Nelarabina

Nelarabina es un profármaco del análogo de la desoxiguanosina ara-G. Actúa como antimetabolito en las células leucémicas: una vez activado en el interior de la célula, su trifosfato se incorpora al ADN y detiene la síntesis de ADN.

Mecanismo de acción

• Activación: la adenosina desaminasa (ADA) desmetila rápidamente la nelarabina a ara-G. En el interior de las células, la desoxiguanosina cinasa y la desoxicitidina cinasa fosforilan el ara-G a su 5’-monofosfato, que después se convierte en el 5’-trifosfato activo, ara-GTP.
• Efecto sobre el ADN: el ara-GTP se acumula en los blastos leucémicos y se incorpora preferentemente al ADN, lo que inhibe la síntesis de ADN y conduce a la muerte celular. Otros mecanismos pueden contribuir a su efecto citotóxico.
• Selectividad por las células T: in vitro, las células T son más sensibles que las células B a la nelarabina. Los linfoblastos T expresan más desoxicitidina cinasa, por lo que el ara-G se acumula preferentemente en ellos.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. La concentración plasmática de ara-G alcanza su máximo al final de la perfusión, a niveles superiores a los de la nelarabina, lo que indica una conversión rápida y extensa. Tras 1.500 mg/m² durante 2 horas en adultos, la Cmax plasmática media de nelarabina fue de 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h) y la Cmax de ara-G de 115 µM (AUC 571 µM·h). El ara-GTP intracelular alcanzó su máximo entre 3 y 25 horas después de la dosis del día 1 (Cmax media 95,6 µM).
• Distribución: la nelarabina y el ara-G se distribuyen ampliamente. El volumen de distribución de la nelarabina es de 115 l/m² en adultos y de 89,4 l/m² en niños; para el ara-G (Vss/F) es de 44,8 y 32,1 l/m². La unión a proteínas plasmáticas es inferior al 25 % in vitro. Ninguno de los dos compuestos se acumula en el plasma con una pauta diaria ni con una pauta de los días 1, 3, 5, pero el ara-GTP se acumula en el interior de las células: el día 3 su Cmax y su AUC fueron aproximadamente un 50 % y un 30 % superiores a los del día 1.
• Metabolismo: la vía principal es la O-desmetilación por la adenosina desaminasa a ara-G, que se hidroliza a guanina. Una parte de la nelarabina se hidroliza a metilguanina y después se O-desmetila a guanina. La guanina se desamina a xantina y se oxida a ácido úrico.
• Eliminación: las semividas son de aproximadamente 30 minutos para la nelarabina y de 3 horas para el ara-G. El aclaramiento de la nelarabina el día 1 es de aproximadamente 138 l/h/m² en adultos y de 125 l/h/m² en niños. Los riñones eliminan una parte: en 28 adultos, la excreción urinaria durante 24 horas fue del 5,3 % (nelarabina) y del 23,2 % (ara-G) de la dosis. No se pudo estimar la semivida del ara-GTP en el interior de las células porque dura mucho tiempo.
• Poblaciones especiales: la edad no influye en la farmacocinética de la nelarabina ni del ara-G, aunque la función renal reducida en los ancianos puede disminuir el aclaramiento del ara-G. El sexo no afecta a los niveles plasmáticos, pero el ara-GTP intracelular fue por término medio de 2 a 3 veces mayor en las mujeres adultas que en los varones. La raza no tuvo ningún efecto aparente. Los datos son limitados por debajo de los 4 años de edad. La insuficiencia renal no se ha estudiado específicamente; el aclaramiento aparente del ara-G fue aproximadamente un 7 % menor en la insuficiencia leve.

• Leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y linfoma linfoblástico de células T (LL-T): tratamiento de pacientes cuya enfermedad no ha respondido, o ha recaído, tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia.
• Dado que estas poblaciones de pacientes son pequeñas, la información que respalda las indicaciones se basa en datos limitados.

• Hipersensibilidad a la nelarabina o a alguno de los excipientes (ficha técnica, sección 6.1).

