Nélarabine

La nélarabine est une prodrogue de l’analogue de la désoxyguanosine ara-G. Elle agit comme antimétabolite dans les cellules leucémiques : une fois activée à l’intérieur de la cellule, son triphosphate est incorporé à l’ADN et arrête la synthèse de l’ADN.

Mécanisme d’action

• Activation : la nélarabine est rapidement déméthylée par l’adénosine désaminase (ADA) en ara-G. À l’intérieur des cellules, la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase phosphorylent l’ara-G en son 5’-monophosphate, qui est ensuite converti en 5’-triphosphate actif, l’ara-GTP.
• Effet sur l’ADN : l’ara-GTP s’accumule dans les blastes leucémiques et est incorporé préférentiellement à l’ADN, ce qui inhibe la synthèse de l’ADN et conduit à la mort cellulaire. D’autres mécanismes peuvent contribuer à son effet cytotoxique.
• Sélectivité pour les cellules T : in vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B à la nélarabine. Les lymphoblastes T expriment davantage de désoxycytidine kinase, de sorte que l’ara-G s’y accumule préférentiellement.

Pharmacocinétique

• Absorption : administrée par voie intraveineuse. La concentration plasmatique d’ara-G atteint son pic à la fin de la perfusion à des niveaux plus élevés que celle de la nélarabine, ce qui montre une conversion rapide et étendue. Après 1 500 mg/m² en 2 heures chez l’adulte, la Cmax plasmatique moyenne de la nélarabine était de 13,9 µM (ASC 13,5 µM·h) et la Cmax de l’ara-G de 115 µM (ASC 571 µM·h). L’ara-GTP intracellulaire a atteint son pic 3 à 25 heures après la dose du jour 1 (Cmax moyenne 95,6 µM).
• Distribution : la nélarabine et l’ara-G sont largement distribuées. Le volume de distribution de la nélarabine est de 115 l/m² chez l’adulte et de 89,4 l/m² chez l’enfant ; pour l’ara-G (Vss/F), il est de 44,8 et 32,1 l/m². La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 25 % in vitro. Aucun des deux composés ne s’accumule dans le plasma avec un schéma quotidien ou un schéma aux jours 1, 3, 5, mais l’ara-GTP s’accumule à l’intérieur des cellules : au jour 3, sa Cmax et son ASC étaient supérieures d’environ 50 % et 30 % à celles du jour 1.
• Métabolisme : la voie principale est l’O-déméthylation par l’adénosine désaminase en ara-G, qui est hydrolysé en guanine. Une partie de la nélarabine est hydrolysée en méthylguanine, puis O-déméthylée en guanine. La guanine est désaminée en xanthine et oxydée en acide urique.
• Élimination : les demi-vies sont d’environ 30 minutes pour la nélarabine et de 3 heures pour l’ara-G. La clairance de la nélarabine au jour 1 est d’environ 138 l/h/m² chez l’adulte et de 125 l/h/m² chez l’enfant. Les reins en éliminent une partie : chez 28 adultes, l’excrétion urinaire sur 24 heures était de 5,3 % (nélarabine) et de 23,2 % (ara-G) de la dose. La demi-vie de l’ara-GTP à l’intérieur des cellules n’a pas pu être estimée car elle est très longue.
• Populations particulières : l’âge n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l’ara-G, bien qu’une fonction rénale réduite chez le sujet âgé puisse diminuer la clairance de l’ara-G. Le sexe n’affecte pas les concentrations plasmatiques, mais l’ara-GTP intracellulaire était en moyenne 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes adultes que chez les hommes. L’origine ethnique n’a eu aucun effet apparent. Les données sont limitées avant l’âge de 4 ans. L’insuffisance rénale n’a pas été étudiée spécifiquement ; la clairance apparente de l’ara-G était inférieure d’environ 7 % en cas d’insuffisance légère.

• Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) et lymphome lymphoblastique à cellules T (LL-T) : traitement des patients dont la maladie n’a pas répondu au traitement par au moins deux protocoles de chimiothérapie ou a rechuté après celui-ci.
• Ces populations de patients étant peu nombreuses, les informations à l’appui des indications reposent sur des données limitées.

• Hypersensibilité à la nélarabine ou à l’un des excipients (RCP, rubrique 6.1).

