Neratinib

Neratinib è un inibitore irreversibile della tirosin-chinasi pan-ERBB. Si lega in modo covalente e con alta affinità al sito di legame dell’ATP di tre recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR, HER2 e HER4) e dei loro eterodimeri attivi con HER3. Ne deriva un’inibizione prolungata della segnalazione che promuove la crescita nei tumori mammari con amplificazione di HER2, sovraespressione di HER2 o mutazione di HER2.

Meccanismo d’azione

• Recettori bersaglio: EGFR (codificato da ERBB1), HER2 (ERBB2) e HER4 (ERBB4), e i loro eterodimeri attivi con HER3 (ERBB3).
• Segnalazione: neratinib riduce l’autofosforilazione di EGFR e HER2 e le vie di segnalazione a valle MAPK e AKT, e ha inibito fortemente la proliferazione delle cellule tumorali in vitro (IC50 cellulare inferiore a 100 nM in linee cellulari di carcinoma che esprimono EGFR e/o HER2).
• Base clinica: nello studio di fase III ExteNET, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, 2.840 donne con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce che avevano completato la terapia adiuvante con trastuzumab hanno ricevuto neratinib o placebo ogni giorno per un anno.

Farmacocinetica

• Assorbimento: lento, con concentrazioni plasmatiche massime circa 7 ore dopo una dose da 240 mg. Una dose singola assunta con il cibo ha aumentato la Cmax e l’AUC di circa il 17% e il 13% rispetto al digiuno, e un pasto ricco di grassi ha circa raddoppiato entrambe. La frazione assorbita è almeno del 10% e probabilmente superiore al 20% (26% secondo una previsione basata su modelli). La solubilità dipende dal pH, quindi i medicinali che aumentano il pH gastrico possono ridurre l’assorbimento.
• Distribuzione: legato per oltre il 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (compreso il legame covalente) e alla alfa-1 glicoproteina acida; il metabolita principale M6 è legato per oltre il 99%. Neratinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della BCRP.
• Metabolismo: principalmente nel fegato da parte del CYP3A4 e, in misura minore, da parte della monoossigenasi contenente flavina. I metaboliti circolanti comprendono M3, M6 e M7, con tracce di M11; neratinib è il composto più rappresentato nel plasma e nessun metabolita supera l’8% dell’esposizione totale.
• Eliminazione: principalmente nelle feci (circa il 97% di una dose) e circa l’1% nelle urine. L’emivita media dopo somministrazione ripetuta è di circa 14,6 ore per neratinib (da 7 a 17 ore dopo una dose singola).
• Popolazioni speciali: vedere Somministrazione e posologia per la compromissione renale ed epatica e per i pazienti anziani.

• Carcinoma mammario in stadio precoce (trattamento adiuvante esteso): adulti con carcinoma mammario in stadio precoce, positivo ai recettori ormonali e con sovraespressione/amplificazione di HER2, che hanno completato la terapia adiuvante a base di trastuzumab da meno di un anno.

• Ipersensibilità a neratinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (RCP, paragrafo 6.1).
• Somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp: carbamazepina e fenitoina (antiepilettici), erba di San Giovanni (prodotto erboristico) e rifampicina (antimicobatterico).
• Compromissione epatica grave (Child-Pugh C).

Le reazioni riportate di seguito derivano dai dati aggregati di 1.710 pazienti. Le reazioni più comuni di qualsiasi grado sono state diarrea (93,6%), nausea (42,5%), affaticamento (27,3%), vomito (26,8%), dolore addominale (22,7%), eruzione cutanea (15,4%), appetito ridotto (13,7%), dolore addominale superiore (13,2%), stomatite (11,2%) e spasmi muscolari (10,0%). Le reazioni di grado 3–4 più comuni sono state diarrea (grado 3, 36,9%; grado 4, 0,2%) e vomito (grado 3, 3,4%; grado 4, 0,1%). Tra le reazioni segnalate come gravi figuravano diarrea (1,9%), vomito (1,3%), disidratazione (1,1%), nausea (0,5%), aumento dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi (0,4% ciascuna), dolore addominale (0,3%), affaticamento (0,3%) e appetito ridotto (0,2%).

