Нератиниб

Нератиниб — необратимый ингибитор тирозинкиназ pan-ERBB. Он ковалентно и с высоким сродством связывается с АТФ-связывающим сайтом трёх рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR, HER2 и HER4) и их активных гетеродимеров с HER3. Это обеспечивает устойчивое подавление стимулирующей рост сигнализации при раке молочной железы с амплификацией HER2, гиперэкспрессией HER2 или мутацией HER2.

Механизм действия

• Рецепторы-мишени: EGFR (кодируется ERBB1), HER2 (ERBB2) и HER4 (ERBB4), а также их активные гетеродимеры с HER3 (ERBB3).
• Сигнализация: нератиниб снижает аутофосфорилирование EGFR и HER2 и активность нижележащих сигнальных путей MAPK и AKT и сильно подавлял пролиферацию опухолевых клеток in vitro (клеточная IC50 ниже 100 нМ в линиях клеток карциномы, экспрессирующих EGFR и/или HER2).
• Клиническая основа: в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы ExteNET 2 840 женщин с ранним HER2-положительным раком молочной железы, завершивших адъювантную терапию трастузумабом, ежедневно в течение одного года получали нератиниб или плацебо.

Фармакокинетика

• Всасывание: медленное, максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 7 часов после приёма дозы 240 мг. Однократная доза, принятая во время еды, повышала Cmax и AUC примерно на 17 % и 13 % по сравнению с приёмом натощак, а приём жирной пищи примерно удваивал оба показателя. Всосавшаяся фракция составляет не менее 10 % и, вероятно, превышает 20 % (26 % по модельному прогнозу). Растворимость зависит от pH, поэтому препараты, повышающие pH желудочного сока, могут снижать всасывание.
• Распределение: связывание с белками плазмы более 98 %, главным образом с альбумином (включая ковалентное связывание) и альфа-1-кислым гликопротеином; основной метаболит M6 связан более чем на 99 %. Нератиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP.
• Метаболизм: главным образом в печени при участии CYP3A4 и в меньшей степени флавинсодержащей монооксигеназы. Среди циркулирующих метаболитов — M3, M6 и M7, со следовыми количествами M11; нератиниб — основное соединение в плазме, и ни один метаболит не превышает 8 % общей экспозиции.
• Выведение: преимущественно с калом (около 97 % дозы) и около 1 % с мочой. Средний период полувыведения после повторного приёма составляет около 14,6 часа для нератиниба (от 7 до 17 часов после однократной дозы).
• Особые группы пациентов: о почечной и печёночной недостаточности и о пожилых пациентах см. Применение и дозировка.

• Ранний рак молочной железы (расширенная адъювантная терапия): взрослые с ранним гормонорецептор-положительным раком молочной железы с гиперэкспрессией/амплификацией HER2, завершившие адъювантную терапию на основе трастузумаба менее года назад.

• Гиперчувствительность к нератинибу или к любому из вспомогательных веществ (раздел 6.1 SmPC).
• Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp: карбамазепином и фенитоином (противоэпилептические средства), зверобоем (растительный препарат) и рифампицином (противомикобактериальное средство).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью).

Приведённые ниже реакции получены из объединённых данных 1 710 пациентов. Наиболее частыми реакциями любой степени были диарея (93,6 %), тошнота (42,5 %), утомляемость (27,3 %), рвота (26,8 %), боль в животе (22,7 %), сыпь (15,4 %), снижение аппетита (13,7 %), боль в верхней части живота (13,2 %), стоматит (11,2 %) и мышечные спазмы (10,0 %). Наиболее частыми реакциями 3–4-й степени были диарея (3-я степень, 36,9 %; 4-я степень, 0,2 %) и рвота (3-я степень, 3,4 %; 4-я степень, 0,1 %). Среди реакций, о которых сообщалось как о серьёзных, были диарея (1,9 %), рвота (1,3 %), обезвоживание (1,1 %), тошнота (0,5 %), повышение аланин- и аспартатаминотрансферазы (по 0,4 %), боль в животе (0,3 %), утомляемость (0,3 %) и снижение аппетита (0,2 %).

