Нератиніб

Нератиніб — незворотний інгібітор тирозинкіназ pan-ERBB. Він ковалентно та з високою спорідненістю зв’язується з АТФ-зв’язувальним сайтом трьох рецепторів епідермального фактора росту (EGFR, HER2 і HER4) та їхніх активних гетеродимерів із HER3. Це забезпечує стійке пригнічення сигналізації, що стимулює ріст, при раку молочної залози з ампліфікацією HER2, гіперекспресією HER2 або мутацією HER2.

Механізм дії

• Рецептори-мішені: EGFR (кодується ERBB1), HER2 (ERBB2) і HER4 (ERBB4), а також їхні активні гетеродимери з HER3 (ERBB3).
• Сигналізація: нератиніб знижує аутофосфорилювання EGFR і HER2 та активність низхідних сигнальних шляхів MAPK і AKT і сильно пригнічував проліферацію пухлинних клітин in vitro (клітинна IC50 нижче 100 нМ у лініях клітин карциноми, що експресують EGFR та/або HER2).
• Клінічна основа: у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази ExteNET 2 840 жінок із раннім HER2-позитивним раком молочної залози, які завершили ад’ювантну терапію трастузумабом, щодня протягом одного року отримували нератиніб або плацебо.

Фармакокінетика

• Всмоктування: повільне, максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 7 годин після прийому дози 240 мг. Одноразова доза, прийнята під час їжі, підвищувала Cmax і AUC приблизно на 17 % та 13 % порівняно з прийомом натще, а прийом жирної їжі приблизно подвоював обидва показники. Всмоктана фракція становить щонайменше 10 % і, імовірно, перевищує 20 % (26 % за модельним прогнозом). Розчинність залежить від pH, тому препарати, що підвищують pH шлункового соку, можуть знижувати всмоктування.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми понад 98 %, переважно з альбуміном (включно з ковалентним зв’язуванням) та альфа-1-кислим глікопротеїном; основний метаболіт M6 зв’язаний більш ніж на 99 %. Нератиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та BCRP.
• Метаболізм: переважно в печінці за участю CYP3A4 і меншою мірою флавінвмісної монооксигенази. Серед циркулюючих метаболітів — M3, M6 і M7, зі слідовими кількостями M11; нератиніб — основна сполука в плазмі, і жоден метаболіт не перевищує 8 % загальної експозиції.
• Виведення: переважно з калом (близько 97 % дози) і близько 1 % із сечею. Середній період напіввиведення після повторного прийому становить близько 14,6 години для нератинібу (від 7 до 17 годин після одноразової дози).
• Особливі групи пацієнтів: про ниркову та печінкову недостатність і про пацієнтів літнього віку див. Застосування та дозування.

• Ранній рак молочної залози (розширена ад’ювантна терапія): дорослі з раннім гормонорецептор-позитивним раком молочної залози з гіперекспресією/ампліфікацією HER2, які завершили ад’ювантну терапію на основі трастузумабу менш ніж рік тому.

• Гіперчутливість до нератинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (розділ 6.1 SmPC).
• Одночасне застосування із сильними індукторами CYP3A4 і P-gp: карбамазепіном і фенітоїном (протиепілептичні засоби), звіробоєм (рослинний препарат) та рифампіцином (протимікобактеріальний засіб).
• Тяжка печінкова недостатність (клас C за Чайлд-П’ю).

Наведені нижче реакції отримано з об’єднаних даних 1 710 пацієнтів. Найчастішими реакціями будь-якого ступеня були діарея (93,6 %), нудота (42,5 %), втома (27,3 %), блювання (26,8 %), біль у животі (22,7 %), висипання (15,4 %), зниження апетиту (13,7 %), біль у верхній частині живота (13,2 %), стоматит (11,2 %) та м’язові спазми (10,0 %). Найчастішими реакціями 3–4-го ступеня були діарея (3-й ступінь, 36,9 %; 4-й ступінь, 0,2 %) і блювання (3-й ступінь, 3,4 %; 4-й ступінь, 0,1 %). Серед реакцій, про які повідомлялося як про серйозні, були діарея (1,9 %), блювання (1,3 %), зневоднення (1,1 %), нудота (0,5 %), підвищення аланін- та аспартатамінотрансферази (по 0,4 %), біль у животі (0,3 %), втома (0,3 %) та зниження апетиту (0,2 %).

