Neratinib

Neratinib ist ein irreversibler Pan-ERBB-Tyrosinkinase-Inhibitor. Es bindet kovalent und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle von drei Rezeptoren des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR, HER2 und HER4) und ihrer aktiven Heterodimere mit HER3. Dies bewirkt eine anhaltende Hemmung der wachstumsfördernden Signalübertragung bei HER2-amplifizierten, HER2-überexprimierenden oder HER2-mutierten Brustkrebserkrankungen.

Wirkmechanismus

• Zielrezeptoren: EGFR (kodiert durch ERBB1), HER2 (ERBB2) und HER4 (ERBB4) sowie ihre aktiven Heterodimere mit HER3 (ERBB3).
• Signalübertragung: Neratinib verringert die Autophosphorylierung von EGFR und HER2 sowie die nachgeschalteten MAPK- und AKT-Signalwege und hemmte die Proliferation von Tumorzellen in vitro stark (zelluläre IC50 unter 100 nM in EGFR- und/oder HER2-exprimierenden Karzinomzelllinien).
• Klinische Grundlage: In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ExteNET erhielten 2.840 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die eine adjuvante Trastuzumab-Therapie abgeschlossen hatten, ein Jahr lang täglich Neratinib oder Placebo.

Pharmakokinetik

• Resorption: langsam, mit maximalen Plasmakonzentrationen etwa 7 Stunden nach einer Dosis von 240 mg. Eine Einzeldosis zusammen mit Nahrung erhöhte Cmax und AUC im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa 17 % bzw. 13 %, und eine fettreiche Mahlzeit verdoppelte beide ungefähr. Der resorbierte Anteil beträgt mindestens 10 % und wahrscheinlich mehr als 20 % (26 % nach modellbasierter Vorhersage). Die Löslichkeit ist pH-abhängig, sodass Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, die Resorption verringern können.
• Verteilung: zu mehr als 98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (einschließlich kovalenter Bindung) und an saures alpha-1-Glykoprotein; der Hauptmetabolit M6 ist zu mehr als 99 % gebunden. Neratinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und von BCRP.
• Metabolismus: hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch Flavin-haltige Monooxygenase. Zu den zirkulierenden Metaboliten gehören M3, M6 und M7, mit Spuren von M11; Neratinib ist die im Plasma am stärksten vertretene Substanz, und kein Metabolit übersteigt 8 % der Gesamtexposition.
• Elimination: überwiegend über die Fäzes (etwa 97 % einer Dosis) und zu etwa 1 % über den Urin. Die mittlere Halbwertszeit nach wiederholter Gabe beträgt etwa 14,6 Stunden für Neratinib (7 bis 17 Stunden nach einer Einzeldosis).
• Besondere Patientengruppen: siehe Verabreichung und Dosierung zu Nieren- und Leberfunktionsstörung und zu älteren Patienten.

• Brustkrebs im Frühstadium (erweiterte adjuvante Behandlung): Erwachsene mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit HER2-Überexpression/-Amplifikation, die vor weniger als einem Jahr eine adjuvante Therapie auf Trastuzumab-Basis abgeschlossen haben.

• Überempfindlichkeit gegen Neratinib oder einen der sonstigen Bestandteile (Fachinformation, Abschnitt 6.1).
• Gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp: Carbamazepin und Phenytoin (Antiepileptika), Johanniskraut (pflanzliches Arzneimittel) und Rifampicin (Mittel gegen Mykobakterien).
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Die nachstehenden Reaktionen stammen aus gepoolten Daten von 1.710 Patienten. Die häufigsten Reaktionen jeden Grades waren Diarrhö (93,6 %), Übelkeit (42,5 %), Fatigue (27,3 %), Erbrechen (26,8 %), Bauchschmerzen (22,7 %), Hautausschlag (15,4 %), verminderter Appetit (13,7 %), Schmerzen im Oberbauch (13,2 %), Stomatitis (11,2 %) und Muskelkrämpfe (10,0 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3–4 waren Diarrhö (Grad 3, 36,9 %; Grad 4, 0,2 %) und Erbrechen (Grad 3, 3,4 %; Grad 4, 0,1 %). Zu den als schwerwiegend gemeldeten Reaktionen gehörten Diarrhö (1,9 %), Erbrechen (1,3 %), Dehydratation (1,1 %), Übelkeit (0,5 %), erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (je 0,4 %), Bauchschmerzen (0,3 %), Fatigue (0,3 %) und verminderter Appetit (0,2 %).

