Nelarabin

Nelarabin ist ein Prodrug des Desoxyguanosin-Analogons ara-G. Es wirkt in Leukämiezellen als Antimetabolit: Nach der Aktivierung in der Zelle wird sein Triphosphat in die DNA eingebaut und stoppt die DNA-Synthese.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Nelarabin wird durch die Adenosin-Desaminase (ADA) rasch zu ara-G demethyliert. In den Zellen phosphorylieren die Desoxyguanosin-Kinase und die Desoxycytidin-Kinase ara-G zu seinem 5’-Monophosphat, das anschließend in das aktive 5’-Triphosphat ara-GTP umgewandelt wird.
• Wirkung auf die DNA: ara-GTP reichert sich in leukämischen Blasten an und wird bevorzugt in die DNA eingebaut, was die DNA-Synthese hemmt und zum Zelltod führt. Andere Mechanismen können zu seiner zytotoxischen Wirkung beitragen.
• T-Zell-Selektivität: In vitro sind T-Zellen gegenüber Nelarabin empfindlicher als B-Zellen. T-Lymphoblasten exprimieren mehr Desoxycytidin-Kinase, sodass sich ara-G bevorzugt in ihnen anreichert.

Pharmakokinetik

• Resorption: intravenös verabreicht. Die Plasmakonzentration von ara-G erreicht am Ende der Infusion höhere Werte als die von Nelarabin, was eine rasche und umfassende Umwandlung zeigt. Nach 1.500 mg/m² über 2 Stunden bei Erwachsenen betrug die mittlere Cmax von Nelarabin im Plasma 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h) und die Cmax von ara-G 115 µM (AUC 571 µM·h). Intrazelluläres ara-GTP erreichte seinen Spitzenwert 3 bis 25 Stunden nach der Dosis an Tag 1 (mittlere Cmax 95,6 µM).
• Verteilung: Nelarabin und ara-G werden weitreichend verteilt. Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m² bei Erwachsenen und 89,4 l/m² bei Kindern; für ara-G (Vss/F) beträgt es 44,8 und 32,1 l/m². Die Bindung an Plasmaproteine liegt in vitro unter 25 %. Keine der beiden Substanzen akkumuliert im Plasma bei einem täglichen Schema oder einem Schema an Tag 1, 3, 5, aber ara-GTP reichert sich in den Zellen an: An Tag 3 waren seine Cmax und AUC etwa 50 % bzw. 30 % höher als an Tag 1.
• Metabolismus: Der Hauptweg ist die O-Demethylierung durch die Adenosin-Desaminase zu ara-G, das zu Guanin hydrolysiert wird. Ein Teil des Nelarabins wird zu Methylguanin hydrolysiert und dann zu Guanin O-demethyliert. Guanin wird zu Xanthin desaminiert und zu Harnsäure oxidiert.
• Elimination: Die Halbwertszeiten betragen etwa 30 Minuten für Nelarabin und 3 Stunden für ara-G. Die Clearance von Nelarabin an Tag 1 beträgt bei Erwachsenen etwa 138 l/h/m² und bei Kindern 125 l/h/m². Die Nieren scheiden einen Teil aus: Bei 28 Erwachsenen betrug die renale Ausscheidung über 24 Stunden 5,3 % (Nelarabin) und 23,2 % (ara-G) der Dosis. Die Halbwertszeit von ara-GTP in den Zellen ließ sich nicht abschätzen, weil sie so lang ist.
• Besondere Patientengruppen: Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nelarabin oder ara-G, obwohl eine eingeschränkte Nierenfunktion bei älteren Patienten die Clearance von ara-G senken kann. Das Geschlecht beeinflusst die Plasmaspiegel nicht, aber das intrazelluläre ara-GTP war bei erwachsenen Frauen im Mittel 2- bis 3-mal höher als bei Männern. Die ethnische Zugehörigkeit hatte keinen erkennbaren Einfluss. Unterhalb eines Alters von 4 Jahren sind die Daten begrenzt. Eine Niereninsuffizienz wurde nicht gezielt untersucht; die scheinbare Clearance von ara-G war bei leichter Niereninsuffizienz um etwa 7 % niedriger.

• Akute lymphatische T-Zell-Leukämie (T-ALL) und lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (T-LBL): Behandlung von Patienten, deren Erkrankung auf mindestens zwei Chemotherapieregime nicht angesprochen hat oder nach der Behandlung damit rezidiviert ist.
• Da diese Patientenpopulationen klein sind, beruhen die Informationen, die die Anwendungsgebiete stützen, auf begrenzten Daten.

• Überempfindlichkeit gegen Nelarabin oder einen der sonstigen Bestandteile (Fachinformation, Abschnitt 6.1).