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота, стоматит, сыпь, мышечные спазмы, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, обезвоживание, синкопе, носовое кровотечение, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия, повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, нарушение со стороны ногтей, трещины кожи, сухость кожи, повышение креатинина в крови, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): повышение билирубина в крови, почечная недостаточность.

Диарея — реакция, к которой необходимо готовиться. Среди 1 660 пациентов, получавших один нератиниб и не получавших профилактику лоперамидом, как минимум один эпизод был у 94,6 %, диарея 3-й степени возникла у 37,5 %, а 1,9 % были госпитализированы. Большинство случаев началось в первый месяц (83,6 % пациентов сообщили о ней в первую неделю), и диарея была самой частой причиной прекращения лечения (14,4 %). Дозу пришлось снизить у 24,7 % пациентов. Печёночные реакции в исследовании ExteNET встречались чаще, чем при приёме плацебо (12,4 % против 6,6 %), в основном повышение АЛТ и АСТ.

Нератиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 и является субстратом P-gp; он также ингибирует P-gp и, возможно, BCRP.

• Сильные индукторы CYP3A4/P-gp (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, зверобой): экспозиция нератиниба значительно снижается; комбинация противопоказана.
• Умеренные индукторы CYP3A4/P-gp (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, фенобарбитал, примидон, дексаметазон): не рекомендуются, так как эффективность может быть утрачена.
• Сильные ингибиторы CYP3A4/P-gp (например, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, тролеандомицин, вориконазол, кобицистат) и умеренные ингибиторы (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, флуконазол, эритромицин, флувоксамин, верапамил): экспозиция значительно возрастает, и комбинация не рекомендуется. Если ингибитора не удаётся избежать, дозу нератиниба снижают (см. Применение и дозировка).
• Грейпфрут и гранат (или их соки): могут повышать концентрации нератиниба, и их следует избегать.
• Препараты, снижающие кислотность: нератиниб хуже растворяется при более высоком pH желудочного сока. Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) не рекомендуются. Принимайте Nerlynx не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после антагониста H2-рецепторов и разделяйте его с антацидами не менее чем на 3 часа.
• Лоперамид: клиническое исследование не выявило клинически значимой разницы в экспозиции нератиниба при приёме лоперамида и без него.
• Субстраты P-gp: нератиниб повышал Cmax дигоксина на 54 % и AUC на 32 %. Пациентов, принимающих препараты с узким терапевтическим диапазоном, всасывание которых зависит от P-gp кишечника (например, дигоксин, колхицин, дабигатран, фенитоин, статины, циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус), следует тщательно наблюдать.
• Субстраты BCRP (например, розувастатин, сульфасалазин, иринотекан): нератиниб может повышать их экспозицию на уровне кишечника; необходимо тщательное наблюдение.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли нератиниб их эффективность, поэтому пользовательницам системных гормональных контрацептивов следует добавить барьерный метод.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки проглатывают целиком, предпочтительно запивая водой, во время еды и предпочтительно утром; их нельзя измельчать или растворять.

Рекомендуемая доза

• 240 мг (шесть таблеток по 40 мг) один раз в сутки, принимаемые непрерывно в течение одного года.
• Лечение следует начинать в течение 1 года после завершения терапии трастузумабом.

Профилактика диареи

• Пациентам рекомендуют начать профилактическое лечение противодиарейным препаратом (в SmPC назван лоперамид) с первой дозы Nerlynx и регулярно продолжать его приём в течение первых 1–2 месяцев, титруя дозу до 1–2 дефекаций в сутки.
• Лечение диареи требует правильного применения противодиарейного препарата, изменений в питании и описанных ниже изменений дозы; для предупреждения обезвоживания следует поддерживать приём жидкости около 2 л в сутки.

