Neratinib

Neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa pan-ERBB. Se une de forma covalente y con alta afinidad al sitio de unión del ATP de tres receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2 y HER4) y de sus heterodímeros activos con HER3. Esto produce una inhibición sostenida de la señalización que favorece el crecimiento en los cánceres de mama con amplificación de HER2, sobreexpresión de HER2 o mutación de HER2.

Mecanismo de acción

• Receptores diana: EGFR (codificado por ERBB1), HER2 (ERBB2) y HER4 (ERBB4), y sus heterodímeros activos con HER3 (ERBB3).
• Señalización: neratinib reduce la autofosforilación de EGFR y HER2 y las vías de MAPK y AKT situadas más abajo, e inhibió con intensidad la proliferación de las células tumorales in vitro (CI50 celular inferior a 100 nM en líneas celulares de carcinoma que expresan EGFR y/o HER2).
• Base clínica: en el estudio de fase III ExteNET, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 2.840 mujeres con cáncer de mama en estadio inicial HER2 positivo que habían completado un tratamiento adyuvante con trastuzumab recibieron neratinib o placebo a diario durante un año.

Farmacocinética

• Absorción: lenta, con concentraciones plasmáticas máximas unas 7 horas después de una dosis de 240 mg. Una dosis única tomada con alimentos aumentó la Cmax y el AUC en torno a un 17 % y un 13 %, respectivamente, en comparación con el ayuno, y una comida rica en grasas duplicó aproximadamente ambos. La fracción absorbida es de al menos el 10 % y probablemente superior al 20 % (26 % según una predicción basada en modelos). La solubilidad depende del pH, por lo que los medicamentos que elevan el pH gástrico pueden reducir la absorción.
• Distribución: unido en más de un 98 % a proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina (incluida la unión covalente) y a glucoproteína ácida alfa-1; el metabolito principal M6 se une en más de un 99 %. Neratinib es sustrato de la glucoproteína P (gp-P) y de BCRP.
• Metabolismo: principalmente en el hígado por CYP3A4 y, en menor medida, por la monooxigenasa que contiene flavina. Entre los metabolitos circulantes figuran M3, M6 y M7, con trazas de M11; neratinib es el compuesto más destacado en plasma y ningún metabolito supera el 8 % de la exposición total.
• Eliminación: sobre todo en las heces (alrededor del 97 % de una dosis) y en torno al 1 % en la orina. La semivida media tras dosis repetidas es de unas 14,6 horas para neratinib (de 7 a 17 horas tras una dosis única).
• Poblaciones especiales: véase Administración y posología para la insuficiencia renal y hepática y para los pacientes de edad avanzada.

• Cáncer de mama en estadio inicial (tratamiento adyuvante ampliado): adultos con cáncer de mama en estadio inicial, con receptores hormonales positivos y sobreexpresión/amplificación de HER2, que completaron un tratamiento adyuvante basado en trastuzumab hace menos de un año.

• Hipersensibilidad a neratinib o a alguno de los excipientes (sección 6.1 de la ficha técnica).
• Administración conjunta con inductores potentes de CYP3A4 y de la gp-P: carbamazepina y fenitoína (antiepilépticos), hierba de San Juan (producto de origen vegetal) y rifampicina (antimicobacteriano).
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Las reacciones que se indican a continuación proceden de los datos agrupados de 1.710 pacientes. Las reacciones más frecuentes de cualquier grado fueron diarrea (93,6 %), náuseas (42,5 %), fatiga (27,3 %), vómitos (26,8 %), dolor abdominal (22,7 %), erupción cutánea (15,4 %), disminución del apetito (13,7 %), dolor abdominal superior (13,2 %), estomatitis (11,2 %) y espasmos musculares (10,0 %). Las reacciones de grado 3–4 más frecuentes fueron diarrea (grado 3, 36,9 %; grado 4, 0,2 %) y vómitos (grado 3, 3,4 %; grado 4, 0,1 %). Entre las reacciones notificadas como graves figuraron diarrea (1,9 %), vómitos (1,3 %), deshidratación (1,1 %), náuseas (0,5 %), aumento de la alanina y la aspartato aminotransferasa (0,4 % cada una), dolor abdominal (0,3 %), fatiga (0,3 %) y disminución del apetito (0,2 %).

Muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal superior, estomatitis, erupción cutánea, espasmos musculares, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, deshidratación, síncope, epistaxis, distensión abdominal, sequedad de boca, dispepsia, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, trastorno ungueal, fisuras cutáneas, piel seca, aumento de la creatinina en sangre, disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): aumento de la bilirrubina en sangre, insuficiencia renal.

La diarrea es la reacción que hay que prever. Entre 1.660 pacientes tratados solo con neratinib que no recibieron profilaxis con loperamida, el 94,6 % presentó al menos un episodio, la diarrea de grado 3 se produjo en el 37,5 % y el 1,9 % fue hospitalizado. La mayoría de los casos comenzaron en el primer mes (el 83,6 % de los pacientes la notificó en la primera semana), y la diarrea fue el motivo más frecuente de suspensión del tratamiento (14,4 %). Hubo que reducir la dosis en el 24,7 % de los pacientes. Las reacciones hepáticas fueron más frecuentes que con placebo en el estudio ExteNET (12,4 % frente a 6,6 %), principalmente aumento de ALT y AST.

Neratinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es sustrato de la gp-P; además inhibe la gp-P y posiblemente BCRP.

• Inductores potentes de CYP3A4/gp-P (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, hierba de San Juan): la exposición a neratinib disminuye de forma significativa; la combinación está contraindicada.
• Inductores moderados de CYP3A4/gp-P (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidona, dexametasona): no se recomiendan, porque puede perderse eficacia.
• Inhibidores potentes de CYP3A4/gp-P (por ejemplo, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, troleandomicina, voriconazol, cobicistat) e inhibidores moderados (por ejemplo, ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, fluconazol, eritromicina, fluvoxamina, verapamilo): la exposición aumenta de forma significativa y no se recomienda la combinación. Si no se puede evitar el inhibidor, se reduce la dosis de neratinib (véase Administración y posología).
• Pomelo y granada (o sus zumos): pueden aumentar las concentraciones de neratinib y deben evitarse.
• Medicamentos reductores de la acidez: neratinib se disuelve peor a un pH gástrico más alto. No se recomiendan los inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, lansoprazol). Tomar Nerlynx al menos 2 horas antes o 10 horas después de un antagonista de los receptores H2, y separarlo de los antiácidos al menos 3 horas.
• Loperamida: un estudio clínico no halló diferencias clínicamente significativas en la exposición a neratinib con o sin loperamida.
• Sustratos de la gp-P: neratinib aumentó la Cmax de digoxina en un 54 % y el AUC en un 32 %. Vigilar con atención a los pacientes que toman medicamentos de margen terapéutico estrecho cuya absorción depende de la gp-P intestinal (por ejemplo, digoxina, colchicina, dabigatrán, fenitoína, estatinas, ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus).
• Sustratos de BCRP (por ejemplo, rosuvastatina, sulfasalazina, irinotecán): neratinib puede aumentar su exposición a nivel intestinal; vigilar con atención.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si neratinib reduce su eficacia, por lo que las usuarias de anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos se tragan enteros, preferiblemente con agua, con alimentos y preferiblemente por la mañana; no deben triturarse ni disolverse.

Dosis recomendada

• 240 mg (seis comprimidos de 40 mg) una vez al día, tomados de forma continua durante un año.
• El tratamiento debe comenzar en el plazo de 1 año tras completar el tratamiento con trastuzumab.

Profilaxis de la diarrea

• Se indica a los pacientes que inicien un tratamiento profiláctico con un medicamento antidiarreico (en la ficha técnica se nombra la loperamida) con la primera dosis de Nerlynx y que sigan tomándolo de forma regular durante los primeros 1–2 meses, ajustándolo hasta lograr 1–2 deposiciones al día.
• El manejo de la diarrea exige el uso correcto de un medicamento antidiarreico, cambios en la dieta y las modificaciones de la dosis que se indican más abajo; debe mantenerse una ingesta de líquidos de unos 2 l al día para evitar la deshidratación.