Le profil de sécurité provient d’études pivots aux doses recommandées chez 103 adultes (1 500 mg/m²) et 84 patients pédiatriques (650 mg/m²). Les événements les plus fréquents étaient la fatigue, les troubles gastro-intestinaux, les troubles hématologiques, les troubles respiratoires, les troubles du système nerveux (somnolence, troubles neurologiques périphériques sensitifs et moteurs, sensations vertigineuses, hypoesthésie, paresthésie, céphalées) et la fièvre. La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante. Les fréquences diffèrent entre les adultes et les enfants, comme indiqué ci-dessous.

Très fréquents (≥1/10) : chez les adultes et les enfants, infection (y compris sepsis, bactériémie, pneumonie et infection fongique), neutropénie, thrombopénie, anémie, troubles neurologiques périphériques (sensitifs et moteurs) et céphalées. Chez les adultes, également neutropénie fébrile, somnolence, hypoesthésie, paresthésie, sensations vertigineuses, toux, dyspnée, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, myalgie, œdème, œdème périphérique, douleur, fièvre, fatigue et asthénie. Chez les enfants, également leucopénie, hypokaliémie et augmentation des transaminases.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : chez les adultes et les enfants, hypocalcémie, hypomagnésémie, confusion, crises convulsives (y compris convulsions, crises de grand mal et état de mal épileptique), ataxie, tremblements, stomatite, hyperbilirubinémie, arthralgie, douleur dans les extrémités et augmentation de la créatinine sérique. Chez les adultes, également syndrome de lyse tumorale, leucopénie, hypokaliémie, anorexie, amnésie, trouble de l’équilibre, dysgueusie, vision floue, hypotension, épanchement pleural, respiration sifflante, douleur abdominale, augmentation de l’aspartate aminotransférase, faiblesse musculaire, dorsalgie et démarche anormale. Chez les enfants, également neutropénie fébrile, hypoglycémie et les réactions citées plus haut comme très fréquentes chez l’adulte mais seulement fréquentes chez l’enfant (somnolence, hypoesthésie, paresthésie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, fièvre, fatigue et asthénie).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : rhabdomyolyse et augmentation de la créatine phosphokinase (d’après les données de postcommercialisation).

Les réactions graves les plus importantes sont les réactions neurologiques sévères (voir Précautions particulières), la myélosuppression (leucopénie, thrombopénie, anémie et neutropénie, y compris neutropénie fébrile), les infections graves et le syndrome de lyse tumorale.

• Inhibiteurs de l’adénosine désaminase tels que la pentostatine : l’association n’est pas recommandée ; elle peut réduire l’efficacité de la nélarabine et/ou modifier le profil des événements indésirables de l’un ou l’autre médicament.
• Chimiothérapie intrathécale et irradiation cranio-spinale : une chimiothérapie intrathécale antérieure ou concomitante, ou une irradiation cranio-spinale antérieure, peut augmenter le risque d’événements indésirables neurologiques ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.
• Vaccins vivants : non recommandés (voir Précautions particulières).
• Cytochrome P450 : in vitro, la nélarabine et l’ara-G n’ont pas inhibé de façon significative CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.

La nélarabine doit être administrée uniquement sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents cytotoxiques. Les numérations sanguines complètes, y compris les plaquettes, doivent être surveillées régulièrement. Elle est réservée à la voie intraveineuse et ne doit pas être diluée avant l’administration. La dose est transférée dans des poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en acétate de vinyle et d’éthyle (EVA), ou dans des récipients en verre, et perfusée en 2 heures chez l’adulte et en 1 heure chez le patient pédiatrique.

Dose recommandée

• Adultes et adolescents âgés de 16 ans et plus : 1 500 mg/m² par voie intraveineuse en 2 heures aux jours 1, 3 et 5, répétée tous les 21 jours.
• Enfants et adolescents âgés de 21 ans et moins : 650 mg/m² par voie intraveineuse en 1 heure par jour pendant 5 jours consécutifs, répétée tous les 21 jours.
• Patients âgés de 16 à 21 ans : les deux schémas ont été utilisés dans les études cliniques avec une efficacité et une sécurité similaires, et le médecin prescripteur doit décider lequel convient.
• Les données de pharmacologie clinique sont limitées avant l’âge de 4 ans.

