Nératinib

Le nératinib est un inhibiteur irréversible des tyrosine kinases pan-ERBB. Il se lie de façon covalente et avec une forte affinité au site de liaison de l’ATP de trois récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR, HER2 et HER4) et de leurs hétérodimères actifs avec HER3. Il en résulte une inhibition prolongée de la signalisation favorisant la croissance dans les cancers du sein avec amplification de HER2, surexpression de HER2 ou mutation de HER2.

Mécanisme d’action

• Récepteurs cibles : EGFR (codé par ERBB1), HER2 (ERBB2) et HER4 (ERBB4), et leurs hétérodimères actifs avec HER3 (ERBB3).
• Signalisation : le nératinib réduit l’autophosphorylation de l’EGFR et de HER2 ainsi que les voies MAPK et AKT en aval, et a fortement inhibé la prolifération des cellules tumorales in vitro (CI50 cellulaire inférieure à 100 nM dans des lignées cellulaires de carcinome exprimant l’EGFR et/ou HER2).
• Base clinique : dans l’étude de phase III ExteNET, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, 2 840 femmes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif à un stade précoce, ayant terminé un traitement adjuvant par trastuzumab, ont reçu du nératinib ou un placebo chaque jour pendant un an.

Pharmacocinétique

• Absorption : lente, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 7 heures après une dose de 240 mg. Une dose unique prise avec de la nourriture a augmenté la Cmax et l’ASC d’environ 17 % et 13 % par rapport au jeûne, et un repas riche en graisses a environ doublé les deux. La fraction absorbée est d’au moins 10 % et probablement supérieure à 20 % (26 % selon une prédiction fondée sur un modèle). La solubilité dépend du pH, de sorte que les médicaments qui élèvent le pH gastrique peuvent diminuer l’absorption.
• Distribution : lié à plus de 98 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (y compris par liaison covalente) et à l’alpha-1 glycoprotéine acide ; le métabolite principal M6 est lié à plus de 99 %. Le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP.
• Métabolisme : principalement dans le foie par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par la monooxygénase contenant de la flavine. Les métabolites circulants comprennent M3, M6 et M7, avec des traces de M11 ; le nératinib est le composé le plus important dans le plasma et aucun métabolite ne dépasse 8 % de l’exposition totale.
• Élimination : principalement dans les fèces (environ 97 % d’une dose) et environ 1 % dans les urines. La demi-vie moyenne après administration répétée est d’environ 14,6 heures pour le nératinib (7 à 17 heures après une dose unique).
• Populations particulières : voir Administration et posologie pour l’insuffisance rénale et hépatique et pour les patients âgés.

• Cancer du sein à un stade précoce (traitement adjuvant prolongé) : adultes atteints d’un cancer du sein à un stade précoce, à récepteurs hormonaux positifs et avec surexpression/amplification de HER2, ayant terminé un traitement adjuvant à base de trastuzumab depuis moins d’un an.

• Hypersensibilité au nératinib ou à l’un des excipients (rubrique 6.1 du RCP).
• Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp : carbamazépine et phénytoïne (antiépileptiques), millepertuis (produit à base de plantes) et rifampicine (antimycobactérien).
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Les réactions ci-dessous proviennent de données regroupées portant sur 1 710 patients. Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, étaient la diarrhée (93,6 %), les nausées (42,5 %), la fatigue (27,3 %), les vomissements (26,8 %), les douleurs abdominales (22,7 %), l’éruption cutanée (15,4 %), la diminution de l’appétit (13,7 %), les douleurs abdominales hautes (13,2 %), la stomatite (11,2 %) et les spasmes musculaires (10,0 %). Les réactions de grade 3–4 les plus fréquentes étaient la diarrhée (grade 3, 36,9 % ; grade 4, 0,2 %) et les vomissements (grade 3, 3,4 % ; grade 4, 0,1 %). Parmi les réactions rapportées comme graves figuraient la diarrhée (1,9 %), les vomissements (1,3 %), la déshydratation (1,1 %), les nausées (0,5 %), l’augmentation de l’alanine et de l’aspartate aminotransférase (0,4 % chacune), les douleurs abdominales (0,3 %), la fatigue (0,3 %) et la diminution de l’appétit (0,2 %).