El perfil de seguridad procede de estudios pivotales con las dosis recomendadas en 103 adultos (1.500 mg/m²) y 84 pacientes pediátricos (650 mg/m²). Los acontecimientos más frecuentes fueron fatiga, trastornos gastrointestinales, trastornos hematológicos, trastornos respiratorios, trastornos del sistema nervioso (somnolencia, trastornos neurológicos sensitivos y motores periféricos, mareo, hipoestesia, parestesia, cefalea) y pirexia. La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de la dosis. Las frecuencias difieren entre adultos y niños, como se muestra a continuación.

Muy frecuentes (≥1/10): en adultos y niños, infección (incluidas sepsis, bacteriemia, neumonía e infección fúngica), neutropenia, trombocitopenia, anemia, trastornos neurológicos periféricos (sensitivos y motores) y cefalea. En adultos, además, neutropenia febril, somnolencia, hipoestesia, parestesia, mareo, tos, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, mialgia, edema, edema periférico, dolor, pirexia, fatiga y astenia. En niños, además, leucopenia, hipopotasemia y aumento de las transaminasas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en adultos y niños, hipocalcemia, hipomagnesemia, confusión, crisis convulsivas (incluidas convulsiones, convulsiones de gran mal y estado epiléptico), ataxia, temblor, estomatitis, hiperbilirrubinemia, artralgia, dolor en una extremidad y aumento de la creatinina sérica. En adultos, además, síndrome de lisis tumoral, leucopenia, hipopotasemia, anorexia, amnesia, trastorno del equilibrio, disgeusia, visión borrosa, hipotensión, derrame pleural, sibilancias, dolor abdominal, aumento de la aspartato aminotransferasa, debilidad muscular, dolor de espalda y marcha anormal. En niños, además, neutropenia febril, hipoglucemia y las reacciones enumeradas anteriormente como muy frecuentes en adultos que en niños solo son frecuentes (somnolencia, hipoestesia, parestesia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, pirexia, fatiga y astenia).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): rabdomiólisis y aumento de la creatina fosfocinasa (a partir de datos poscomercialización).

Las reacciones graves más importantes son las reacciones neurológicas graves (véase Precauciones especiales), la mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia, incluida la neutropenia febril), las infecciones graves y el síndrome de lisis tumoral.

• Inhibidores de la adenosina desaminasa, como la pentostatina: no se recomienda la combinación; puede reducir la eficacia de la nelarabina y/o modificar el perfil de acontecimientos adversos de cualquiera de los dos medicamentos.
• Quimioterapia intratecal e irradiación craneoespinal: la quimioterapia intratecal previa o concomitante, o la irradiación craneoespinal previa, puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos neurológicos; no se recomienda el uso concomitante.
• Vacunas vivas: no se recomiendan (véase Precauciones especiales).
• Citocromo P450: in vitro, la nelarabina y el ara-G no inhibieron de forma significativa CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4.

La nelarabina debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos. Deben controlarse con regularidad los hemogramas completos, incluidas las plaquetas. Es solo para uso intravenoso y no debe diluirse antes de su administración. La dosis se transfiere a bolsas de perfusión de policloruro de vinilo (PVC) o de etilvinilacetato (EVA) o a recipientes de vidrio y se perfunde durante 2 horas en adultos y durante 1 hora en pacientes pediátricos.

Dosis recomendada

• Adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores: 1.500 mg/m² por vía intravenosa durante 2 horas los días 1, 3 y 5, repetido cada 21 días.
• Niños y adolescentes de 21 años de edad y menores: 650 mg/m² por vía intravenosa durante 1 hora diariamente durante 5 días consecutivos, repetido cada 21 días.
• Pacientes de 16 a 21 años de edad: en los estudios clínicos se utilizaron ambas pautas con una eficacia y una seguridad similares, y el médico prescriptor debe decidir cuál es la adecuada.
• Los datos de farmacología clínica son limitados por debajo de los 4 años de edad.

