Nelarabina

A nelarabina é um pró-fármaco do análogo da desoxiguanosina ara-G. Atua como antimetabolito nas células leucémicas: depois de ativada no interior da célula, o seu trifosfato é incorporado no ADN e interrompe a síntese de ADN.

Mecanismo de ação

• Ativação: a nelarabina é rapidamente desmetilada pela adenosina desaminase (ADA) em ara-G. No interior das células, a desoxiguanosina cinase e a desoxicitidina cinase fosforilam o ara-G no seu 5’-monofosfato, que é depois convertido no 5’-trifosfato ativo, ara-GTP.
• Efeito no ADN: o ara-GTP acumula-se nos blastos leucémicos e é incorporado preferencialmente no ADN, o que inibe a síntese de ADN e conduz à morte celular. Outros mecanismos podem contribuir para o seu efeito citotóxico.
• Seletividade para as células T: in vitro, as células T são mais sensíveis do que as células B à nelarabina. Os linfoblastos T expressam mais desoxicitidina cinase, pelo que o ara-G se acumula preferencialmente neles.

Farmacocinética

• Absorção: administrada por via intravenosa. O ara-G plasmático atinge o pico no fim da perfusão com níveis superiores aos da nelarabina, o que mostra uma conversão rápida e extensa. Após 1500 mg/m² durante 2 horas em adultos, a Cmax plasmática média da nelarabina foi de 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h) e a Cmax do ara-G de 115 µM (AUC 571 µM·h). O ara-GTP intracelular atingiu o pico 3 a 25 horas após a dose do dia 1 (Cmax média 95,6 µM).
• Distribuição: a nelarabina e o ara-G são amplamente distribuídos. O volume de distribuição da nelarabina é de 115 l/m² nos adultos e de 89,4 l/m² nas crianças; para o ara-G (Vss/F) é de 44,8 e 32,1 l/m². A ligação às proteínas plasmáticas é inferior a 25% in vitro. Nenhum dos compostos se acumula no plasma num regime diário ou num regime dos dias 1, 3, 5, mas o ara-GTP acumula-se no interior das células: no dia 3, a sua Cmax e AUC foram cerca de 50% e 30% superiores às do dia 1.
• Metabolismo: a via principal é a O-desmetilação pela adenosina desaminase em ara-G, que é hidrolisado em guanina. Parte da nelarabina é hidrolisada em metilguanina e depois O-desmetilada em guanina. A guanina é desaminada em xantina e oxidada em ácido úrico.
• Eliminação: as semividas são de cerca de 30 minutos para a nelarabina e de 3 horas para o ara-G. A depuração da nelarabina no dia 1 é de cerca de 138 l/h/m² nos adultos e de 125 l/h/m² nas crianças. Os rins eliminam uma parte: em 28 adultos, a excreção urinária ao longo de 24 horas foi de 5,3% (nelarabina) e 23,2% (ara-G) da dose. A semivida do ara-GTP no interior das células não pôde ser estimada porque é muito longa.
• Populações especiais: a idade não tem efeito na farmacocinética da nelarabina ou do ara-G, embora a função renal reduzida nos idosos possa diminuir a depuração do ara-G. O sexo não afeta os níveis plasmáticos, mas o ara-GTP intracelular foi, em média, 2 a 3 vezes mais elevado nas mulheres adultas do que nos homens. A raça não teve efeito aparente. Os dados são limitados abaixo dos 4 anos de idade. A insuficiência renal não foi estudada especificamente; a depuração aparente do ara-G foi cerca de 7% inferior na insuficiência ligeira.

• Leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) e linfoma linfoblástico de células T (LL-T): tratamento de doentes cuja doença não respondeu ao tratamento com pelo menos dois regimes de quimioterapia ou teve recidiva após o mesmo.
• Como estas populações de doentes são pequenas, as informações que suportam as indicações baseiam-se em dados limitados.

• Hipersensibilidade à nelarabina ou a qualquer um dos excipientes (RCM, secção 6.1).

