Neratinib

Neratinib is een irreversibele pan-ERBB-tyrosinekinaseremmer. Het bindt covalent en met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats van drie receptoren voor de epidermale groeifactor (EGFR, HER2 en HER4) en van hun actieve heterodimeren met HER3. Dit zorgt voor een aanhoudende remming van groeibevorderende signalering bij HER2-geamplificeerde, HER2-overexpresserende of HER2-gemuteerde borstkankers.

Werkingsmechanisme

• Doelreceptoren: EGFR (gecodeerd door ERBB1), HER2 (ERBB2) en HER4 (ERBB4), en hun actieve heterodimeren met HER3 (ERBB3).
• Signalering: neratinib vermindert de auto-fosforylering van EGFR en HER2 en de stroomafwaartse MAPK- en AKT-routes, en remde de proliferatie van tumorcellen in vitro sterk (cellulaire IC50 onder 100 nM in carcinoomcellijnen die EGFR en/of HER2 tot expressie brengen).
• Klinische basis: in de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie ExteNET kregen 2.840 vrouwen met HER2-positieve borstkanker in een vroeg stadium die een adjuvante behandeling met trastuzumab hadden voltooid een jaar lang dagelijks neratinib of placebo.

Farmacokinetiek

• Absorptie: langzaam, met maximale plasmaconcentraties ongeveer 7 uur na een dosis van 240 mg. Een enkele dosis ingenomen met voedsel verhoogde de Cmax en AUC met ongeveer 17% en 13% in vergelijking met nuchter innemen, en een vetrijke maaltijd verdubbelde beide ongeveer. De geabsorbeerde fractie is ten minste 10% en waarschijnlijk meer dan 20% (26% volgens een modelgebaseerde voorspelling). De oplosbaarheid is afhankelijk van de pH, dus geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen kunnen de absorptie verlagen.
• Distributie: voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine (inclusief covalente binding) en alfa-1-zuur glycoproteïne; de belangrijkste metaboliet M6 is voor meer dan 99% gebonden. Neratinib is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en van BCRP.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever door CYP3A4, en in mindere mate door flavinebevattend monooxygenase. Circulerende metabolieten zijn onder meer M3, M6 en M7, met sporen van M11; neratinib is de meest prominente verbinding in plasma en geen enkele metaboliet overschrijdt 8% van de totale blootstelling.
• Eliminatie: grotendeels in de feces (ongeveer 97% van een dosis) en ongeveer 1% in de urine. De gemiddelde halfwaardetijd na herhaalde dosering is ongeveer 14,6 uur voor neratinib (7 tot 17 uur na een enkele dosis).
• Speciale populaties: zie Toediening en dosering voor nier- en leverfunctiestoornis en voor oudere patiënten.

• Borstkanker in een vroeg stadium (verlengde adjuvante behandeling): volwassenen met hormoonreceptorpositieve borstkanker in een vroeg stadium met HER2-overexpressie/-amplificatie die minder dan een jaar geleden een adjuvante behandeling op basis van trastuzumab hebben voltooid.

• Overgevoeligheid voor neratinib of voor een van de hulpstoffen (SmPC, rubriek 6.1).
• Gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp: carbamazepine en fenytoïne (anti-epileptica), sint-janskruid (kruidenproduct) en rifampicine (middel tegen mycobacteriën).
• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C).

De onderstaande reacties zijn afkomstig van gepoolde gegevens van 1.710 patiënten. De meest voorkomende reacties van elke graad waren diarree (93,6%), misselijkheid (42,5%), vermoeidheid (27,3%), braken (26,8%), buikpijn (22,7%), huiduitslag (15,4%), verminderde eetlust (13,7%), pijn in de bovenbuik (13,2%), stomatitis (11,2%) en spierkrampen (10,0%). De meest voorkomende reacties van graad 3–4 waren diarree (graad 3, 36,9%; graad 4, 0,2%) en braken (graad 3, 3,4%; graad 4, 0,1%). Reacties die als ernstig werden gemeld waren onder meer diarree (1,9%), braken (1,3%), dehydratie (1,1%), misselijkheid (0,5%), verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase (elk 0,4%), buikpijn (0,3%), vermoeidheid (0,3%) en verminderde eetlust (0,2%).