Molto comuni (≥1/10): appetito ridotto, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, dolore addominale superiore, stomatite, eruzione cutanea, spasmi muscolari, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, disidratazione, sincope, epistassi, distensione addominale, secchezza delle fauci, dispepsia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, patologia ungueale, ragadi cutanee, cute secca, aumento della creatinina ematica, perdita di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): aumento della bilirubina ematica, insufficienza renale.

La diarrea è la reazione da mettere in conto. Tra 1.660 pazienti trattati con neratinib da solo che non hanno ricevuto profilassi con loperamide, il 94,6% ha avuto almeno un episodio, la diarrea di grado 3 si è verificata nel 37,5% e l’1,9% è stato ricoverato. La maggior parte dei casi è iniziata nel primo mese (l’83,6% dei pazienti l’ha riferita nella prima settimana), e la diarrea è stata il motivo più comune di interruzione del trattamento (14,4%). Le dosi hanno dovuto essere ridotte nel 24,7% dei pazienti. Le reazioni epatiche sono state più frequenti rispetto al placebo nello studio ExteNET (12,4% contro 6,6%), principalmente aumento di ALT e AST.

Neratinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della P-gp; inibisce inoltre la P-gp e possibilmente la BCRP.

• Forti induttori del CYP3A4/della P-gp (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, erba di San Giovanni): l’esposizione a neratinib diminuisce in modo significativo; l’associazione è controindicata.
• Induttori moderati del CYP3A4/della P-gp (per esempio bosentan, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidone, desametasone): non raccomandati, perché l’efficacia può andare persa.
• Forti inibitori del CYP3A4/della P-gp (per esempio atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, troleandomicina, voriconazolo, cobicistat) e inibitori moderati (per esempio ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, fluconazolo, eritromicina, fluvoxamina, verapamil): l’esposizione aumenta in modo significativo e l’associazione non è raccomandata. Se l’inibitore non può essere evitato, la dose di neratinib viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia).
• Pompelmo e melograno (o i loro succhi): possono aumentare i livelli di neratinib e devono essere evitati.
• Medicinali che riducono l’acidità: neratinib si dissolve meno bene a un pH gastrico più alto. Gli inibitori di pompa protonica (per esempio omeprazolo, lansoprazolo) non sono raccomandati. Assumere Nerlynx almeno 2 ore prima o 10 ore dopo un antagonista dei recettori H2, e separarlo dagli antiacidi di almeno 3 ore.
• Loperamide: uno studio clinico non ha rilevato differenze clinicamente significative nell’esposizione a neratinib con o senza loperamide.
• Substrati della P-gp: neratinib ha aumentato la Cmax della digossina del 54% e l’AUC del 32%. Monitorare attentamente i pazienti che assumono medicinali con un indice terapeutico ristretto il cui assorbimento dipende dalla P-gp intestinale (per esempio digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, statine, ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus).
• Substrati della BCRP (per esempio rosuvastatina, sulfasalazina, irinotecan): neratinib può aumentare la loro esposizione a livello intestinale; monitorare attentamente.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se neratinib riduca la loro efficacia, perciò le utilizzatrici di contraccettivi ormonali sistemici devono aggiungere un metodo di barriera.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse vengono deglutite intere, preferibilmente con acqua, con il cibo e preferibilmente al mattino; non devono essere frantumate né sciolte.

Dose raccomandata

• 240 mg (sei compresse da 40 mg) una volta al giorno, assunti in modo continuativo per un anno.
• Il trattamento deve iniziare entro 1 anno dal completamento della terapia con trastuzumab.