O perfil de segurança provém de estudos principais com as doses recomendadas em 103 adultos (1500 mg/m²) e 84 doentes pediátricos (650 mg/m²). Os acontecimentos mais frequentes foram fadiga, doenças gastrointestinais, doenças hematológicas, doenças respiratórias, doenças do sistema nervoso (sonolência, doenças neurológicas periféricas sensitivas e motoras, tonturas, hipoestesia, parestesia, cefaleias) e pirexia. A neurotoxicidade é a toxicidade limitante da dose. As frequências diferem entre adultos e crianças, como se mostra abaixo.

Muito frequentes (≥1/10): em adultos e crianças, infeção (incluindo sépsis, bacteriemia, pneumonia e infeção fúngica), neutropenia, trombocitopenia, anemia, doenças neurológicas periféricas (sensitivas e motoras) e cefaleias. Em adultos, também neutropenia febril, sonolência, hipoestesia, parestesia, tonturas, tosse, dispneia, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, mialgia, edema, edema periférico, dor, pirexia, fadiga e astenia. Em crianças, também leucopenia, hipocaliemia e transaminases elevadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): em adultos e crianças, hipocalcemia, hipomagnesemia, confusão, convulsões (incluindo convulsões, convulsões de grande mal e estado de mal epilético), ataxia, tremor, estomatite, hiperbilirrubinemia, artralgia, dor numa extremidade e aumento da creatinina sérica. Em adultos, também síndrome de lise tumoral, leucopenia, hipocaliemia, anorexia, amnésia, perturbação do equilíbrio, disgeusia, visão turva, hipotensão, derrame pleural, pieira, dor abdominal, aumento da aspartato aminotransferase, fraqueza muscular, dor nas costas e marcha anómala. Em crianças, também neutropenia febril, hipoglicemia e as reações acima indicadas como muito frequentes em adultos que são apenas frequentes em crianças (sonolência, hipoestesia, parestesia, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, pirexia, fadiga e astenia).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): rabdomiólise e aumento da creatina fosfoquinase (a partir de dados pós-comercialização).

As reações graves mais importantes são as reações neurológicas graves (ver Advertências e precauções especiais), a mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia, incluindo neutropenia febril), as infeções graves e a síndrome de lise tumoral.

• Inibidores da adenosina desaminase, como a pentostatina: a associação não é recomendada; pode reduzir a eficácia da nelarabina e/ou alterar o perfil de acontecimentos adversos de qualquer um dos medicamentos.
• Quimioterapia intratecal e irradiação craniospinal: a quimioterapia intratecal prévia ou concomitante, ou a irradiação craniospinal prévia, pode aumentar o risco de acontecimentos adversos neurológicos; a utilização concomitante não é recomendada.
• Vacinas vivas: não recomendadas (ver Advertências e precauções especiais).
• Citocromo P450: in vitro, a nelarabina e o ara-G não inibiram significativamente a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.

A nelarabina só deve ser administrada sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes citotóxicos. Os hemogramas completos, incluindo as plaquetas, devem ser monitorizados regularmente. Destina-se apenas a utilização intravenosa e não deve ser diluída antes da administração. A dose é transferida para sacos de perfusão de policloreto de vinilo (PVC) ou de acetato de etilvinilo (EVA) ou para recipientes de vidro e perfundida durante 2 horas nos adultos e durante 1 hora nos doentes pediátricos.

Dose recomendada

• Adultos e adolescentes com 16 anos de idade ou mais: 1500 mg/m² por via intravenosa durante 2 horas nos dias 1, 3 e 5, repetido a cada 21 dias.
• Crianças e adolescentes com 21 anos de idade ou menos: 650 mg/m² por via intravenosa durante 1 hora diariamente durante 5 dias consecutivos, repetido a cada 21 dias.
• Doentes com idades entre os 16 e os 21 anos: ambos os regimes foram utilizados em estudos clínicos com eficácia e segurança semelhantes, e o médico prescritor deve decidir qual é o adequado.
• Os dados de farmacologia clínica são limitados abaixo dos 4 anos de idade.

Modificação da dose

A nelarabina deve ser interrompida ao primeiro sinal de um acontecimento neurológico de grau 2 ou superior segundo NCI CTCAE. Para outras toxicidades, incluindo a toxicidade hematológica, o adiamento da dose seguinte é uma opção.