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit, diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, stomatite, éruption cutanée, spasmes musculaires, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, déshydratation, syncope, épistaxis, distension abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, affection des ongles, fissures cutanées, peau sèche, augmentation de la créatinine sanguine, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : augmentation de la bilirubine sanguine, insuffisance rénale.

La diarrhée est la réaction à anticiper. Parmi 1 660 patients traités par le nératinib seul et n’ayant pas reçu de prophylaxie par le lopéramide, 94,6 % ont présenté au moins un épisode, une diarrhée de grade 3 est survenue chez 37,5 % et 1,9 % ont été hospitalisés. La plupart des cas ont débuté au cours du premier mois (83,6 % des patients l’ont rapportée la première semaine), et la diarrhée a été la cause la plus fréquente d’arrêt du traitement (14,4 %). Les doses ont dû être réduites chez 24,7 % des patients. Les réactions hépatiques ont été plus fréquentes qu’avec le placebo dans l’étude ExteNET (12,4 % contre 6,6 %), principalement une élévation de l’ALAT et de l’ASAT.

Le nératinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est un substrat de la P-gp ; il inhibe également la P-gp et peut-être la BCRP.

• Inducteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, millepertuis) : l’exposition au nératinib diminue de façon significative ; l’association est contre-indiquée.
• Inducteurs modérés du CYP3A4/de la P-gp (par exemple bosentan, éfavirenz, étravirine, phénobarbital, primidone, dexaméthasone) : déconseillés, car l’efficacité peut être perdue.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp (par exemple atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, troléandomycine, voriconazole, cobicistat) et inhibiteurs modérés (par exemple ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, fluconazole, érythromycine, fluvoxamine, vérapamil) : l’exposition augmente de façon significative et l’association est déconseillée. Si l’inhibiteur ne peut être évité, la dose de nératinib est réduite (voir Administration et posologie).
• Pamplemousse et grenade (ou leurs jus) : peuvent augmenter les concentrations de nératinib et doivent être évités.
• Médicaments réduisant l’acidité : le nératinib se dissout moins bien à un pH gastrique plus élevé. Les inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple oméprazole, lansoprazole) sont déconseillés. Prendre Nerlynx au moins 2 heures avant ou 10 heures après un antagoniste des récepteurs H2, et le séparer des antiacides d’au moins 3 heures.
• Lopéramide : une étude clinique n’a pas mis en évidence de différence cliniquement significative de l’exposition au nératinib avec ou sans lopéramide.
• Substrats de la P-gp : le nératinib a augmenté la Cmax de la digoxine de 54 % et l’ASC de 32 %. Surveiller attentivement les patients prenant des médicaments à marge thérapeutique étroite dont l’absorption dépend de la P-gp intestinale (par exemple digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, statines, ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus).
• Substrats de la BCRP (par exemple rosuvastatine, sulfasalazine, irinotécan) : le nératinib peut augmenter leur exposition au niveau intestinal ; surveiller attentivement.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le nératinib réduit leur efficacité ; les utilisatrices de contraceptifs hormonaux systémiques doivent donc ajouter une méthode barrière.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés sont avalés entiers, de préférence avec de l’eau, pendant un repas et de préférence le matin ; ils ne doivent pas être écrasés ni dissous.

Dose recommandée

• 240 mg (six comprimés de 40 mg) une fois par jour, pris en continu pendant un an.
• Le traitement doit débuter dans un délai de 1 an après la fin du traitement par trastuzumab.

Prophylaxie de la diarrhée

• Il est demandé aux patients de commencer un traitement prophylactique par un médicament antidiarrhéique (le RCP cite le lopéramide) dès la première dose de Nerlynx, et de continuer à le prendre régulièrement pendant les 1–2 premiers mois, en l’ajustant pour obtenir 1–2 selles par jour.
• La prise en charge de la diarrhée nécessite l’utilisation correcte d’un médicament antidiarrhéique, des modifications alimentaires et les modifications de dose ci-dessous ; un apport hydrique d’environ 2 l par jour doit être maintenu pour éviter la déshydratation.

