Neratynib

Neratynib jest nieodwracalnym inhibitorem kinaz tyrozynowych pan-ERBB. Wiąże się kowalencyjnie i z dużym powinowactwem z miejscem wiązania ATP trzech receptorów czynnika wzrostu naskórka (EGFR, HER2 i HER4) oraz ich aktywnych heterodimerów z HER3. Zapewnia to utrzymujące się hamowanie sygnalizacji pobudzającej wzrost w nowotworach piersi z amplifikacją HER2, nadekspresją HER2 lub mutacją HER2.

Mechanizm działania

• Receptory docelowe: EGFR (kodowany przez ERBB1), HER2 (ERBB2) i HER4 (ERBB4) oraz ich aktywne heterodimery z HER3 (ERBB3).
• Sygnalizacja: neratynib zmniejsza autofosforylację EGFR i HER2 oraz położone dalej szlaki MAPK i AKT, a także silnie hamował proliferację komórek nowotworowych in vitro (komórkowe IC50 poniżej 100 nM w liniach komórek raka wykazujących ekspresję EGFR i/lub HER2).
• Podstawa kliniczna: w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy ExteNET 2840 kobiet z wczesnym rakiem piersi HER2-dodatnim, które ukończyły leczenie uzupełniające trastuzumabem, otrzymywało neratynib lub placebo codziennie przez rok.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: powolne, a maksymalne stężenia w osoczu występują około 7 godzin po dawce 240 mg. Pojedyncza dawka przyjęta z posiłkiem zwiększyła Cmax i AUC o około 17% i 13% w porównaniu z przyjęciem na czczo, a posiłek wysokotłuszczowy mniej więcej podwoił oba parametry. Frakcja wchłonięta wynosi co najmniej 10% i prawdopodobnie ponad 20% (26% według prognozy opartej na modelu). Rozpuszczalność zależy od pH, więc leki zwiększające pH soku żołądkowego mogą zmniejszać wchłanianie.
• Dystrybucja: ponad 98% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (w tym przez wiązanie kowalencyjne) i kwaśną alfa-1-glikoproteiną; główny metabolit M6 wiąże się w ponad 99%. Neratynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP.
• Metabolizm: głównie w wątrobie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez monooksygenazę zawierającą flawinę. Wśród krążących metabolitów są M3, M6 i M7, ze śladami M11; neratynib jest najobficiej występującym związkiem w osoczu i żaden metabolit nie przekracza 8% całkowitej ekspozycji.
• Eliminacja: głównie z kałem (około 97% dawki), a około 1% z moczem. Średni okres półtrwania po wielokrotnym podawaniu wynosi około 14,6 godziny dla neratynibu (7 do 17 godzin po pojedynczej dawce).
• Szczególne grupy pacjentów: dotyczące zaburzeń czynności nerek i wątroby oraz osób w podeszłym wieku patrz Podawanie i dawkowanie.

• Wczesny rak piersi (przedłużone leczenie uzupełniające): dorośli z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych i nadekspresją/amplifikacją HER2, którzy ukończyli leczenie uzupełniające oparte na trastuzumabie mniej niż rok wcześniej.

• Nadwrażliwość na neratynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (SmPC, punkt 6.1).
• Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp: karbamazepiną i fenytoiną (leki przeciwpadaczkowe), dziurawcem (produkt ziołowy) oraz ryfampicyną (lek przeciwprątkowy).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

Poniższe reakcje pochodzą ze zbiorczych danych dotyczących 1710 pacjentów. Najczęstszymi reakcjami dowolnego stopnia były biegunka (93,6%), nudności (42,5%), zmęczenie (27,3%), wymioty (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypka (15,4%), zmniejszony apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) i skurcze mięśni (10,0%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3–4 były biegunka (stopień 3, 36,9%; stopień 4, 0,2%) i wymioty (stopień 3, 3,4%; stopień 4, 0,1%). Reakcje zgłaszane jako ciężkie obejmowały biegunkę (1,9%), wymioty (1,3%), odwodnienie (1,1%), nudności (0,5%), zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej (po 0,4%), ból brzucha (0,3%), zmęczenie (0,3%) i zmniejszony apetyt (0,2%).