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту, діарея, блювання, нудота, біль у животі, біль у верхній частині живота, стоматит, висипання, м’язові спазми, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, зневоднення, синкопе, носова кровотеча, здуття живота, сухість у роті, диспепсія, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази, порушення з боку нігтів, тріщини шкіри, суха шкіра, підвищення креатиніну в крові, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): підвищення білірубіну в крові, ниркова недостатність.

Діарея — реакція, до якої необхідно готуватися. Серед 1 660 пацієнтів, які отримували один нератиніб і не отримували профілактику лоперамідом, щонайменше один епізод був у 94,6 %, діарея 3-го ступеня виникла в 37,5 %, а 1,9 % були госпіталізовані. Більшість випадків почалася в перший місяць (83,6 % пацієнтів повідомили про неї в перший тиждень), і діарея була найчастішою причиною припинення лікування (14,4 %). Дозу довелося знизити в 24,7 % пацієнтів. Печінкові реакції в дослідженні ExteNET траплялися частіше, ніж при прийомі плацебо (12,4 % проти 6,6 %), здебільшого підвищення АЛТ та АСТ.

Нератиніб метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом P-gp; він також пригнічує P-gp та, можливо, BCRP.

• Сильні індуктори CYP3A4/P-gp (фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, звіробій): експозиція нератинібу значно знижується; комбінація протипоказана.
• Помірні індуктори CYP3A4/P-gp (наприклад, бозентан, ефавіренз, етравірин, фенобарбітал, примідон, дексаметазон): не рекомендуються, оскільки ефективність може бути втрачена.
• Сильні інгібітори CYP3A4/P-gp (наприклад, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, лопінавір, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, тролеандоміцин, вориконазол, кобіцистат) та помірні інгібітори (наприклад, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтіазем, флуконазол, еритроміцин, флувоксамін, верапаміл): експозиція значно зростає, і комбінація не рекомендується. Якщо інгібітора неможливо уникнути, дозу нератинібу знижують (див. Застосування та дозування).
• Грейпфрут і гранат (або їхні соки): можуть підвищувати концентрації нератинібу, і їх слід уникати.
• Препарати, що знижують кислотність: нератиніб гірше розчиняється при вищому pH шлункового соку. Інгібітори протонної помпи (наприклад, омепразол, лансопразол) не рекомендуються. Приймайте Nerlynx щонайменше за 2 години до або через 10 годин після антагоніста H2-рецепторів і розділяйте його з антацидами щонайменше на 3 години.
• Лоперамід: клінічне дослідження не виявило клінічно значущої різниці в експозиції нератинібу при прийомі з лоперамідом і без нього.
• Субстрати P-gp: нератиніб підвищував Cmax дигоксину на 54 % і AUC на 32 %. За пацієнтами, які приймають препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, всмоктування яких залежить від P-gp кишківника (наприклад, дигоксин, колхіцин, дабігатран, фенітоїн, статини, циклоспорин, еверолімус, сиролімус, такролімус), слід ретельно стежити.
• Субстрати BCRP (наприклад, розувастатин, сульфасалазин, іринотекан): нератиніб може підвищувати їхню експозицію на рівні кишківника; необхідне ретельне спостереження.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує нератиніб їхню ефективність, тому користувачкам системних гормональних контрацептивів слід додати бар’єрний метод.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки ковтають цілими, переважно запиваючи водою, під час їди та переважно вранці; їх не можна подрібнювати чи розчиняти.

Рекомендована доза

• 240 мг (шість таблеток по 40 мг) один раз на добу, що приймається безперервно протягом одного року.
• Лікування слід розпочинати протягом 1 року після завершення терапії трастузумабом.

Профілактика діареї

• Пацієнтам рекомендують розпочати профілактичне лікування протидіарейним засобом (у SmPC названо лоперамід) з першої дози Nerlynx і регулярно продовжувати його прийом протягом перших 1–2 місяців, титруючи дозу до 1–2 випорожнень на добу.
• Лікування діареї потребує правильного застосування протидіарейного засобу, змін у харчуванні та наведених нижче змін дози; для запобігання зневодненню слід підтримувати споживання рідини близько 2 л на добу.

