Nelarabina

Nelarabina jest prolekiem analogu deoksyguanozyny ara-G. W komórkach białaczkowych działa jako antymetabolit: po aktywacji wewnątrz komórki jej trifosforan zostaje włączony do DNA i zatrzymuje syntezę DNA.

Mechanizm działania

• Aktywacja: nelarabina jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozynową (ADA) do ara-G. Wewnątrz komórek kinaza deoksyguanozynowa i kinaza deoksycytydynowa fosforylują ara-G do 5’-monofosforanu, który jest następnie przekształcany w aktywny 5’-trifosforan, ara-GTP.
• Wpływ na DNA: ara-GTP gromadzi się w blastach białaczkowych i jest preferencyjnie włączany do DNA, co hamuje syntezę DNA i prowadzi do śmierci komórki. Do jej działania cytotoksycznego mogą przyczyniać się także inne mechanizmy.
• Selektywność wobec komórek T: in vitro komórki T są bardziej wrażliwe na nelarabinę niż komórki B. Limfoblasty T wykazują większą ekspresję kinazy deoksycytydynowej, dlatego ara-G gromadzi się w nich preferencyjnie.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawana dożylnie. Stężenie ara-G w osoczu osiąga szczyt pod koniec wlewu na wyższym poziomie niż stężenie nelarabiny, co wskazuje na szybką i rozległą przemianę. Po podaniu 1500 mg/m² w ciągu 2 godzin u dorosłych średnie Cmax nelarabiny w osoczu wyniosło 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h), a Cmax ara-G 115 µM (AUC 571 µM·h). Wewnątrzkomórkowy ara-GTP osiągał szczyt po 3 do 25 godzinach od podania dawki w dniu 1 (średnie Cmax 95,6 µM).
• Dystrybucja: nelarabina i ara-G są szeroko dystrybuowane. Objętość dystrybucji nelarabiny wynosi 115 l/m² u dorosłych i 89,4 l/m² u dzieci; dla ara-G (Vss/F) wynosi ona 44,8 i 32,1 l/m². Wiązanie z białkami osocza in vitro jest mniejsze niż 25%. Żaden ze związków nie kumuluje się w osoczu przy schemacie codziennym ani przy schemacie w dniach 1, 3, 5, natomiast ara-GTP gromadzi się wewnątrz komórek: w dniu 3 jego Cmax i AUC były wyższe o około 50% i 30% niż w dniu 1.
• Metabolizm: główną drogą jest O-demetylacja przez deaminazę adenozynową do ara-G, który jest hydrolizowany do guaniny. Część nelarabiny jest hydrolizowana do metyloguaniny, a następnie O-demetylowana do guaniny. Guanina jest deaminowana do ksantyny i utleniana do kwasu moczowego.
• Eliminacja: okresy półtrwania wynoszą około 30 minut dla nelarabiny i 3 godziny dla ara-G. Klirens nelarabiny w dniu 1 wynosi około 138 l/h/m² u dorosłych i 125 l/h/m² u dzieci. Nerki usuwają część substancji: u 28 dorosłych wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin wyniosło 5,3% (nelarabina) i 23,2% (ara-G) dawki. Okresu półtrwania ara-GTP wewnątrz komórek nie udało się oszacować, ponieważ jest on bardzo długi.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek nie wpływa na farmakokinetykę nelarabiny ani ara-G, chociaż zmniejszona czynność nerek u osób w podeszłym wieku może obniżać klirens ara-G. Płeć nie wpływa na stężenia w osoczu, ale wewnątrzkomórkowy ara-GTP był u dorosłych kobiet średnio 2 do 3 razy wyższy niż u mężczyzn. Rasa nie miała widocznego wpływu. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 4 lat są ograniczone. Niewydolność nerek nie była badana szczegółowo; pozorny klirens ara-G był o około 7% niższy przy łagodnym upośledzeniu.

• Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL) i chłoniak limfoblastyczny z komórek T (T-LBL): leczenie pacjentów, u których choroba nie odpowiedziała na leczenie co najmniej dwoma schematami chemioterapii lub nawróciła po takim leczeniu.
• Ponieważ te populacje pacjentów są małe, informacje potwierdzające wskazania opierają się na ograniczonych danych.

• Nadwrażliwość na nelarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (SmPC, punkt 6.1).