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik, stomatitis, huiduitslag, spierkrampen, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, dehydratie, syncope, epistaxis, opgezette buik, droge mond, dyspepsie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, nagelaandoening, huidfissuren, droge huid, verhoogd creatinine in het bloed, gewichtsverlies.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): verhoogd bilirubine in het bloed, nierfalen.

Diarree is de reactie waarop men zich moet voorbereiden. Van de 1.660 patiënten die alleen neratinib kregen en geen loperamideprofylaxe ontvingen, had 94,6% ten minste één episode, trad diarree van graad 3 op bij 37,5% en werd 1,9% opgenomen in het ziekenhuis. De meeste gevallen begonnen in de eerste maand (83,6% van de patiënten meldde het in de eerste week), en diarree was de meest voorkomende reden om de behandeling te staken (14,4%). Bij 24,7% van de patiënten moest de dosis worden verlaagd. Leverreacties kwamen in de ExteNET-studie vaker voor dan met placebo (12,4% tegenover 6,6%), vooral verhoogde ALAT en ASAT.

Neratinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een substraat van P-gp; het remt ook P-gp en mogelijk BCRP.

• Sterke CYP3A4/P-gp-inductoren (fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, sint-janskruid): de blootstelling aan neratinib daalt aanzienlijk; de combinatie is gecontra-indiceerd.
• Matige CYP3A4/P-gp-inductoren (bijvoorbeeld bosentan, efavirenz, etravirine, fenobarbital, primidon, dexamethason): niet aanbevolen, omdat de werkzaamheid verloren kan gaan.
• Sterke CYP3A4/P-gp-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, ketoconazol, itraconazol, claritromycine, troleandomycine, voriconazol, cobicistat) en matige remmers (bijvoorbeeld ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, fluconazol, erytromycine, fluvoxamine, verapamil): de blootstelling neemt aanzienlijk toe en de combinatie wordt niet aanbevolen. Als de remmer niet kan worden vermeden, wordt de neratinibdosis verlaagd (zie Toediening en dosering).
• Grapefruit en granaatappel (of hun sappen): kunnen de neratinibspiegels verhogen en moeten worden vermeden.
• Zuurverlagende geneesmiddelen: neratinib lost minder goed op bij een hogere pH van de maag. Protonpompremmers (bijvoorbeeld omeprazol, lansoprazol) worden niet aanbevolen. Neem Nerlynx ten minste 2 uur vóór of 10 uur na een H2-receptorantagonist in, en houd ten minste 3 uur afstand van antacida.
• Loperamide: een klinische studie vond geen klinisch significant verschil in blootstelling aan neratinib met of zonder loperamide.
• P-gp-substraten: neratinib verhoogde de Cmax van digoxine met 54% en de AUC met 32%. Controleer patiënten die geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster gebruiken waarvan de absorptie afhankelijk is van P-gp in de darm (bijvoorbeeld digoxine, colchicine, dabigatran, fenytoïne, statines, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus) zorgvuldig.
• BCRP-substraten (bijvoorbeeld rosuvastatine, sulfasalazine, irinotecan): neratinib kan hun blootstelling op darmniveau verhogen; zorgvuldig controleren.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of neratinib de werkzaamheid ervan vermindert, dus gebruiksters van systemische hormonale anticonceptiva moeten een barrièremethode toevoegen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden heel doorgeslikt, bij voorkeur met water, met voedsel en bij voorkeur ‘s ochtends; ze mogen niet worden fijngemaakt of opgelost.

Aanbevolen dosis

• 240 mg (zes tabletten van 40 mg) eenmaal daags, continu ingenomen gedurende een jaar.
• De behandeling moet binnen 1 jaar na voltooiing van de behandeling met trastuzumab worden gestart.

Profylaxe van diarree

• Patiënten krijgen de instructie om met de eerste dosis Nerlynx te beginnen met profylactische behandeling met een middel tegen diarree (in de SmPC wordt loperamide genoemd) en dit gedurende de eerste 1–2 maanden regelmatig te blijven innemen, waarbij wordt getitreerd naar 1–2 keer ontlasting per dag.
• De behandeling van diarree vereist het juiste gebruik van een middel tegen diarree, dieetaanpassingen en de hieronder vermelde dosisaanpassingen; een vochtinname van ongeveer 2 l per dag moet worden volgehouden om dehydratie te voorkomen.