Modification de la dose

La nélarabine doit être arrêtée dès le premier signe d’un événement neurologique de grade 2 ou plus selon NCI CTCAE. Pour les autres toxicités, y compris la toxicité hématologique, un report de la dose suivante est une option.

Populations particulières

• Sujets âgés : trop peu de patients âgés de 65 ans et plus ont été traités pour déterminer s’ils répondent différemment. Dans une analyse exploratoire, l’avancée en âge, en particulier à partir de 65 ans, semblait liée à davantage d’événements indésirables neurologiques.
• Insuffisance rénale : non étudiée. La nélarabine et l’ara-G sont en partie excrétées par les reins, et les données ne permettent pas de recommandation posologique pour une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés pour détecter une toxicité.
• Insuffisance hépatique : non étudiée ; à traiter avec prudence.

Effets indésirables neurologiques

Des réactions neurologiques sévères ont été rapportées avec la nélarabine. Elles ont inclus des états mentaux altérés (y compris somnolence sévère, confusion et coma), des effets sur le système nerveux central (y compris convulsions, ataxie et état de mal épileptique) et une neuropathie périphérique (y compris hypoesthésie allant de l’engourdissement et de la paresthésie à la faiblesse motrice et à la paralysie). Des réactions associées à une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes d’aspect similaire au syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportées. La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine. Un rétablissement complet n’a pas toujours suivi l’arrêt du médicament. Une surveillance étroite des réactions neurologiques est donc fortement recommandée, et la nélarabine doit être arrêtée dès le premier signe de réactions neurologiques de grade 2 ou plus selon NCI CTCAE.

Traitement intrathécal et irradiation cranio-spinale

Les patients traités auparavant ou en même temps par chimiothérapie intrathécale, ou auparavant par irradiation cranio-spinale, peuvent présenter un risque plus élevé d’événements indésirables neurologiques. Un traitement intrathécal et/ou une irradiation cranio-spinale concomitants ne sont donc pas recommandés.

Vaccins vivants

L’immunisation par un vaccin à organismes vivants peut provoquer une infection chez les patients immunodéprimés ; les vaccins vivants ne sont donc pas recommandés.

Numération sanguine et lyse tumorale

Une leucopénie, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie (y compris une neutropénie fébrile) ont été associées à la nélarabine, et la numération sanguine, y compris les plaquettes, doit être surveillée régulièrement. Une hydratation intraveineuse conforme à la pratique médicale courante est recommandée pour la prise en charge de l’hyperuricémie chez les patients à risque de syndrome de lyse tumorale, et l’allopurinol doit être envisagé chez les patients à risque d’hyperuricémie.

Cancérogénicité et mutagénicité

Aucun test de cancérogénicité n’a été réalisé. La nélarabine est connue pour être génotoxique pour les cellules de mammifères.

Sodium

Un flacon de 50 ml contient 88,51 mg (3,85 mmol) de sodium, soit 4,4 % de l’apport maximal quotidien recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les hommes dont la partenaire est enceinte ou susceptible de le devenir doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins trois mois après.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et l’exposition pendant la grossesse entraînera probablement des anomalies et des malformations fœtales. La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité manifeste, et une patiente qui débute une grossesse doit être informée du risque possible pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si la nélarabine ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; un risque pour le nourrisson ne peut être exclu, c’est pourquoi l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : l’effet chez l’être humain est inconnu, mais des effets indésirables sur la fertilité sont possibles compte tenu de son action pharmacologique. La planification familiale doit être discutée selon le cas.

Effet sur la conduite de véhicules

Atriance a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter une somnolence pendant le traitement et pendant plusieurs jours après, et doivent être avertis que cela peut affecter des tâches exigeant de l’habileté, comme la conduite.

Selon le RCP, aucune condition particulière de conservation n’est requise pour le flacon non ouvert. Une fois le flacon ouvert, Atriance est stable jusqu’à 8 heures à une température allant jusqu’à 30 °C. Il se présente en flacons de verre transparent (type I) de 50 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium avec un capuchon amovible rouge, en boîtes de 1 ou 6 flacons.

3 ans. Après ouverture du flacon, la solution est stable jusqu’à 8 heures à une température allant jusqu’à 30 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx) ; médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), utilisé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents cytotoxiques. Atriance est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.