Profil bezpieczeństwa pochodzi z badań kluczowych z zastosowaniem zalecanych dawek u 103 dorosłych (1500 mg/m²) i 84 pacjentów pediatrycznych (650 mg/m²). Najczęstszymi zdarzeniami były zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia hematologiczne, zaburzenia układu oddechowego, zaburzenia układu nerwowego (senność, obwodowe zaburzenia neurologiczne czuciowe i ruchowe, zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, ból głowy) i gorączka. Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą dawkę. Częstość występowania różni się u dorosłych i dzieci, jak pokazano poniżej.

Bardzo częste (≥1/10): u dorosłych i dzieci zakażenie (w tym posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc i zakażenie grzybicze), neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, obwodowe zaburzenia neurologiczne (czuciowe i ruchowe) oraz ból głowy. U dorosłych także neutropenia z gorączką, senność, niedoczulica, parestezje, zawroty głowy, kaszel, duszność, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle mięśni, obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, zmęczenie i astenia. U dzieci także leukopenia, hipokaliemia i zwiększona aktywność aminotransferaz.

Częste (≥1/100 do <1/10): u dorosłych i dzieci hipokalcemia, hipomagnezemia, splątanie, drgawki (w tym konwulsje, napady drgawkowe typu grand mal i stan padaczkowy), ataksja, drżenie, zapalenie jamy ustnej, hiperbilirubinemia, bóle stawów, ból kończyny i zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. U dorosłych także zespół rozpadu guza, leukopenia, hipokaliemia, jadłowstręt, niepamięć, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku, niewyraźne widzenie, niedociśnienie, wysięk w opłucnej, świszczący oddech, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, osłabienie mięśni, ból pleców i nieprawidłowy chód. U dzieci także neutropenia z gorączką, hipoglikemia oraz reakcje wymienione powyżej jako bardzo częste u dorosłych, które u dzieci są tylko częste (senność, niedoczulica, parestezje, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, gorączka, zmęczenie i astenia).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rabdomioliza i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (z danych po wprowadzeniu leku do obrotu).

Najważniejszymi poważnymi reakcjami są ciężkie reakcje neurologiczne (patrz Specjalne ostrzeżenia), mielosupresja (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia, w tym neutropenia z gorączką), poważne zakażenia i zespół rozpadu guza.

• Inhibitory deaminazy adenozynowej, takie jak pentostatyna: skojarzenie nie jest zalecane; może zmniejszać skuteczność nelarabiny i/lub zmieniać profil zdarzeń niepożądanych któregokolwiek z tych leków.
• Chemioterapia dokanałowa i napromienianie czaszkowo-rdzeniowe: wcześniejsza lub równoczesna chemioterapia dokanałowa albo wcześniejsze napromienianie czaszkowo-rdzeniowe może zwiększać ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych; równoczesne stosowanie nie jest zalecane.
• Szczepionki żywe: niezalecane (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Cytochrom P450: in vitro nelarabina i ara-G nie hamowały istotnie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4.

Nelarabinę wolno podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Jest przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego i nie wolno jej rozcieńczać przed podaniem. Dawkę przenosi się do worków infuzyjnych z polichlorku winylu (PVC) lub octanu etylowinylowego (EVA) albo do pojemników szklanych i podaje we wlewie trwającym 2 godziny u dorosłych i 1 godzinę u pacjentów pediatrycznych.

Zalecana dawka

• Dorośli i młodzież w wieku 16 lat i starsi: 1500 mg/m² dożylnie w ciągu 2 godzin w dniach 1, 3 i 5, powtarzane co 21 dni.
• Dzieci i młodzież w wieku 21 lat i młodsi: 650 mg/m² dożylnie w ciągu 1 godziny codziennie przez 5 kolejnych dni, powtarzane co 21 dni.
• Pacjenci w wieku od 16 do 21 lat: w badaniach klinicznych stosowano oba schematy o podobnej skuteczności i bezpieczeństwie, a lekarz przepisujący lek powinien zdecydować, który z nich jest odpowiedni.
• Dane z farmakologii klinicznej są ograniczone poniżej 4 lat.