Снижение дозы

• Уровни доз: 240 мг в сутки (начальная доза), затем 200 мг (первое снижение), 160 мг (второе) и 120 мг (третье).
• Токсичность 3-й степени: прервать приём до восстановления до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня) в течение 3 недель, затем возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы; если восстановления в течение 3 недель нет, отменить окончательно. 4-я степень: отменить окончательно.
• Nerlynx также отменяют у пациентов, у которых не наступает восстановление до 0–1-й степени после связанной с лечением токсичности, у которых токсичность вызывает задержку более 3 недель или которые не переносят 120 мг в сутки.

Изменение дозы при диарее

• 1-я степень; 2-я степень (4–6 дефекаций в сутки сверх исходного уровня) длительностью менее 5 дней; 3-я степень (7 и более дефекаций в сутки сверх исходного уровня, недержание, показана госпитализация, ограничение самообслуживания) длительностью 2 дня или менее: скорректировать противодиарейное лечение, изменить диету, поддерживать приём жидкости и, когда явление достигнет 1-й степени или ниже, рассмотреть возобновление противодиарейной профилактики с каждой последующей дозой.
• Любая степень с осложняющими признаками (обезвоживание, лихорадка, гипотензия, почечная недостаточность или нейтропения 3–4-й степени); 2-я степень длительностью 5 дней или более; 3-я степень длительностью от 2 дней до 3 недель (последние две — несмотря на оптимальную медикаментозную терапию): прервать приём Nerlynx. Если диарея разрешается до 1-й степени или ниже в течение одной недели, возобновить приём в прежней дозе; если это занимает больше времени, возобновить в сниженной дозе. Если диарея 3-й степени длится дольше 3 недель, отменить окончательно.
• Диарея 4-й степени или диарея, возобновляющаяся 2-й степени или выше на дозе 120 мг в сутки: отменить окончательно.

Изменение дозы при гепатотоксичности

• АЛТ 3-й степени (в 5–20 раз выше верхней границы нормы) или билирубин 3-й степени (в 3–10 раз): прервать приём Nerlynx до восстановления до 1-й степени или ниже и искать другие причины. Возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы, если восстановление наступает в течение 3 недель; если АЛТ или билирубин 3-й степени повторяются, несмотря на одно снижение дозы, отменить окончательно. Гепатотоксичность 3-й степени длительностью более 3 недель также означает окончательную отмену.
• АЛТ 4-й степени (более чем в 20 раз выше верхней границы) или билирубин 4-й степени (более чем в 10 раз): отменить окончательно и искать другие причины.

Повышение дозы после ингибитора CYP3A4/P-gp

• Если сильного или умеренного ингибитора CYP3A4/P-gp не удаётся избежать, дозу снижают до 40 мг (одна таблетка) один раз в сутки.
• При умеренном ингибиторе, если 40 мг переносятся хорошо, дозу можно повысить до 80 мг не менее чем на 1 неделю, затем до 120 мг не менее чем на 1 неделю и до 160 мг как максимальной суточной дозы, при тщательном наблюдении, особенно за эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, и за гепатотоксичностью.
• После отмены сильного или умеренного ингибитора возобновляют прежнюю дозу 240 мг.

Сроки приёма с другими препаратами

Принимайте Nerlynx не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после антагониста H2-рецепторов и с интервалом не менее 3 часов от антацидов. Грейпфрут, гранат и их соки не рекомендуются.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности. Не изучался при тяжёлой недостаточности, включая диализ; лечение там не рекомендуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при классе A или B по Чайлд-Пью; класс C по Чайлд-Пью — противопоказание.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется; данных о пациентах в возрасте 85 лет и старше нет.
• Дети и подростки: значимого применения при раке молочной железы нет.