Das Sicherheitsprofil stammt aus zulassungsrelevanten Studien mit den empfohlenen Dosen bei 103 Erwachsenen (1.500 mg/m²) und 84 pädiatrischen Patienten (650 mg/m²). Die häufigsten Ereignisse waren Fatigue, gastrointestinale Erkrankungen, hämatologische Erkrankungen, respiratorische Erkrankungen, Erkrankungen des Nervensystems (Somnolenz, periphere sensorische und motorische neurologische Störungen, Schwindel, Hypästhesie, Parästhesie, Kopfschmerzen) und Fieber. Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität. Die Häufigkeiten unterscheiden sich zwischen Erwachsenen und Kindern, wie unten dargestellt.

Sehr häufig (≥1/10): bei Erwachsenen und Kindern Infektion (einschließlich Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie und Pilzinfektion), Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere neurologische Störungen (sensorisch und motorisch) und Kopfschmerzen. Bei Erwachsenen zusätzlich febrile Neutropenie, Somnolenz, Hypästhesie, Parästhesie, Schwindel, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Myalgie, Ödeme, periphere Ödeme, Schmerzen, Fieber, Fatigue und Asthenie. Bei Kindern zusätzlich Leukopenie, Hypokaliämie und erhöhte Transaminasen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): bei Erwachsenen und Kindern Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Verwirrtheit, Krampfanfälle (einschließlich Konvulsionen, Grand-mal-Anfälle und Status epilepticus), Ataxie, Tremor, Stomatitis, Hyperbilirubinämie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten und erhöhtes Serumkreatinin. Bei Erwachsenen zusätzlich Tumorlysesyndrom, Leukopenie, Hypokaliämie, Anorexie, Amnesie, Gleichgewichtsstörung, Dysgeusie, verschwommenes Sehen, Hypotonie, Pleuraerguss, Giemen, Bauchschmerzen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Muskelschwäche, Rückenschmerzen und abnormer Gang. Bei Kindern zusätzlich febrile Neutropenie, Hypoglykämie sowie die oben bei Erwachsenen als sehr häufig aufgeführten Reaktionen, die bei Kindern nur häufig sind (Somnolenz, Hypästhesie, Parästhesie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Fieber, Fatigue und Asthenie).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase (aus Daten nach der Markteinführung).

Die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen sind schwere neurologische Reaktionen (siehe Besondere Hinweise), Myelosuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie), schwerwiegende Infektionen und Tumorlysesyndrom.

• Adenosin-Desaminase-Hemmer wie Pentostatin: Die Kombination wird nicht empfohlen; sie kann die Wirksamkeit von Nelarabin verringern und/oder das Nebenwirkungsprofil eines der beiden Arzneimittel verändern.
• Intrathekale Chemotherapie und kraniospinale Bestrahlung: Eine vorherige oder gleichzeitige intrathekale Chemotherapie oder eine vorherige kraniospinale Bestrahlung kann das Risiko neurologischer Nebenwirkungen erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Lebendimpfstoffe: nicht empfohlen (siehe Besondere Hinweise).
• Cytochrom P450: In vitro hemmten Nelarabin und ara-G CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 nicht signifikant.

Nelarabin darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung zytotoxischer Substanzen erfahrenen Arztes gegeben werden. Das vollständige Blutbild einschließlich der Thrombozyten muss regelmäßig kontrolliert werden. Es ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf vor der Anwendung nicht verdünnt werden. Die Dosis wird in Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Ethylvinylacetat (EVA) oder in Glasbehältnisse überführt und bei Erwachsenen über 2 Stunden und bei pädiatrischen Patienten über 1 Stunde infundiert.

Empfohlene Dosis

• Erwachsene und Jugendliche im Alter von 16 Jahren und älter: 1.500 mg/m² intravenös über 2 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5, Wiederholung alle 21 Tage.
• Kinder und Jugendliche im Alter von 21 Jahren und jünger: 650 mg/m² intravenös über 1 Stunde täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, Wiederholung alle 21 Tage.
• Patienten im Alter von 16 bis 21 Jahren: Beide Schemata wurden in klinischen Studien mit ähnlicher Wirksamkeit und Sicherheit angewendet, und der behandelnde Arzt sollte entscheiden, welches geeignet ist.
• Die Daten zur klinischen Pharmakologie sind unterhalb des Alters von 4 Jahren begrenzt.