Dosisverlaging

• Dosisniveaus: 240 mg per dag (startdosis), daarna 200 mg (eerste verlaging), 160 mg (tweede) en 120 mg (derde).
• Toxiciteit van graad 3: onderbreken tot herstel tot graad 1 of lager (of de uitgangswaarde) binnen 3 weken, daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau; als er binnen 3 weken geen herstel optreedt, definitief stoppen. Graad 4: definitief stoppen.
• Nerlynx wordt ook gestaakt bij patiënten die niet herstellen tot graad 0–1 van behandelingsgerelateerde toxiciteit, bij wie de toxiciteit een vertraging van meer dan 3 weken veroorzaakt of die 120 mg per dag niet verdragen.

Dosisaanpassing bij diarree

• Graad 1; graad 2 (4–6 keer ontlasting per dag boven de uitgangswaarde) die korter dan 5 dagen duurt; graad 3 (7 of meer keer ontlasting per dag boven de uitgangswaarde, incontinentie, ziekenhuisopname geïndiceerd, beperking van de zelfzorg) die 2 dagen of korter duurt: de behandeling tegen diarree aanpassen, het dieet veranderen, de vochtinname volhouden en, zodra de gebeurtenis graad 1 of lager is, overwegen om de profylaxe tegen diarree bij elke volgende dosis te hervatten.
• Elke graad met complicerende kenmerken (dehydratie, koorts, hypotensie, nierfalen of neutropenie van graad 3–4); graad 2 die 5 dagen of langer duurt; graad 3 die tussen 2 dagen en 3 weken duurt (de laatste twee ondanks optimale medische behandeling): Nerlynx onderbreken. Als de diarree binnen een week herstelt tot graad 1 of lager, hervatten met dezelfde dosis; als het langer duurt, hervatten met een verlaagde dosis. Als diarree van graad 3 langer dan 3 weken duurt, definitief stoppen.
• Diarree van graad 4, of diarree die terugkeert bij graad 2 of hoger bij 120 mg per dag: definitief stoppen.

Dosisaanpassing bij hepatotoxiciteit

• ALAT van graad 3 (5–20 keer de bovengrens van normaal) of bilirubine van graad 3 (3–10 keer): Nerlynx staken tot herstel tot graad 1 of lager en naar andere oorzaken zoeken. Hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau als het herstel binnen 3 weken optreedt; als ALAT of bilirubine van graad 3 terugkeert ondanks één dosisverlaging, definitief stoppen. Hepatotoxiciteit van graad 3 die langer dan 3 weken duurt, betekent eveneens definitief stoppen.
• ALAT van graad 4 (meer dan 20 keer de bovengrens) of bilirubine van graad 4 (meer dan 10 keer): definitief stoppen en naar andere oorzaken zoeken.

Dosisverhoging na een CYP3A4/P-gp-remmer

• Als een sterke of matige CYP3A4/P-gp-remmer niet kan worden vermeden, wordt de dosis verlaagd tot 40 mg (één tablet) eenmaal daags.
• Bij een matige remmer kan de dosis, als 40 mg goed wordt verdragen, worden verhoogd tot 80 mg gedurende ten minste 1 week, daarna tot 120 mg gedurende ten minste 1 week, en tot 160 mg als maximale dagelijkse dosis, met zorgvuldige controle, vooral van gastro-intestinale effecten, waaronder diarree, en van hepatotoxiciteit.
• Nadat een sterke of matige remmer is gestaakt, wordt de vorige dosis van 240 mg hervat.

Timing met andere geneesmiddelen

Neem Nerlynx ten minste 2 uur vóór of 10 uur na een H2-receptorantagonist in, en ten minste 3 uur gescheiden van antacida. Grapefruit, granaatappel en hun sappen worden niet aanbevolen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis. Niet onderzocht bij ernstige stoornis, inclusief dialyse; behandeling wordt daar niet aanbevolen.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij Child-Pugh A of B; Child-Pugh C is een contra-indicatie.
• Ouderen: geen dosisaanpassing; er zijn geen gegevens bij patiënten van 85 jaar en ouder.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij borstkanker.