Profilassi della diarrea

• Ai pazienti viene detto di iniziare il trattamento profilattico con un medicinale antidiarroico (l’RCP cita la loperamide) con la prima dose di Nerlynx, e di continuare ad assumerlo regolarmente durante il primo 1–2 mesi, titolandolo fino a 1–2 evacuazioni al giorno.
• La gestione della diarrea richiede l’uso corretto di un medicinale antidiarroico, modifiche della dieta e le modifiche della dose riportate di seguito; deve essere mantenuta un’assunzione di liquidi di circa 2 l al giorno per evitare la disidratazione.

Riduzione della dose

• Livelli di dose: 240 mg al giorno (dose iniziale), poi 200 mg (prima riduzione), 160 mg (seconda) e 120 mg (terza).
• Tossicità di grado 3: sospendere fino al recupero al grado 1 o inferiore (o al basale) entro 3 settimane, poi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore; se non c’è recupero entro 3 settimane, interrompere definitivamente. Grado 4: interrompere definitivamente.
• Nerlynx viene inoltre interrotto nei pazienti che non recuperano al grado 0–1 da una tossicità correlata al trattamento, la cui tossicità causa un ritardo di più di 3 settimane o che non tollerano 120 mg al giorno.

Modifica della dose per la diarrea

• Grado 1; grado 2 (4–6 evacuazioni al giorno oltre il basale) di durata inferiore a 5 giorni; grado 3 (7 o più evacuazioni al giorno oltre il basale, incontinenza, ricovero indicato, limitazione dell’autonomia nella cura di sé) di durata pari o inferiore a 2 giorni: adeguare il trattamento antidiarroico, modificare la dieta, mantenere l’assunzione di liquidi e, una volta che l’evento è di grado 1 o inferiore, valutare la ripresa della profilassi antidiarroica a ogni dose successiva.
• Qualsiasi grado con caratteristiche complicate (disidratazione, febbre, ipotensione, insufficienza renale o neutropenia di grado 3–4); grado 2 di durata pari o superiore a 5 giorni; grado 3 di durata compresa tra 2 giorni e 3 settimane (gli ultimi due nonostante la terapia medica ottimale): interrompere Nerlynx. Se la diarrea si risolve al grado 1 o inferiore entro una settimana, riprendere alla stessa dose; se richiede più tempo, riprendere a una dose ridotta. Se la diarrea di grado 3 dura più di 3 settimane, interrompere definitivamente.
• Diarrea di grado 4, oppure diarrea che si ripresenta al grado 2 o superiore a 120 mg al giorno: interrompere definitivamente.

Modifica della dose per l’epatotossicità

• ALT di grado 3 (5–20 volte il limite superiore della norma) o bilirubina di grado 3 (3–10 volte): sospendere Nerlynx fino al recupero al grado 1 o inferiore e ricercare altre cause. Riprendere al livello di dose immediatamente inferiore se il recupero avviene entro 3 settimane; se ALT o bilirubina di grado 3 si ripresentano nonostante una riduzione della dose, interrompere definitivamente. Anche un’epatotossicità di grado 3 di durata superiore a 3 settimane comporta l’interruzione definitiva.
• ALT di grado 4 (oltre 20 volte il limite superiore) o bilirubina di grado 4 (oltre 10 volte): interrompere definitivamente e ricercare altre cause.

Aumento della dose dopo un inibitore del CYP3A4/della P-gp

• Se non è possibile evitare un forte o moderato inibitore del CYP3A4/della P-gp, la dose viene ridotta a 40 mg (una compressa) una volta al giorno.
• Con un inibitore moderato, se 40 mg sono ben tollerati, la dose può essere aumentata a 80 mg per almeno 1 settimana, poi a 120 mg per almeno 1 settimana, e a 160 mg come dose giornaliera massima, con un monitoraggio attento, in particolare degli effetti gastrointestinali, compresa la diarrea, e dell’epatotossicità.
• Dopo l’interruzione di un forte o moderato inibitore, si riprende la dose precedente di 240 mg.

Tempistica con altri medicinali

Assumere Nerlynx almeno 2 ore prima o 10 ore dopo un antagonista dei recettori H2, e ad almeno 3 ore di distanza dagli antiacidi. Pompelmo, melograno e i loro succhi non sono raccomandati.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata. Non studiato nella compromissione grave, inclusa la dialisi; il trattamento non è raccomandato in questi casi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in Child-Pugh A o B; Child-Pugh C è una controindicazione.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose; non ci sono dati nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nel carcinoma mammario.