Reducción de la dosis

• Niveles de dosis: 240 mg al día (dosis inicial), después 200 mg (primera reducción), 160 mg (segunda) y 120 mg (tercera).
• Toxicidad de grado 3: suspender hasta la recuperación a grado 1 o inferior (o al valor basal) en un plazo de 3 semanas y reanudar después con el nivel de dosis inmediatamente inferior; si no hay recuperación en 3 semanas, suspender de forma definitiva. Grado 4: suspender de forma definitiva.
• Nerlynx se suspende también en los pacientes que no se recuperan a grado 0–1 de una toxicidad relacionada con el tratamiento, cuya toxicidad causa un retraso de más de 3 semanas o que no toleran 120 mg al día.

Modificación de la dosis por diarrea

• Grado 1; grado 2 (4–6 deposiciones al día por encima del valor basal) de duración inferior a 5 días; grado 3 (7 o más deposiciones al día por encima del valor basal, incontinencia, hospitalización indicada, limitación del autocuidado) de duración de 2 días o menos: ajustar el tratamiento antidiarreico, cambiar la dieta, mantener la ingesta de líquidos y, cuando el episodio sea de grado 1 o inferior, considerar la reanudación de la profilaxis antidiarreica con cada dosis posterior.
• Cualquier grado con características complicadas (deshidratación, fiebre, hipotensión, insuficiencia renal o neutropenia de grado 3–4); grado 2 de duración de 5 días o más; grado 3 de duración entre 2 días y 3 semanas (los dos últimos a pesar del tratamiento médico óptimo): interrumpir Nerlynx. Si la diarrea se resuelve a grado 1 o inferior en una semana, reanudar con la misma dosis; si tarda más, reanudar con una dosis reducida. Si la diarrea de grado 3 dura más de 3 semanas, suspender de forma definitiva.
• Diarrea de grado 4, o diarrea que reaparece con grado 2 o superior con 120 mg al día: suspender de forma definitiva.

Modificación de la dosis por hepatotoxicidad

• ALT de grado 3 (5–20 veces el límite superior de la normalidad) o bilirrubina de grado 3 (3–10 veces): suspender Nerlynx hasta la recuperación a grado 1 o inferior y buscar otras causas. Reanudar con el nivel de dosis inmediatamente inferior si la recuperación se produce en 3 semanas; si la ALT o la bilirrubina de grado 3 reaparece a pesar de una reducción de la dosis, suspender de forma definitiva. La hepatotoxicidad de grado 3 que dura más de 3 semanas también implica la suspensión definitiva.
• ALT de grado 4 (más de 20 veces el límite superior) o bilirrubina de grado 4 (más de 10 veces): suspender de forma definitiva y buscar otras causas.

Aumento de la dosis tras un inhibidor de CYP3A4/gp-P

• Si no se puede evitar un inhibidor potente o moderado de CYP3A4/gp-P, la dosis se reduce a 40 mg (un comprimido) una vez al día.
• Con un inhibidor moderado, si se tolera bien la dosis de 40 mg, esta puede aumentarse a 80 mg durante al menos 1 semana, después a 120 mg durante al menos 1 semana y a 160 mg como dosis diaria máxima, con una vigilancia cuidadosa, especialmente de los efectos gastrointestinales, incluidas la diarrea y la hepatotoxicidad.
• Tras suspender un inhibidor potente o moderado, se reanuda la dosis anterior de 240 mg.

Momento de la toma con otros medicamentos

Tomar Nerlynx al menos 2 horas antes o 10 horas después de un antagonista de los receptores H2, y al menos 3 horas aparte de los antiácidos. No se recomiendan el pomelo, la granada ni sus zumos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada. No se ha estudiado en la insuficiencia grave, incluida la diálisis; en ese caso no se recomienda el tratamiento.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en Child-Pugh A o B; Child-Pugh C es una contraindicación.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis; no hay datos en pacientes de 85 años o más.
• Niños y adolescentes: sin uso relevante en el cáncer de mama.