Gemiste dosis

Gemiste doses mogen niet worden ingehaald. De behandeling wordt hervat met de volgende geplande dagelijkse dosis.

Diarree

Diarree kan ernstig zijn en gepaard gaan met dehydratie. Het begint meestal in de eerste of tweede week van de behandeling en kan terugkeren. Profylactische behandeling tegen diarree wordt gestart met de eerste dosis (zie Toediening en dosering). Patiënten van 65 jaar en ouder hebben een hoger risico op nierinsufficiëntie en dehydratie als complicatie, evenals patiënten met een nierfunctiestoornis, en allen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Patiënten met een belangrijke chronische gastro-intestinale aandoening met diarree als belangrijkste symptoom werden niet opgenomen in de pivotale studie en moeten eveneens zorgvuldig worden gecontroleerd.

Leverfunctie

Hepatotoxiciteit is gemeld. ALAT, ASAT en totaal bilirubine worden na 1 week gecontroleerd, daarna maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en vervolgens elke 6 weken tijdens de behandeling, of zoals klinisch geïndiceerd. Bij patiënten met diarree van graad 3 of erger waarvoor intraveneuze vloeistoffen nodig zijn, of met enig teken of symptoom van hepatotoxiciteit (toenemende vermoeidheid, misselijkheid, braken, geelzucht, pijn of drukpijn rechtsboven in de buik, koorts, huiduitslag of eosinofilie), moeten de leverfunctietests worden gecontroleerd, met gefractioneerd bilirubine en protrombinetijd.

Linkerventrikelfunctie

Linkerventrikeldisfunctie is in verband gebracht met remming van HER2. Nerlynx is niet onderzocht bij patiënten bij wie de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van normaal ligt of die een belangrijke cardiale voorgeschiedenis hebben. Bij patiënten met bekende cardiale risicofactoren moet cardiale monitoring, inclusief beoordeling van de LVEF, worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.

Zuurverlagende geneesmiddelen

Behandelingen die de pH in het maag-darmkanaal verhogen kunnen de absorptie van neratinib verlagen. Protonpompremmers worden niet aanbevolen; H2-receptorantagonisten en antacida vereisen een aangepaste timing (zie Toediening en dosering).

Huid- en onderhuidaandoeningen

Nerlynx wordt in verband gebracht met huid- en onderhuidaandoeningen, en patiënten met symptomen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Interacties via CYP3A4, P-gp en transporters

Sterke of matige CYP3A4/P-gp-remmers worden niet aanbevolen vanwege de hogere blootstelling aan neratinib; als ze onvermijdelijk zijn, wordt de dosis aangepast. Matige CYP3A4/P-gp-inductoren worden niet aanbevolen omdat de werkzaamheid verloren kan gaan. Grapefruit- en granaatappelsap moeten worden vermeden. Patiënten die geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster gebruiken die afhankelijk zijn van P-gp in de darm, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: neratinib kan schade aan de foetus veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na het stoppen zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. Mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na het stoppen een barrièremethode gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies toonden embryo-foetale letaliteit en morfologische afwijkingen bij de foetus. Nerlynx mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist, en een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het potentiële gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of neratinib in de moedermelk terechtkomt en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding of Nerlynx wordt gestaakt, waarbij het belang van Nerlynx voor de moeder wordt afgewogen tegen het voordeel van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd bij vrouwen of mannen. Er werden geen significante veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gevonden bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses tot 12 mg/kg/dag.

Invloed op de rijvaardigheid

Nerlynx heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, dehydratie en syncope zijn gemeld, en de klinische toestand van de patiënt moet worden meegewogen bij het beoordelen van zijn of haar vermogen om taken uit te voeren die beoordelingsvermogen of motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Houd de fles goed gesloten ter bescherming tegen vocht. Er zijn geen speciale bewaarcondities wat temperatuur betreft vereist. Elke witte fles van polyethyleen met hoge dichtheid heeft een kindveilige sluiting en een aluminium inductieverzegeling, bevat 180 tabletten en een bus met 1 g silicagel als droogmiddel.

3 jaar.

Alleen op recept (Rx); een geneesmiddel waarvoor beperkt medisch voorschrift geldt (Bijlage II B), gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Nerlynx-tabletten worden thuis ingenomen, dus het geneesmiddel wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.