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.