Зниження дози

• Рівні доз: 240 мг на добу (початкова доза), потім 200 мг (перше зниження), 160 мг (друге) і 120 мг (третє).
• Токсичність 3-го ступеня: перервати прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) протягом 3 тижнів, потім відновити з найближчого нижчого рівня дози; якщо відновлення протягом 3 тижнів немає, припинити остаточно. 4-й ступінь: припинити остаточно.
• Nerlynx також припиняють у пацієнтів, у яких не настає відновлення до 0–1-го ступеня після пов’язаної з лікуванням токсичності, у яких токсичність спричиняє затримку понад 3 тижні або які не переносять 120 мг на добу.

Зміна дози при діареї

• 1-й ступінь; 2-й ступінь (4–6 випорожнень на добу понад вихідний рівень) тривалістю менше 5 днів; 3-й ступінь (7 і більше випорожнень на добу понад вихідний рівень, нетримання, показана госпіталізація, обмеження самообслуговування) тривалістю 2 дні або менше: скоригувати протидіарейне лікування, змінити дієту, підтримувати прийом рідини і, коли явище досягне 1-го ступеня або нижче, розглянути відновлення протидіарейної профілактики з кожною наступною дозою.
• Будь-який ступінь з ускладнювальними ознаками (зневоднення, лихоманка, гіпотензія, ниркова недостатність або нейтропенія 3–4-го ступеня); 2-й ступінь тривалістю 5 днів або більше; 3-й ступінь тривалістю від 2 днів до 3 тижнів (останні два — попри оптимальну медикаментозну терапію): перервати прийом Nerlynx. Якщо діарея минає до 1-го ступеня або нижче протягом одного тижня, відновити прийом у попередній дозі; якщо це займає більше часу, відновити в зниженій дозі. Якщо діарея 3-го ступеня триває довше 3 тижнів, припинити остаточно.
• Діарея 4-го ступеня або діарея, що повертається 2-го ступеня або вище на дозі 120 мг на добу: припинити остаточно.

Зміна дози при гепатотоксичності

• АЛТ 3-го ступеня (у 5–20 разів вище верхньої межі норми) або білірубін 3-го ступеня (у 3–10 разів): перервати прийом Nerlynx до відновлення до 1-го ступеня або нижче та шукати інші причини. Відновити з найближчого нижчого рівня дози, якщо відновлення настає протягом 3 тижнів; якщо АЛТ або білірубін 3-го ступеня повторюються попри одне зниження дози, припинити остаточно. Гепатотоксичність 3-го ступеня тривалістю понад 3 тижні також означає остаточне припинення.
• АЛТ 4-го ступеня (більш ніж у 20 разів вище верхньої межі) або білірубін 4-го ступеня (більш ніж у 10 разів): припинити остаточно та шукати інші причини.

Підвищення дози після інгібітора CYP3A4/P-gp

• Якщо сильного або помірного інгібітора CYP3A4/P-gp неможливо уникнути, дозу знижують до 40 мг (одна таблетка) один раз на добу.
• За помірного інгібітора, якщо 40 мг переносяться добре, дозу можна підвищити до 80 мг щонайменше на 1 тиждень, потім до 120 мг щонайменше на 1 тиждень і до 160 мг як максимальної добової дози, за ретельного спостереження, особливо за ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, включно з діареєю, та за гепатотоксичністю.
• Після скасування сильного або помірного інгібітора відновлюють попередню дозу 240 мг.

Час прийому з іншими препаратами

Приймайте Nerlynx щонайменше за 2 години до або через 10 годин після антагоніста H2-рецепторів і з інтервалом щонайменше 3 години від антацидів. Грейпфрут, гранат та їхні соки не рекомендуються.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій і помірній недостатності. Не вивчався при тяжкій недостатності, включно з діалізом; лікування там не рекомендується.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при класі A або B за Чайлд-П’ю; клас C за Чайлд-П’ю — протипоказання.
• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна; даних щодо пацієнтів віком 85 років і старше немає.
• Діти та підлітки: значущого застосування при раку молочної залози немає.