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, zapalenie jamy ustnej, wysypka, skurcze mięśni, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie układu moczowego, odwodnienie, omdlenie, krwawienie z nosa, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zaburzenie paznokci, pęknięcia skóry, sucha skóra, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, niewydolność nerek.

Biegunka jest reakcją, na którą trzeba się przygotować. Wśród 1660 pacjentów otrzymujących wyłącznie neratynib, którzy nie otrzymali profilaktyki loperamidem, 94,6% miało co najmniej jeden epizod, biegunka stopnia 3 wystąpiła u 37,5%, a 1,9% hospitalizowano. Większość przypadków rozpoczęła się w pierwszym miesiącu (83,6% pacjentów zgłosiło ją w pierwszym tygodniu), a biegunka była najczęstszym powodem przerwania leczenia (14,4%). U 24,7% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawek. Reakcje wątrobowe występowały częściej niż po placebo w badaniu ExteNET (12,4% wobec 6,6%), głównie zwiększona aktywność AlAT i AspAT.

Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp; hamuje także P-gp i prawdopodobnie BCRP.

• Silne induktory CYP3A4/P-gp (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, dziurawiec): ekspozycja na neratynib znacznie się zmniejsza; to połączenie jest przeciwwskazane.
• Umiarkowane induktory CYP3A4/P-gp (na przykład bosentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon, deksametazon): niezalecane, ponieważ skuteczność może zostać utracona.
• Silne inhibitory CYP3A4/P-gp (na przykład atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, troleandomycyna, worykonazol, kobicystat) oraz umiarkowane inhibitory (na przykład cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, flukonazol, erytromycyna, fluwoksamina, werapamil): ekspozycja znacznie rośnie, a to połączenie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć inhibitora, dawkę neratynibu zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Grejpfrut i granat (lub ich soki): mogą zwiększać stężenia neratynibu i należy ich unikać.
• Leki zmniejszające kwasowość: neratynib gorzej rozpuszcza się przy wyższym pH soku żołądkowego. Inhibitory pompy protonowej (na przykład omeprazol, lanzoprazol) nie są zalecane. Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po antagoniście receptora H2 oraz zachować co najmniej 3 godziny odstępu od leków zobojętniających.
• Loperamid: badanie kliniczne nie wykazało klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na neratynib z loperamidem lub bez niego.
• Substraty P-gp: neratynib zwiększył Cmax digoksyny o 54%, a AUC o 32%. Należy uważnie monitorować pacjentów przyjmujących leki o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie zależy od P-gp w jelicie (na przykład digoksynę, kolchicynę, dabigatran, fenytoinę, statyny, cyklosporynę, ewerolimus, syrolimus, takrolimus).
• Substraty BCRP (na przykład rozuwastatyna, sulfasalazyna, irynotekan): neratynib może zwiększać ich ekspozycję na poziomie jelita; należy uważnie monitorować.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy neratynib zmniejsza ich skuteczność, dlatego osoby stosujące ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki połyka się w całości, najlepiej popijając wodą, z posiłkiem i najlepiej rano; nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać.

Zalecana dawka

• 240 mg (sześć tabletek po 40 mg) raz na dobę, przyjmowane w sposób ciągły przez rok.
• Leczenie należy rozpocząć w ciągu 1 roku od zakończenia leczenia trastuzumabem.

Profilaktyka biegunki

• Pacjentom zaleca się rozpoczęcie profilaktycznego leczenia lekiem przeciwbiegunkowym (w SmPC wymieniono loperamid) wraz z pierwszą dawką Nerlynx oraz regularne przyjmowanie go w ciągu pierwszych 1–2 miesięcy, dostosowując dawkę do 1–2 wypróżnień na dobę.
• Leczenie biegunki wymaga właściwego stosowania leku przeciwbiegunkowego, zmian diety oraz podanych poniżej modyfikacji dawki; aby uniknąć odwodnienia, należy utrzymywać podaż płynów około 2 l na dobę.