Dosis omitida

Las dosis omitidas no deben recuperarse. El tratamiento se reanuda con la siguiente dosis diaria programada.

Diarrea

La diarrea puede ser grave y asociarse a deshidratación. Suele comenzar en la primera o la segunda semana de tratamiento y puede reaparecer. El tratamiento antidiarreico profiláctico se inicia con la primera dosis (véase Administración y posología). Los pacientes de 65 años o más tienen mayor riesgo de insuficiencia renal y de deshidratación como complicación, al igual que los pacientes con insuficiencia renal, y todos deben ser vigilados con atención. Los pacientes con un trastorno gastrointestinal crónico importante cuyo síntoma principal es la diarrea no fueron incluidos en el estudio pivotal y también deben ser vigilados con atención.

Función hepática

Se ha notificado hepatotoxicidad. La ALT, la AST y la bilirrubina total se controlan a la semana 1, después cada mes durante los primeros 3 meses y cada 6 semanas a partir de entonces durante el tratamiento, o según esté clínicamente indicado. A los pacientes con diarrea de grado 3 o peor que requiera líquidos intravenosos, o con cualquier signo o síntoma de hepatotoxicidad (empeoramiento de la fatiga, náuseas, vómitos, ictericia, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia), se les deben comprobar las pruebas de función hepática, con bilirrubina fraccionada y tiempo de protrombina.

Función ventricular izquierda

La disfunción ventricular izquierda se ha relacionado con la inhibición de HER2. Nerlynx no se ha estudiado en pacientes cuya fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) está por debajo del límite inferior de la normalidad o que tienen antecedentes cardíacos importantes. En los pacientes con factores de riesgo cardíaco conocidos, debe realizarse una vigilancia cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI, según esté clínicamente indicado.

Medicamentos reductores de la acidez

Los tratamientos que elevan el pH gastrointestinal pueden reducir la absorción de neratinib. No se recomiendan los inhibidores de la bomba de protones; los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos requieren una pauta horaria adaptada (véase Administración y posología).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Nerlynx se asocia a trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, y los pacientes con síntomas deben ser vigilados con atención.

Interacciones con CYP3A4, gp-P y transportadores

No se recomiendan los inhibidores potentes o moderados de CYP3A4/gp-P debido a la mayor exposición a neratinib; si son inevitables, se ajusta la dosis. No se recomiendan los inductores moderados de CYP3A4/gp-P porque puede perderse eficacia. Debe evitarse el zumo de pomelo y de granada. Los pacientes que toman medicamentos de margen terapéutico estrecho que dependen de la gp-P intestinal deben ser vigilados con atención.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: neratinib puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante 1 mes después de interrumpirlo. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera. Los hombres deben utilizar un método de barrera durante el tratamiento y durante 3 meses después de interrumpirlo.
• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron letalidad embriofetal y anomalías morfológicas fetales. Nerlynx no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera, y a la paciente que se quede embarazada se le debe informar del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si neratinib pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o Nerlynx, sopesando la importancia de Nerlynx para la madre frente al beneficio de la lactancia.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad en mujeres ni en hombres. No se observaron cambios significativos en los parámetros de fertilidad en ratas machos y hembras con dosis de hasta 12 mg/kg/día.

Efectos sobre la capacidad de conducir

Nerlynx tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga, mareos, deshidratación y síncope, y debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente al valorar su capacidad para realizar tareas que requieren juicio o habilidades motoras o cognitivas.

Mantener el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad. No se requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Cada frasco blanco de polietileno de alta densidad tiene un cierre a prueba de niños y un precinto de inducción de aluminio, contiene 180 comprimidos e incluye un recipiente con 1 g de gel de sílice desecante.

3 años.

Solo con receta médica (Rx); medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos de Nerlynx se toman en casa, por lo que el medicamento se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.