Modyfikacja dawki

Nelarabinę należy odstawić przy pierwszych objawach neurologicznego zdarzenia stopnia 2 lub wyższego według NCI CTCAE. W przypadku innych rodzajów toksyczności, w tym toksyczności hematologicznej, opcją jest opóźnienie podania kolejnej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: leczono zbyt mało pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ocenić, czy odpowiadają na leczenie inaczej. W analizie eksploracyjnej wydawało się, że zwiększający się wiek, zwłaszcza 65 lat i więcej, wiąże się z większą liczbą neurologicznych zdarzeń niepożądanych.
• Niewydolność nerek: nie badano. Nelarabina i ara-G są częściowo wydalane przez nerki, a dane nie uzasadniają zalecenia dotyczącego dawki przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min. Pacjentów z niewydolnością nerek należy uważnie monitorować pod kątem toksyczności.
• Niewydolność wątroby: nie badano; stosować ostrożnie.

Neurologiczne działania niepożądane

Podczas stosowania nelarabiny zgłaszano ciężkie reakcje neurologiczne. Obejmowały one zmiany stanu psychicznego (w tym ciężką senność, splątanie i śpiączkę), wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (w tym konwulsje, ataksję i stan padaczkowy) oraz neuropatię obwodową (w tym niedoczulicę od drętwienia i parestezji po osłabienie ruchowe i paraliż). Zgłaszano także reakcje związane z demielinizacją oraz wstępujące neuropatie obwodowe o obrazie podobnym do zespołu Guillain-Barré. Neurotoksyczność jest toksycznością nelarabiny ograniczającą dawkę. Po odstawieniu leku nie zawsze następowała całkowita poprawa. Dlatego zdecydowanie zaleca się dokładne monitorowanie pod kątem reakcji neurologicznych, a nelarabinę należy odstawić przy pierwszych objawach reakcji neurologicznych stopnia 2 lub wyższego według NCI CTCAE.

Terapia dokanałowa i napromienianie czaszkowo-rdzeniowe

Pacjenci leczeni wcześniej lub równocześnie chemioterapią dokanałową albo wcześniej napromienianiem czaszkowo-rdzeniowym mogą być narażeni na większe ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych. Dlatego równoczesne stosowanie terapii dokanałowej i/lub napromieniania czaszkowo-rdzeniowego nie jest zalecane.

Szczepionki żywe

Szczepienie szczepionką zawierającą żywe organizmy może wywołać zakażenie u pacjentów z obniżoną odpornością, dlatego szczepionki żywe nie są zalecane.

Morfologia krwi i rozpad guza

Z nelarabiną wiązano leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię (w tym neutropenię z gorączką), dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Nawodnienie dożylne zgodne ze standardową praktyką medyczną jest zalecane w leczeniu hiperurykemii u pacjentów zagrożonych zespołem rozpadu guza, a u pacjentów zagrożonych hiperurykemią należy rozważyć allopurynol.

Rakotwórczość i mutagenność

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości. Wiadomo, że nelarabina jest genotoksyczna dla komórek ssaków.

Sód

Fiolka 50 ml zawiera 88,51 mg (3,85 mmol) sodu, co odpowiada 4,4% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych lub dane są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a narażenie w czasie ciąży prawdopodobnie doprowadzi do wad rozwojowych i malformacji płodu. Nelarabiny nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, a pacjentkę, która zajdzie w ciążę, należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia, dlatego podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: wpływ na ludzi jest nieznany, ale ze względu na działanie farmakologiczne możliwe są niepożądane skutki dla płodności. W razie potrzeby należy omówić planowanie rodziny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Atriance ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia i przez kilka dni po nim pacjenci mogą odczuwać senność i należy ich ostrzec, że może to wpływać na czynności wymagające sprawności, takie jak prowadzenie pojazdów.

Zgodnie z SmPC nie ma specjalnych warunków przechowywania nieotwartej fiolki. Po otwarciu fiolki Atriance jest stabilny przez okres do 8 godzin w temperaturze do 30 °C. Dostępny jest w fiolkach z przezroczystego szkła (typ I) po 50 ml z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem z czerwoną odrywaną nakładką, w opakowaniach po 1 lub 6 fiolek.

3 lata. Po otwarciu fiolki roztwór jest stabilny przez okres do 8 godzin w temperaturze do 30 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx); produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (aneks II B), stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Atriance jest podawany we wlewie dożylnym w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.