Populações especiais

• Idosos: foram tratados poucos doentes com 65 anos ou mais para se poder dizer se respondem de forma diferente. Numa análise exploratória, o aumento da idade, especialmente a partir dos 65 anos, pareceu estar associado a mais acontecimentos adversos neurológicos.
• Compromisso renal: não estudado. A nelarabina e o ara-G são parcialmente excretados pelos rins, e os dados não suportam uma recomendação de dose para uma depuração da creatinina inferior a 50 ml/min. Os doentes com compromisso renal devem ser monitorizados de perto quanto à toxicidade.
• Compromisso hepático: não estudado; tratar com precaução.

Reações adversas neurológicas

Foram notificadas reações neurológicas graves com a nelarabina. Incluíram estados mentais alterados (incluindo sonolência grave, confusão e coma), efeitos no sistema nervoso central (incluindo convulsões, ataxia e estado de mal epilético) e neuropatia periférica (incluindo hipoestesia, que vai desde o entorpecimento e a parestesia até à fraqueza motora e à paralisia). Foram também notificadas reações associadas a desmielinização e neuropatias periféricas ascendentes de aspeto semelhante à síndrome de Guillain-Barré. A neurotoxicidade é a toxicidade limitante da dose da nelarabina. A recuperação completa nem sempre se seguiu à interrupção do medicamento. Por isso, recomenda-se vivamente uma monitorização rigorosa das reações neurológicas, e a nelarabina deve ser interrompida ao primeiro sinal de reações neurológicas de grau 2 ou superior segundo NCI CTCAE.

Terapêutica intratecal e irradiação craniospinal

Os doentes tratados antes ou ao mesmo tempo com quimioterapia intratecal, ou antes com irradiação craniospinal, podem ter um risco mais elevado de acontecimentos adversos neurológicos. A terapêutica intratecal e/ou a irradiação craniospinal concomitantes não são, por isso, recomendadas.

Vacinas vivas

A imunização com uma vacina de organismos vivos pode causar infeção em doentes imunocomprometidos, pelo que as vacinas vivas não são recomendadas.

Hemograma e lise tumoral

A leucopenia, a trombocitopenia, a anemia e a neutropenia (incluindo a neutropenia febril) foram associadas à nelarabina, e os hemogramas, incluindo as plaquetas, devem ser monitorizados regularmente. A hidratação intravenosa de acordo com a prática médica habitual é recomendada para o tratamento da hiperuricemia em doentes em risco de síndrome de lise tumoral, e o alopurinol deve ser considerado em doentes em risco de hiperuricemia.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados testes de carcinogenicidade. Sabe-se que a nelarabina é genotóxica para as células de mamíferos.

Sódio

Um frasco para injetáveis de 50 ml contém 88,51 mg (3,85 mmol) de sódio, equivalente a 4,4% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os homens e as mulheres sexualmente ativos devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento. Os homens com parceiras grávidas ou que possam engravidar devem utilizar preservativos durante o tratamento e durante, pelo menos, três meses depois.
• Gravidez: não existem dados ou existem poucos dados. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e a exposição durante a gravidez conduzirá provavelmente a anomalias e malformações fetais. A nelarabina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário, e uma doente que engravide deve ser informada do possível risco para o feto.
• Amamentação: não se sabe se a nelarabina ou os seus metabolitos passam para o leite humano; não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: o efeito nos seres humanos é desconhecido, mas são possíveis efeitos indesejáveis na fertilidade, dada a sua ação farmacológica. O planeamento familiar deve ser discutido conforme apropriado.

Efeito sobre a condução

Atriance tem uma influência importante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem ficar sonolentos durante o tratamento e durante vários dias depois, e devem ser avisados de que isto pode afetar tarefas que exigem destreza, como conduzir.

De acordo com o RCM, não são necessárias condições especiais de conservação para o frasco para injetáveis fechado. Depois de aberto o frasco para injetáveis, Atriance é estável durante até 8 horas a uma temperatura até 30 °C. É fornecido em frascos para injetáveis de vidro transparente (tipo I) de 50 ml com uma rolha de borracha de bromobutilo e um selo de alumínio com tampa de abertura fácil vermelha, em embalagens de 1 ou 6 frascos para injetáveis.

3 anos. Depois de aberto o frasco para injetáveis, a solução é estável durante até 8 horas a uma temperatura até 30 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx); um medicamento sujeito a receita médica restrita (anexo II B), utilizado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes citotóxicos. Atriance é administrado em perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.