Sehr häufig (≥1/10): verminderter Appetit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Stomatitis, Hautausschlag, Muskelkrämpfe, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Dehydratation, Synkope, Epistaxis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Dyspepsie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Nagelerkrankung, Hautfissuren, trockene Haut, erhöhtes Kreatinin im Blut, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): erhöhtes Bilirubin im Blut, Nierenversagen.

Auf Diarrhö muss man sich einstellen. Unter 1.660 Patienten, die Neratinib allein erhielten und keine Loperamid-Prophylaxe bekamen, hatten 94,6 % mindestens eine Episode, bei 37,5 % trat eine Diarrhö vom Grad 3 auf, und 1,9 % wurden hospitalisiert. Die meisten Fälle begannen im ersten Monat (83,6 % der Patienten berichteten sie in der ersten Woche), und Diarrhö war der häufigste Grund für das Absetzen der Behandlung (14,4 %). Bei 24,7 % der Patienten musste die Dosis reduziert werden. Leberreaktionen waren in der ExteNET-Studie häufiger als unter Placebo (12,4 % gegenüber 6,6 %), hauptsächlich erhöhte ALT und AST.

Neratinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-gp; es hemmt außerdem P-gp und möglicherweise BCRP.

• Starke CYP3A4/P-gp-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut): Die Exposition gegenüber Neratinib sinkt erheblich; die Kombination ist kontraindiziert.
• Moderate CYP3A4/P-gp-Induktoren (zum Beispiel Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Primidon, Dexamethason): nicht empfohlen, da die Wirksamkeit verloren gehen kann.
• Starke CYP3A4/P-gp-Inhibitoren (zum Beispiel Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Cobicistat) und moderate Inhibitoren (zum Beispiel Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin, Fluvoxamin, Verapamil): Die Exposition steigt erheblich, und die Kombination wird nicht empfohlen. Lässt sich der Inhibitor nicht vermeiden, wird die Neratinib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Grapefruit und Granatapfel (oder deren Säfte): können die Neratinib-Spiegel erhöhen und sollten vermieden werden.
• Säurehemmende Arzneimittel: Neratinib löst sich bei höherem pH-Wert des Magens schlechter. Protonenpumpenhemmer (zum Beispiel Omeprazol, Lansoprazol) werden nicht empfohlen. Nerlynx mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten einnehmen und von Antazida um mindestens 3 Stunden trennen.
• Loperamid: Eine klinische Studie fand keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Neratinib-Exposition mit oder ohne Loperamid.
• P-gp-Substrate: Neratinib erhöhte die Cmax von Digoxin um 54 % und die AUC um 32 %. Patienten, die Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite einnehmen, deren Resorption von P-gp im Darm abhängt (zum Beispiel Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Statine, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus), sorgfältig überwachen.
• BCRP-Substrate (zum Beispiel Rosuvastatin, Sulfasalazin, Irinotecan): Neratinib kann ihre Exposition auf Darmebene erhöhen; sorgfältig überwachen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Neratinib deren Wirksamkeit verringert; daher sollten Anwenderinnen systemischer hormoneller Kontrazeptiva zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, vorzugsweise mit Wasser, zu einer Mahlzeit und vorzugsweise morgens; sie dürfen nicht zerdrückt oder aufgelöst werden.

Empfohlene Dosis

• 240 mg (sechs Tabletten zu 40 mg) einmal täglich, kontinuierlich über ein Jahr eingenommen.
• Die Behandlung sollte innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss der Trastuzumab-Therapie beginnen.

Diarrhö-Prophylaxe

• Die Patienten werden angewiesen, mit der ersten Dosis Nerlynx eine prophylaktische Behandlung mit einem Antidiarrhoikum zu beginnen (in der Fachinformation wird Loperamid genannt) und dieses in den ersten 1–2 Monaten regelmäßig weiter einzunehmen, wobei auf 1–2 Stuhlgänge pro Tag titriert wird.
• Die Behandlung der Diarrhö erfordert die richtige Anwendung eines Antidiarrhoikums, Ernährungsumstellungen und die nachstehenden Dosisanpassungen; eine Flüssigkeitszufuhr von etwa 2 l pro Tag sollte aufrechterhalten werden, um eine Dehydratation zu vermeiden.