Réduction de la dose

• Niveaux de dose : 240 mg par jour (dose initiale), puis 200 mg (première réduction), 160 mg (deuxième) et 120 mg (troisième).
• Toxicité de grade 3 : interrompre jusqu’à la récupération à un grade 1 ou inférieur (ou à l’état initial) dans un délai de 3 semaines, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur ; en l’absence de récupération dans les 3 semaines, arrêter définitivement. Grade 4 : arrêter définitivement.
• Nerlynx est également arrêté chez les patients qui ne récupèrent pas un grade 0–1 après une toxicité liée au traitement, dont la toxicité entraîne un retard de plus de 3 semaines ou qui ne tolèrent pas 120 mg par jour.

Modification de la dose en cas de diarrhée

• Grade 1 ; grade 2 (4–6 selles par jour au-dessus de l’état initial) durant moins de 5 jours ; grade 3 (7 selles ou plus par jour au-dessus de l’état initial, incontinence, hospitalisation indiquée, limitation de l’autonomie) durant 2 jours ou moins : adapter le traitement antidiarrhéique, modifier l’alimentation, maintenir l’apport hydrique et, une fois l’événement de grade 1 ou inférieur, envisager de reprendre la prophylaxie antidiarrhéique à chaque dose suivante.
• Tout grade avec des caractéristiques de complication (déshydratation, fièvre, hypotension, insuffisance rénale ou neutropénie de grade 3–4) ; grade 2 durant 5 jours ou plus ; grade 3 durant entre 2 jours et 3 semaines (les deux derniers malgré un traitement médical optimal) : interrompre Nerlynx. Si la diarrhée se résout à un grade 1 ou inférieur en une semaine, reprendre à la même dose ; si cela prend plus de temps, reprendre à une dose réduite. Si la diarrhée de grade 3 dure plus de 3 semaines, arrêter définitivement.
• Diarrhée de grade 4, ou diarrhée qui réapparaît à un grade 2 ou supérieur à 120 mg par jour : arrêter définitivement.

Modification de la dose en cas d’hépatotoxicité

• ALAT de grade 3 (5–20 fois la limite supérieure de la normale) ou bilirubine de grade 3 (3–10 fois) : arrêter Nerlynx jusqu’à la récupération à un grade 1 ou inférieur et rechercher d’autres causes. Reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur si la récupération survient dans les 3 semaines ; si l’ALAT ou la bilirubine de grade 3 réapparaît malgré une réduction de dose, arrêter définitivement. Une hépatotoxicité de grade 3 durant plus de 3 semaines entraîne également un arrêt définitif.
• ALAT de grade 4 (plus de 20 fois la limite supérieure) ou bilirubine de grade 4 (plus de 10 fois) : arrêter définitivement et rechercher d’autres causes.

Escalade de dose après un inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp

• Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4/de la P-gp ne peut être évité, la dose est réduite à 40 mg (un comprimé) une fois par jour.
• Avec un inhibiteur modéré, si 40 mg est bien toléré, la dose peut être augmentée à 80 mg pendant au moins 1 semaine, puis à 120 mg pendant au moins 1 semaine, et à 160 mg comme dose quotidienne maximale, sous surveillance attentive, en particulier des effets gastro-intestinaux, y compris la diarrhée, et de l’hépatotoxicité.
• Après l’arrêt d’un inhibiteur puissant ou modéré, la dose précédente de 240 mg est reprise.

Horaires de prise avec d’autres médicaments

Prendre Nerlynx au moins 2 heures avant ou 10 heures après un antagoniste des récepteurs H2, et à au moins 3 heures d’intervalle des antiacides. Le pamplemousse, la grenade et leurs jus sont déconseillés.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée. Non étudié en cas d’insuffisance sévère, y compris la dialyse ; le traitement n’y est pas recommandé.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas de Child-Pugh A ou B ; Child-Pugh C est une contre-indication.
• Sujets âgés : aucun ajustement de dose ; il n’existe pas de données chez les patients âgés de 85 ans et plus.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation justifiée dans le cancer du sein.