Пропущенная доза

Пропущенные дозы не восполняют. Лечение возобновляют со следующей запланированной суточной дозы.

Диарея

Диарея может быть тяжёлой и сопровождаться обезвоживанием. Обычно она начинается в первую или вторую неделю лечения и может возобновляться. Профилактическое противодиарейное лечение начинают с первой дозы (см. Применение и дозировка). Пациенты в возрасте 65 лет и старше подвержены более высокому риску почечной недостаточности и обезвоживания как осложнения, как и пациенты с почечной недостаточностью, и за всеми ними необходимо тщательно наблюдать. Пациенты со значимым хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, при котором основным симптомом является диарея, не включались в основное исследование, и за ними также необходимо тщательно наблюдать.

Функция печени

Сообщалось о гепатотоксичности. АЛТ, АСТ и общий билирубин контролируют через 1 неделю, затем ежемесячно в течение первых 3 месяцев и далее каждые 6 недель во время лечения или по клиническим показаниям. Пациентам с диареей 3-й степени или тяжелее, требующей внутривенного введения жидкости, или с любым признаком или симптомом гепатотоксичности (нарастающая утомляемость, тошнота, рвота, желтуха, боль или болезненность в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, сыпь или эозинофилия) следует проверить показатели функции печени, включая фракционированный билирубин и протромбиновое время.

Функция левого желудочка

Дисфункцию левого желудочка связывают с ингибированием HER2. Nerlynx не изучали у пациентов, у которых фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы или которые имеют значимый кардиологический анамнез. У пациентов с известными факторами сердечного риска кардиологический мониторинг, включая оценку ФВЛЖ, следует проводить по клиническим показаниям.

Препараты, снижающие кислотность

Лечение, повышающее pH в желудочно-кишечном тракте, может снижать всасывание нератиниба. Ингибиторы протонной помпы не рекомендуются; антагонисты H2-рецепторов и антациды требуют скорректированного времени приёма (см. Применение и дозировка).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Nerlynx ассоциируется с нарушениями со стороны кожи и подкожных тканей, и за пациентами с симптомами необходимо тщательно наблюдать.

Взаимодействия с CYP3A4, P-gp и транспортёрами

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4/P-gp не рекомендуются из-за более высокой экспозиции нератиниба; если их избежать нельзя, дозу корректируют. Умеренные индукторы CYP3A4/P-gp не рекомендуются, так как эффективность может быть утрачена. Грейпфрутового и гранатового сока следует избегать. За пациентами, принимающими препараты с узким терапевтическим диапазоном, зависящие от P-gp кишечника, необходимо тщательно наблюдать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: нератиниб может вызвать вред для плода. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после его прекращения. Женщинам, использующим системные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод. Мужчинам следует использовать барьерный метод во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения.
• Беременность: данных о применении у человека нет. В исследованиях на животных выявлены эмбриофетальная летальность и морфологические аномалии плода. Nerlynx не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого, а пациентку, у которой наступила беременность, следует информировать о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли нератиниб в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или приёма Nerlynx, сопоставив важность Nerlynx для матери с пользой грудного вскармливания.
• Фертильность: исследований фертильности у женщин и мужчин не проводилось. Значимых изменений показателей фертильности у самцов и самок крыс при дозах до 12 мг/кг/сут не обнаружено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Nerlynx оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, головокружении, обезвоживании и синкопе, и клиническое состояние пациента следует учитывать при оценке его способности выполнять задачи, требующие рассудительности, моторных или когнитивных навыков.

Флакон держать плотно закрытым для защиты от влаги. Особых температурных условий хранения не требуется. Каждый белый флакон из полиэтилена высокой плотности имеет укупорку с защитой от открывания детьми и алюминиевую индукционную мембрану, содержит 180 таблеток и контейнер с 1 г силикагеля-осушителя.

3 года.

Только по рецепту (Rx); лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B), лечение которым начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки Nerlynx принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.