Zmniejszanie dawki

• Poziomy dawek: 240 mg na dobę (dawka początkowa), następnie 200 mg (pierwsze zmniejszenie), 160 mg (drugie) i 120 mg (trzecie).
• Toksyczność stopnia 3: wstrzymać do ustąpienia do stopnia 1 lub niższego (lub do stanu wyjściowego) w ciągu 3 tygodni, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki; jeśli w ciągu 3 tygodni nie nastąpi ustąpienie, zakończyć leczenie na stałe. Stopień 4: zakończyć leczenie na stałe.
• Nerlynx odstawia się również u pacjentów, u których nie dochodzi do ustąpienia do stopnia 0–1 toksyczności związanej z leczeniem, u których toksyczność powoduje opóźnienie dłuższe niż 3 tygodnie lub którzy nie tolerują 120 mg na dobę.

Modyfikacja dawki w przypadku biegunki

• Stopień 1; stopień 2 (4–6 stolców na dobę powyżej stanu wyjściowego) trwający krócej niż 5 dni; stopień 3 (7 lub więcej stolców na dobę powyżej stanu wyjściowego, nietrzymanie stolca, wskazana hospitalizacja, ograniczenie samoopieki) trwający 2 dni lub krócej: dostosować leczenie przeciwbiegunkowe, zmienić dietę, utrzymywać podaż płynów i, gdy zdarzenie osiągnie stopień 1 lub niższy, rozważyć wznowienie profilaktyki przeciwbiegunkowej przy każdej kolejnej dawce.
• Dowolny stopień z cechami powikłań (odwodnienie, gorączka, niedociśnienie, niewydolność nerek lub neutropenia stopnia 3–4); stopień 2 trwający 5 dni lub dłużej; stopień 3 trwający od 2 dni do 3 tygodni (dwa ostatnie mimo optymalnego leczenia): przerwać stosowanie Nerlynx. Jeśli biegunka ustąpi do stopnia 1 lub niższego w ciągu tygodnia, wznowić w tej samej dawce; jeśli trwa to dłużej, wznowić w zmniejszonej dawce. Jeśli biegunka stopnia 3 trwa dłużej niż 3 tygodnie, zakończyć leczenie na stałe.
• Biegunka stopnia 4 lub biegunka, która powraca w stopniu 2 lub wyższym przy dawce 120 mg na dobę: zakończyć leczenie na stałe.

Modyfikacja dawki w przypadku hepatotoksyczności

• AlAT stopnia 3 (5–20-krotność górnej granicy normy) lub bilirubina stopnia 3 (3–10-krotność): wstrzymać Nerlynx do ustąpienia do stopnia 1 lub niższego i poszukać innych przyczyn. Wznowić na następnym niższym poziomie dawki, jeśli ustąpienie nastąpi w ciągu 3 tygodni; jeśli AlAT lub bilirubina stopnia 3 powrócą mimo jednego zmniejszenia dawki, zakończyć leczenie na stałe. Hepatotoksyczność stopnia 3 trwająca dłużej niż 3 tygodnie również oznacza trwałe odstawienie.
• AlAT stopnia 4 (ponad 20-krotność górnej granicy) lub bilirubina stopnia 4 (ponad 10-krotność): zakończyć leczenie na stałe i poszukać innych przyczyn.

Zwiększanie dawki po inhibitorze CYP3A4/P-gp

• Jeśli nie można uniknąć silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4/P-gp, dawkę zmniejsza się do 40 mg (jedna tabletka) raz na dobę.
• Przy umiarkowanym inhibitorze, jeśli dawka 40 mg jest dobrze tolerowana, można ją zwiększyć do 80 mg na co najmniej 1 tydzień, następnie do 120 mg na co najmniej 1 tydzień oraz do 160 mg jako maksymalnej dawki dobowej, przy uważnym monitorowaniu, zwłaszcza działań ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunki, oraz hepatotoksyczności.
• Po odstawieniu silnego lub umiarkowanego inhibitora wraca się do poprzedniej dawki 240 mg.

Odstępy czasowe w stosowaniu z innymi lekami

Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po antagoniście receptora H2 oraz w odstępie co najmniej 3 godzin od leków zobojętniających. Grejpfrut, granat i ich soki nie są zalecane.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano przy ciężkich zaburzeniach, w tym u pacjentów dializowanych; w tych przypadkach leczenie nie jest zalecane.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w klasie A lub B w skali Child-Pugh; klasa C w skali Child-Pugh jest przeciwwskazaniem.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki; brak danych u pacjentów w wieku 85 lat i starszych.
• Dzieci i młodzież: brak właściwego zastosowania w raku piersi.