Dosisreduktion

• Dosisstufen: 240 mg täglich (Anfangsdosis), dann 200 mg (erste Reduktion), 160 mg (zweite) und 120 mg (dritte).
• Toxizität Grad 3: unterbrechen bis zur Erholung auf Grad 1 oder niedriger (oder den Ausgangswert) innerhalb von 3 Wochen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen; erfolgt innerhalb von 3 Wochen keine Erholung, dauerhaft absetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Nerlynx wird außerdem bei Patienten abgesetzt, die sich von einer behandlungsbedingten Toxizität nicht auf Grad 0–1 erholen, bei denen die Toxizität eine Verzögerung von mehr als 3 Wochen verursacht oder die 120 mg täglich nicht vertragen.

Dosisanpassung bei Diarrhö

• Grad 1; Grad 2 (4–6 Stuhlgänge pro Tag über dem Ausgangswert) mit einer Dauer von unter 5 Tagen; Grad 3 (7 oder mehr Stuhlgänge pro Tag über dem Ausgangswert, Inkontinenz, Krankenhausbehandlung angezeigt, Einschränkung der Selbstversorgung) mit einer Dauer von 2 Tagen oder weniger: die antidiarrhoische Behandlung anpassen, die Ernährung umstellen, die Flüssigkeitszufuhr aufrechterhalten und, sobald das Ereignis Grad 1 oder niedriger erreicht, erwägen, die antidiarrhoische Prophylaxe mit jeder weiteren Dosis wieder aufzunehmen.
• Jeder Grad mit komplizierenden Merkmalen (Dehydratation, Fieber, Hypotonie, Nierenversagen oder Neutropenie Grad 3–4); Grad 2 mit einer Dauer von 5 Tagen oder länger; Grad 3 mit einer Dauer zwischen 2 Tagen und 3 Wochen (die letzten beiden trotz optimaler medizinischer Therapie): Nerlynx unterbrechen. Bildet sich die Diarrhö innerhalb einer Woche auf Grad 1 oder niedriger zurück, mit derselben Dosis fortsetzen; dauert es länger, mit reduzierter Dosis fortsetzen. Hält eine Diarrhö Grad 3 länger als 3 Wochen an, dauerhaft absetzen.
• Diarrhö Grad 4 oder Diarrhö, die bei 120 mg täglich mit Grad 2 oder höher wiederkehrt: dauerhaft absetzen.

Dosisanpassung bei Hepatotoxizität

• ALT Grad 3 (das 5- bis 20-Fache der Obergrenze des Normbereichs) oder Bilirubin Grad 3 (das 3- bis 10-Fache): Nerlynx bis zur Erholung auf Grad 1 oder niedriger absetzen und nach anderen Ursachen suchen. Bei einer Erholung innerhalb von 3 Wochen mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen; kehrt ALT oder Bilirubin Grad 3 trotz einer Dosisreduktion wieder, dauerhaft absetzen. Auch eine Hepatotoxizität Grad 3, die länger als 3 Wochen anhält, bedeutet ein dauerhaftes Absetzen.
• ALT Grad 4 (mehr als das 20-Fache der Obergrenze) oder Bilirubin Grad 4 (mehr als das 10-Fache): dauerhaft absetzen und nach anderen Ursachen suchen.

Dosissteigerung nach einem CYP3A4/P-gp-Inhibitor

• Lässt sich ein starker oder moderater CYP3A4/P-gp-Inhibitor nicht vermeiden, wird die Dosis auf 40 mg (eine Tablette) einmal täglich reduziert.
• Bei einem moderaten Inhibitor kann die Dosis, wenn 40 mg gut vertragen werden, für mindestens 1 Woche auf 80 mg, dann für mindestens 1 Woche auf 120 mg und auf 160 mg als maximale Tagesdosis gesteigert werden, unter sorgfältiger Überwachung, insbesondere auf gastrointestinale Wirkungen einschließlich Diarrhö und Hepatotoxizität.
• Nach dem Absetzen eines starken oder moderaten Inhibitors wird die frühere Dosis von 240 mg wieder aufgenommen.

Zeitliche Abstimmung mit anderen Arzneimitteln

Nerlynx mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten und mindestens 3 Stunden getrennt von Antazida einnehmen. Grapefruit, Granatapfel und deren Säfte werden nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung. Nicht untersucht bei schwerer Funktionsstörung, einschließlich Dialyse; die Behandlung wird dort nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei Child-Pugh A oder B; Child-Pugh C ist eine Gegenanzeige.
• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung; für Patienten ab 85 Jahren liegen keine Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: keine relevante Anwendung bei Brustkrebs.