Dose dimenticata

Le dosi dimenticate non devono essere recuperate. Il trattamento riprende con la successiva dose giornaliera programmata.

Diarrea

La diarrea può essere grave e associata a disidratazione. Di solito inizia nella prima o nella seconda settimana di trattamento e può ripresentarsi. Il trattamento antidiarroico profilattico viene avviato con la prima dose (vedere Somministrazione e posologia). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono a più alto rischio di insufficienza renale e di disidratazione come complicanza, così come i pazienti con compromissione renale, e tutti devono essere monitorati attentamente. I pazienti con un importante disturbo gastrointestinale cronico con diarrea come sintomo principale non sono stati inclusi nello studio registrativo e devono anch’essi essere monitorati attentamente.

Funzionalità epatica

È stata segnalata epatotossicità. ALT, AST e bilirubina totale vengono monitorate a 1 settimana, poi ogni mese per i primi 3 mesi e ogni 6 settimane successivamente durante il trattamento, o secondo indicazione clinica. Nei pazienti con diarrea di grado 3 o peggiore che richiede liquidi per via endovenosa, o con qualsiasi segno o sintomo di epatotossicità (peggioramento dell’affaticamento, nausea, vomito, ittero, dolore o dolorabilità nel quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia), devono essere controllati i test di funzionalità epatica, con bilirubina frazionata e tempo di protrombina.

Funzione ventricolare sinistra

La disfunzione ventricolare sinistra è stata associata all’inibizione di HER2. Nerlynx non è stato studiato nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma o con un’importante anamnesi cardiaca. Nei pazienti con fattori di rischio cardiaco noti, il monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione della LVEF, deve essere effettuato secondo indicazione clinica.

Medicinali che riducono l’acidità

I trattamenti che aumentano il pH gastrointestinale possono ridurre l’assorbimento di neratinib. Gli inibitori di pompa protonica non sono raccomandati; gli antagonisti dei recettori H2 e gli antiacidi richiedono una tempistica adattata (vedere Somministrazione e posologia).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Nerlynx è associato a patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, e i pazienti con sintomi devono essere monitorati attentamente.

Interazioni con il CYP3A4, la P-gp e i trasportatori

Gli inibitori forti o moderati del CYP3A4/della P-gp non sono raccomandati a causa della maggiore esposizione a neratinib; se inevitabili, la dose viene aggiustata. Gli induttori moderati del CYP3A4/della P-gp non sono raccomandati perché l’efficacia può andare persa. Il succo di pompelmo e di melograno deve essere evitato. I pazienti che assumono medicinali con un indice terapeutico ristretto che dipendono dalla P-gp intestinale devono essere monitorati attentamente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: neratinib può causare danni al feto. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione. Le donne che usano contraccettivi ormonali sistemici devono aggiungere un metodo di barriera. Gli uomini devono usare un metodo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione.
• Gravidanza: non ci sono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato letalità embrio-fetale e anomalie morfologiche fetali. Nerlynx non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano, e una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se neratinib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o Nerlynx, valutando l’importanza di Nerlynx per la madre rispetto al beneficio dell’allattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità nelle donne o negli uomini. Non sono state riscontrate modifiche significative dei parametri di fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 12 mg/kg/die.

Effetti sulla capacità di guidare

Nerlynx ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento, capogiro, disidratazione e sincope, e lo stato clinico del paziente deve essere considerato nel valutare la sua capacità di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere dall’umidità. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione relative alla temperatura. Ogni flacone bianco in polietilene ad alta densità ha una chiusura a prova di bambino e un sigillo a induzione in alluminio, contiene 180 compresse e un contenitore con 1 g di gel di silice essiccante.

3 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx); medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse di Nerlynx vengono assunte a casa, perciò il medicinale viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.