Modificación de la dosis

La nelarabina debe suspenderse ante el primer signo de un acontecimiento neurológico de grado 2 o superior según NCI CTCAE. En el caso de otras toxicidades, incluida la toxicidad hematológica, retrasar la siguiente dosis es una opción.

Poblaciones especiales

• Ancianos: se trató a muy pocos pacientes de 65 años o más para saber si responden de forma diferente. En un análisis exploratorio, el aumento de la edad, especialmente a partir de los 65 años, pareció asociarse con más acontecimientos adversos neurológicos.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado. La nelarabina y el ara-G se excretan en parte por los riñones, y los datos no respaldan una recomendación de dosis para un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente por si aparece toxicidad.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado; debe tratarse con precaución.

Reacciones adversas neurológicas

Con la nelarabina se han notificado reacciones neurológicas graves. Han incluido estados mentales alterados (incluidos somnolencia grave, confusión y coma), efectos sobre el sistema nervioso central (incluidos convulsiones, ataxia y estado epiléptico) y neuropatía periférica (incluida hipoestesia, que abarca desde entumecimiento y parestesia hasta debilidad motora y parálisis). También se han notificado reacciones asociadas con desmielinización y neuropatías periféricas ascendentes de aspecto similar al síndrome de Guillain-Barré. La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de la dosis de la nelarabina. La recuperación completa no siempre ha seguido a la interrupción del medicamento. Por ello se recomienda encarecidamente una vigilancia estrecha de las reacciones neurológicas, y la nelarabina debe suspenderse ante el primer signo de reacciones neurológicas de grado 2 o superior según NCI CTCAE.

Tratamiento intratecal e irradiación craneoespinal

Los pacientes tratados antes o al mismo tiempo con quimioterapia intratecal, o antes con irradiación craneoespinal, pueden tener un mayor riesgo de acontecimientos adversos neurológicos. Por ello no se recomienda el tratamiento intratecal y/o la irradiación craneoespinal concomitantes.

Vacunas vivas

La inmunización con una vacuna de organismos vivos puede causar infección en pacientes inmunodeprimidos, por lo que no se recomiendan las vacunas vivas.

Hemogramas y lisis tumoral

Se han asociado con la nelarabina leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia (incluida la neutropenia febril), y deben controlarse con regularidad los hemogramas, incluidas las plaquetas. Se recomienda la hidratación intravenosa según la práctica médica habitual para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral, y debe considerarse el alopurinol en pacientes con riesgo de hiperuricemia.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado pruebas de carcinogenicidad. Se sabe que la nelarabina es genotóxica para las células de mamíferos.

Sodio

Un vial de 50 ml contiene 88,51 mg (3,85 mmol) de sodio, equivalente al 4,4 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. Los hombres con parejas embarazadas o que puedan quedarse embarazadas deben utilizar preservativos durante el tratamiento y durante al menos tres meses después.
• Embarazo: hay pocos datos o no los hay. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y la exposición durante el embarazo probablemente conducirá a anomalías y malformaciones fetales. La nelarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, y debe informarse a la paciente que se quede embarazada del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la nelarabina o sus metabolitos pasan a la leche materna; no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: se desconoce el efecto en los seres humanos, pero son posibles efectos indeseables sobre la fertilidad dada su acción farmacológica. Debe hablarse de la planificación familiar según proceda.

Efecto sobre la conducción

Atriance tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden presentar somnolencia durante el tratamiento y durante varios días después, y deben ser advertidos de que esto puede afectar a tareas que requieren habilidad, como conducir.

Según la ficha técnica, el vial sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación. Una vez abierto el vial, Atriance es estable durante un máximo de 8 horas a una temperatura de hasta 30 °C. Se presenta en viales de vidrio transparente (tipo I) de 50 ml con un tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio con tapa desprendible de color rojo, en envases de 1 o 6 viales.

3 años. Una vez abierto el vial, la solución es estable durante un máximo de 8 horas a una temperatura de hasta 30 °C.

Solo con receta médica (Rx); un medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), utilizado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos. Atriance se administra en perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.