Dose oubliée

Les doses oubliées ne doivent pas être rattrapées. Le traitement reprend avec la prochaine dose quotidienne prévue.

Diarrhée

La diarrhée peut être sévère et associée à une déshydratation. Elle débute généralement au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement et peut réapparaître. Un traitement antidiarrhéique prophylactique est instauré dès la première dose (voir Administration et posologie). Les patients âgés de 65 ans et plus présentent un risque plus élevé d’insuffisance rénale et de déshydratation en tant que complication, tout comme les patients atteints d’insuffisance rénale, et tous doivent être surveillés attentivement. Les patients atteints d’un trouble gastro-intestinal chronique important dont la diarrhée est un symptôme majeur n’ont pas été inclus dans l’étude pivot et doivent également être surveillés attentivement.

Fonction hépatique

Une hépatotoxicité a été rapportée. L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine totale sont surveillées à 1 semaine, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois et toutes les 6 semaines ensuite pendant le traitement, ou selon l’indication clinique. Chez les patients présentant une diarrhée de grade 3 ou plus nécessitant des liquides par voie intraveineuse, ou tout signe ou symptôme d’hépatotoxicité (aggravation de la fatigue, nausées, vomissements, ictère, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie), les tests de la fonction hépatique doivent être contrôlés, avec la bilirubine fractionnée et le temps de prothrombine.

Fonction ventriculaire gauche

Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été associé à l’inhibition de HER2. Nerlynx n’a pas été étudié chez les patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à la limite inférieure de la normale ou qui ont des antécédents cardiaques importants. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque connus, une surveillance cardiaque incluant l’évaluation de la FEVG doit être effectuée selon l’indication clinique.

Médicaments réduisant l’acidité

Les traitements qui élèvent le pH gastro-intestinal peuvent diminuer l’absorption du nératinib. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont déconseillés ; les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides nécessitent un horaire de prise adapté (voir Administration et posologie).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nerlynx est associé à des affections de la peau et du tissu sous-cutané, et les patients présentant des symptômes doivent être surveillés attentivement.

Interactions avec le CYP3A4, la P-gp et les transporteurs

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-gp sont déconseillés en raison de l’exposition plus élevée au nératinib ; si cela est inévitable, la dose est ajustée. Les inducteurs modérés du CYP3A4/de la P-gp sont déconseillés car l’efficacité peut être perdue. Le jus de pamplemousse et de grenade doit être évité. Les patients prenant des médicaments à marge thérapeutique étroite qui dépendent de la P-gp intestinale doivent être surveillés attentivement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : le nératinib peut être nocif pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après son arrêt. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent ajouter une méthode barrière. Les hommes doivent utiliser une méthode barrière pendant le traitement et pendant 3 mois après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré une létalité embryo-fœtale et des anomalies morphologiques fœtales. Nerlynx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme l’exige, et une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le nératinib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il faut décider d’arrêter l’allaitement ou Nerlynx, en mettant en balance l’importance de Nerlynx pour la mère et le bénéfice de l’allaitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez la femme ou chez l’homme. Aucune modification significative des paramètres de fertilité n’a été observée chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 12 mg/kg/jour.

Effets sur l’aptitude à conduire

Nerlynx a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des étourdissements, une déshydratation et une syncope ont été rapportés, et l’état clinique du patient doit être pris en compte pour juger de sa capacité à effectuer des tâches nécessitant du discernement ou des compétences motrices ou cognitives.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Aucune condition particulière de température n’est requise. Chaque flacon blanc en polyéthylène haute densité comporte une fermeture de sécurité enfant et un opercule de scellage par induction en aluminium, contient 180 comprimés et renferme un conteneur avec 1 g de gel de silice déshydratant.

3 ans.

Sur prescription uniquement (Rx) ; médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés de Nerlynx sont pris à domicile ; le médicament est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur prescription.