Dosisanpassung

Nelarabin muss beim ersten Anzeichen eines neurologischen Ereignisses vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden. Bei anderen Toxizitäten, einschließlich hämatologischer Toxizität, ist ein Aufschieben der nächsten Dosis eine Option.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es wurden zu wenige Patienten im Alter von 65 Jahren und älter behandelt, um beurteilen zu können, ob sie anders ansprechen. In einer explorativen Analyse schien ein zunehmendes Alter, besonders ab 65 Jahren, mit mehr neurologischen Nebenwirkungen verbunden zu sein.
• Niereninsuffizienz: nicht untersucht. Nelarabin und ara-G werden teilweise über die Nieren ausgeschieden, und die Daten stützen keine Dosisempfehlung für eine Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig auf Toxizität überwacht werden.
• Leberinsuffizienz: nicht untersucht; mit Vorsicht behandeln.

Neurologische Nebenwirkungen

Unter Nelarabin wurden schwere neurologische Reaktionen berichtet. Dazu gehörten veränderte mentale Zustände (einschließlich schwerer Somnolenz, Verwirrtheit und Koma), Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (einschließlich Konvulsionen, Ataxie und Status epilepticus) und periphere Neuropathie (einschließlich Hypästhesie, die von Taubheitsgefühl und Parästhesie bis zu motorischer Schwäche und Lähmung reichte). Auch Reaktionen im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigende periphere Neuropathien, die dem Guillain-Barré-Syndrom ähneln, wurden berichtet. Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Nelarabin. Nach dem Absetzen des Arzneimittels kam es nicht immer zu einer vollständigen Erholung. Eine engmaschige Überwachung auf neurologische Reaktionen wird daher dringend empfohlen, und Nelarabin muss beim ersten Anzeichen neurologischer Reaktionen vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden.

Intrathekale Therapie und kraniospinale Bestrahlung

Patienten, die zuvor oder gleichzeitig mit intrathekaler Chemotherapie oder zuvor mit kraniospinaler Bestrahlung behandelt wurden, haben möglicherweise ein höheres Risiko für neurologische Nebenwirkungen. Eine gleichzeitige intrathekale Therapie und/oder kraniospinale Bestrahlung wird daher nicht empfohlen.

Lebendimpfstoffe

Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff kann bei immungeschwächten Patienten eine Infektion verursachen, daher werden Lebendimpfstoffe nicht empfohlen.

Blutbild und Tumorlyse

Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie) wurden mit Nelarabin in Verbindung gebracht, und das Blutbild einschließlich der Thrombozyten muss regelmäßig kontrolliert werden. Eine intravenöse Hydratation nach der üblichen ärztlichen Praxis wird zur Behandlung einer Hyperurikämie bei Patienten mit Risiko für ein Tumorlysesyndrom empfohlen, und bei Patienten mit Risiko für eine Hyperurikämie sollte Allopurinol erwogen werden.

Karzinogenität und Mutagenität

Es wurden keine Prüfungen zur Karzinogenität durchgeführt. Nelarabin ist bekanntermaßen genotoxisch für Säugerzellen.

Natrium

Eine 50-ml-Durchstechflasche enthält 88,51 mg (3,85 mmol) Natrium, entsprechend 4,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Sexuell aktive Männer und Frauen sollten während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer mit Partnerinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung und mindestens drei Monate danach Kondome verwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur wenige Daten vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und eine Exposition während der Schwangerschaft führt wahrscheinlich zu fetalen Anomalien und Fehlbildungen. Nelarabin sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist, und eine Patientin, die schwanger wird, sollte über das mögliche Risiko für den Fetus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte während der Behandlung abgestillt werden.
• Fertilität: Die Wirkung beim Menschen ist unbekannt, aber unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität sind angesichts der pharmakologischen Wirkung möglich. Die Familienplanung sollte gegebenenfalls besprochen werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Atriance hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten können während der Behandlung und noch mehrere Tage danach somnolent sein und müssen darauf hingewiesen werden, dass dies Tätigkeiten beeinträchtigen kann, die Geschicklichkeit erfordern, wie das Führen eines Fahrzeugs.

Laut Fachinformation sind für die ungeöffnete Durchstechflasche keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nach dem Öffnen einer Durchstechflasche ist Atriance bis zu 8 Stunden bei bis zu 30 °C stabil. Es wird in Klarglas-Durchstechflaschen (Typ I) zu 50 ml mit einem Brombutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumbördelkappe mit rotem Abreißdeckel in Packungen mit 1 oder 6 Durchstechflaschen geliefert.

3 Jahre. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche ist die Lösung bis zu 8 Stunden bei bis zu 30 °C stabil.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx); ein Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), angewendet unter der Aufsicht eines in der Anwendung zytotoxischer Substanzen erfahrenen Arztes. Atriance wird im Krankenhaus als intravenöse Infusion gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.