Pominięta dawka

Pominiętych dawek nie należy nadrabiać. Leczenie wznawia się od następnej zaplanowanej dawki dobowej.

Biegunka

Biegunka może być ciężka i powiązana z odwodnieniem. Zwykle rozpoczyna się w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia i może nawracać. Profilaktyczne leczenie przeciwbiegunkowe rozpoczyna się od pierwszej dawki (patrz Podawanie i dawkowanie). Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są narażeni na większe ryzyko niewydolności nerek i odwodnienia jako powikłania, podobnie jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, i wszystkich należy uważnie monitorować. Pacjentów z istotnym przewlekłym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, w którym biegunka jest głównym objawem, nie włączono do badania pivotalnego i również należy ich uważnie monitorować.

Czynność wątroby

Zgłaszano hepatotoksyczność. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą monitoruje się po 1 tygodniu, następnie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a potem co 6 tygodni w trakcie leczenia lub według wskazań klinicznych. U pacjentów z biegunką stopnia 3 lub cięższą wymagającą dożylnego podania płynów albo z jakimkolwiek objawem podmiotowym lub przedmiotowym hepatotoksyczności (nasilające się zmęczenie, nudności, wymioty, żółtaczka, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie brzucha, gorączka, wysypka lub eozynofilia) należy sprawdzić próby czynnościowe wątroby, wraz z frakcjonowaną bilirubiną i czasem protrombinowym.

Czynność lewej komory

Zaburzenia czynności lewej komory wiązano z hamowaniem HER2. Nerlynx nie był badany u pacjentów, u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest poniżej dolnej granicy normy lub którzy mają istotny wywiad kardiologiczny. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka sercowego monitorowanie czynności serca, w tym ocenę LVEF, należy przeprowadzać według wskazań klinicznych.

Leki zmniejszające kwasowość

Leczenie zwiększające pH w przewodzie pokarmowym może zmniejszać wchłanianie neratynibu. Inhibitory pompy protonowej nie są zalecane; antagoniści receptora H2 i leki zobojętniające wymagają dostosowania pory przyjmowania (patrz Podawanie i dawkowanie).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nerlynx jest związany z zaburzeniami skóry i tkanki podskórnej, a pacjentów z objawami należy uważnie monitorować.

Interakcje z CYP3A4, P-gp i transporterami

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4/P-gp nie są zalecane z powodu większej ekspozycji na neratynib; jeśli nie można ich uniknąć, dawkę dostosowuje się. Umiarkowane induktory CYP3A4/P-gp nie są zalecane, ponieważ skuteczność może zostać utracona. Należy unikać soku z grejpfruta i granatu. Pacjentów przyjmujących leki o wąskim indeksie terapeutycznym, których działanie zależy od P-gp w jelicie, należy uważnie monitorować.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: neratynib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Kobiety stosujące ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Mężczyźni powinni stosować metodę barierową w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały letalność zarodkowo-płodową i morfologiczne anomalie płodu. Nerlynx nie powinien być stosowany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga, a pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy neratynib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy stosowanie Nerlynx, biorąc pod uwagę znaczenie Nerlynx dla matki w stosunku do korzyści z karmienia piersią.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności u kobiet ani u mężczyzn. Nie stwierdzono istotnych zmian parametrów płodności u samców i samic szczurów po dawkach do 12 mg/kg/dobę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nerlynx ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, odwodnienie i omdlenie, a stan kliniczny pacjenta należy uwzględnić przy ocenie jego zdolności do wykonywania zadań wymagających oceny sytuacji, sprawności ruchowej lub poznawczej.

Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Nie są wymagane specjalne warunki przechowywania dotyczące temperatury. Każda biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości ma zamknięcie zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci oraz aluminiową uszczelkę indukcyjną, zawiera 180 tabletek i pojemnik z 1 g żelu krzemionkowego jako środka pochłaniającego wilgoć.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx); produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B), którego stosowanie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki Nerlynx przyjmuje się w domu, dlatego lek jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.