Пропущена доза

Пропущені дози не відшкодовують. Прийом поновлюють із наступної запланованої добової дози.

Діарея

Діарея може бути тяжкою та супроводжуватися зневодненням. Зазвичай вона починається в перший або другий тиждень лікування й може повертатися. Профілактичне протидіарейне лікування розпочинають з першої дози (див. Застосування та дозування). Пацієнти віком 65 років і старше мають вищий ризик ниркової недостатності та зневоднення як ускладнення, так само як і пацієнти з нирковою недостатністю, і за всіма ними необхідно ретельно стежити. Пацієнти зі значущим хронічним захворюванням шлунково-кишкового тракту, за якого основним симптомом є діарея, не були включені в основне дослідження, і за ними також необхідно ретельно стежити.

Функція печінки

Повідомлялося про гепатотоксичність. АЛТ, АСТ і загальний білірубін контролюють через 1 тиждень, потім щомісяця протягом перших 3 місяців і далі кожні 6 тижнів під час лікування або за клінічними показаннями. Пацієнтам із діареєю 3-го ступеня або тяжчою, що потребує внутрішньовенного введення рідини, або з будь-якою ознакою чи симптомом гепатотоксичності (посилення втоми, нудота, блювання, жовтяниця, біль або болючість у правому верхньому квадранті живота, лихоманка, висипання або еозинофілія) слід перевірити показники функції печінки, включно з фракціонованим білірубіном і протромбіновим часом.

Функція лівого шлуночка

Дисфункцію лівого шлуночка пов’язують з пригніченням HER2. Nerlynx не вивчали в пацієнтів, у яких фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) нижче нижньої межі норми або які мають значущий кардіологічний анамнез. У пацієнтів з відомими факторами серцевого ризику кардіологічний моніторинг, включно з оцінкою ФВЛШ, слід проводити за клінічними показаннями.

Препарати, що знижують кислотність

Лікування, що підвищує pH у шлунково-кишковому тракті, може знижувати всмоктування нератинібу. Інгібітори протонної помпи не рекомендуються; антагоністи H2-рецепторів та антациди потребують скоригованого часу прийому (див. Застосування та дозування).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Nerlynx асоціюється з порушеннями з боку шкіри та підшкірної клітковини, і за пацієнтами із симптомами необхідно ретельно стежити.

Взаємодії з CYP3A4, P-gp і транспортерами

Сильні або помірні інгібітори CYP3A4/P-gp не рекомендуються через вищу експозицію нератинібу; якщо їх неможливо уникнути, дозу коригують. Помірні індуктори CYP3A4/P-gp не рекомендуються, оскільки ефективність може бути втрачена. Грейпфрутового та гранатового соку слід уникати. За пацієнтами, які приймають препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що залежать від P-gp кишківника, необхідно ретельно стежити.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: нератиніб може завдати шкоди плоду. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 місяця після його припинення. Жінкам, які використовують системні гормональні контрацептиви, слід додати бар’єрний метод. Чоловікам слід використовувати бар’єрний метод під час лікування та протягом 3 місяців після його припинення.
• Вагітність: даних щодо застосування в людини немає. Дослідження на тваринах виявили ембріофетальну летальність і морфологічні аномалії плода. Nerlynx не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає, а пацієнтку, у якої настала вагітність, слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає нератиніб у грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або прийому Nerlynx, зіставивши важливість Nerlynx для матері з користю годування груддю.
• Фертильність: досліджень фертильності в жінок і чоловіків не проводилося. Значущих змін показників фертильності в самців і самок щурів за доз до 12 мг/кг/добу не виявлено.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Nerlynx незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, запаморочення, зневоднення та синкопе, і клінічний стан пацієнта слід враховувати під час оцінювання його здатності виконувати завдання, що потребують судження, моторних або когнітивних навичок.

Флакон тримати щільно закритим для захисту від вологи. Особливих температурних умов зберігання не потрібно. Кожен білий флакон із поліетилену високої щільності має кришку із захистом від відкривання дітьми та алюмінієву індукційну мембрану, містить 180 таблеток і контейнер з 1 г силікагелю-осушувача.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx); лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B), лікування яким розпочинає й контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки Nerlynx приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.