Versäumte Dosis

Versäumte Dosen sollten nicht nachgeholt werden. Die Behandlung wird mit der nächsten planmäßigen Tagesdosis fortgesetzt.

Diarrhö

Diarrhö kann schwer sein und mit Dehydratation einhergehen. Sie beginnt meist in der ersten oder zweiten Behandlungswoche und kann wiederkehren. Eine prophylaktische antidiarrhoische Behandlung wird mit der ersten Dosis begonnen (siehe Verabreichung und Dosierung). Patienten ab 65 Jahren haben ein höheres Risiko für Niereninsuffizienz und Dehydratation als Komplikation, ebenso Patienten mit Nierenfunktionsstörung, und alle sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit einer bedeutsamen chronischen gastrointestinalen Erkrankung mit Diarrhö als Hauptsymptom wurden nicht in die zulassungsrelevante Studie aufgenommen und sollten ebenfalls sorgfältig überwacht werden.

Leberfunktion

Hepatotoxizität wurde berichtet. ALT, AST und Gesamtbilirubin werden nach 1 Woche kontrolliert, danach während der Behandlung in den ersten 3 Monaten monatlich und anschließend alle 6 Wochen oder nach klinischer Indikation. Bei Patienten mit Diarrhö vom Grad 3 oder schlechter, die intravenöse Flüssigkeit benötigt, oder mit einem Anzeichen oder Symptom einer Hepatotoxizität (zunehmende Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit im rechten Oberbauch, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie) sollten die Leberfunktionstests kontrolliert werden, mit fraktioniertem Bilirubin und Prothrombinzeit.

Linksventrikuläre Funktion

Eine linksventrikuläre Dysfunktion wird mit der Hemmung von HER2 in Verbindung gebracht. Nerlynx wurde nicht bei Patienten untersucht, deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der unteren Normgrenze liegt oder die eine bedeutsame kardiale Vorgeschichte haben. Bei Patienten mit bekannten kardialen Risikofaktoren sollte eine kardiale Überwachung einschließlich LVEF-Bestimmung nach klinischer Indikation erfolgen.

Säurehemmende Arzneimittel

Behandlungen, die den pH-Wert im Magen-Darm-Trakt erhöhen, können die Resorption von Neratinib verringern. Protonenpumpenhemmer werden nicht empfohlen; bei H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida ist eine angepasste zeitliche Abstimmung erforderlich (siehe Verabreichung und Dosierung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nerlynx wird mit Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes in Verbindung gebracht, und Patienten mit Symptomen sollten sorgfältig überwacht werden.

Wechselwirkungen über CYP3A4, P-gp und Transporter

Starke oder moderate CYP3A4/P-gp-Inhibitoren werden wegen der höheren Neratinib-Exposition nicht empfohlen; falls unvermeidbar, ist die Dosis anzupassen. Moderate CYP3A4/P-gp-Induktoren werden nicht empfohlen, da die Wirksamkeit verloren gehen kann. Grapefruit- und Granatapfelsaft sollten vermieden werden. Patienten, die Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite einnehmen, deren Resorption von P-gp im Darm abhängt, sollten sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Neratinib kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Monat nach deren Beendigung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männer sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach deren Beendigung eine Barrieremethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten embryo-fetale Letalität und morphologische Anomalien beim Fötus. Nerlynx sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies, und eine Patientin, die schwanger wird, sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Neratinib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder Nerlynx abgesetzt wird, wobei die Bedeutung von Nerlynx für die Mutter gegen den Nutzen des Stillens abzuwägen ist.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien an Frauen oder Männern durchgeführt. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Dosen bis zu 12 mg/kg/Tag keine signifikanten Veränderungen der Fertilitätsparameter festgestellt.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Nerlynx hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue, Schwindel, Dehydratation und Synkope wurden berichtet, und der klinische Zustand des Patienten sollte berücksichtigt werden, wenn seine Fähigkeit beurteilt wird, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur erforderlich. Jede weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte hat einen kindergesicherten Verschluss und eine Aluminium-Induktionsversiegelung, enthält 180 Tabletten und einen Behälter mit 1 g Kieselgel als Trockenmittel.

3 Jahre.

Nur auf Verschreibung (Rx); ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), eingeleitet und überwacht von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt. Nerlynx-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher wird das Arzneimittel auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.