Nelarabina

La nelarabina è un profarmaco dell’analogo della desossiguanosina ara-G. Agisce come antimetabolita nelle cellule leucemiche: una volta attivata all’interno della cellula, il suo trifosfato viene incorporato nel DNA e arresta la sintesi del DNA.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: la nelarabina viene rapidamente demetilata dall’adenosina deaminasi (ADA) ad ara-G. All’interno delle cellule, la desossiguanosina chinasi e la desossicitidina chinasi fosforilano l’ara-G nel suo 5’-monofosfato, che viene poi convertito nel 5’-trifosfato attivo, ara-GTP.
• Effetto sul DNA: l’ara-GTP si accumula nei blasti leucemici e viene incorporato preferenzialmente nel DNA, inibendo la sintesi del DNA e portando alla morte cellulare. Altri meccanismi possono contribuire al suo effetto citotossico.
• Selettività per le cellule T: in vitro, le cellule T sono più sensibili alla nelarabina rispetto alle cellule B. I linfoblasti T esprimono più desossicitidina chinasi, per cui l’ara-G si accumula preferenzialmente in essi.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrata per via endovenosa. L’ara-G plasmatico raggiunge il picco alla fine dell’infusione a livelli superiori a quelli della nelarabina, a indicare una conversione rapida ed estesa. Dopo 1.500 mg/m² in 2 ore negli adulti, la Cmax plasmatica media della nelarabina è stata di 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h) e la Cmax dell’ara-G di 115 µM (AUC 571 µM·h). L’ara-GTP intracellulare ha raggiunto il picco da 3 a 25 ore dopo la dose del giorno 1 (Cmax media 95,6 µM).
• Distribuzione: la nelarabina e l’ara-G sono ampiamente distribuite. Il volume di distribuzione della nelarabina è di 115 l/m² negli adulti e di 89,4 l/m² nei bambini; per l’ara-G (Vss/F) è di 44,8 e 32,1 l/m². Il legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 25% in vitro. Nessuno dei due composti si accumula nel plasma con uno schema giornaliero o con uno schema nei giorni 1, 3, 5, ma l’ara-GTP si accumula all’interno delle cellule: al giorno 3 la sua Cmax e la sua AUC erano circa il 50% e il 30% più alte rispetto al giorno 1.
• Metabolismo: la via principale è l’O-demetilazione da parte dell’adenosina deaminasi ad ara-G, che viene idrolizzato a guanina. Una parte della nelarabina viene idrolizzata a metilguanina, poi O-demetilata a guanina. La guanina viene deaminata a xantina e ossidata ad acido urico.
• Eliminazione: le emivite sono di circa 30 minuti per la nelarabina e di 3 ore per l’ara-G. La clearance della nelarabina al giorno 1 è di circa 138 l/h/m² negli adulti e di 125 l/h/m² nei bambini. I reni ne eliminano una parte: in 28 adulti, l’escrezione urinaria nelle 24 ore è stata del 5,3% (nelarabina) e del 23,2% (ara-G) della dose. L’emivita dell’ara-GTP all’interno delle cellule non ha potuto essere stimata perché è molto lunga.
• Popolazioni speciali: l’età non ha effetto sulla farmacocinetica della nelarabina o dell’ara-G, sebbene una ridotta funzionalità renale negli anziani possa diminuire la clearance dell’ara-G. Il sesso non influisce sui livelli plasmatici, ma l’ara-GTP intracellulare era in media da 2 a 3 volte più alto nelle donne adulte rispetto agli uomini. La razza non ha avuto alcun effetto evidente. I dati sono limitati al di sotto dei 4 anni di età. L’insufficienza renale non è stata studiata specificamente; la clearance apparente dell’ara-G era inferiore di circa il 7% nell’insufficienza lieve.

• Leucemia linfoblastica acuta a cellule T (LLA-T) e linfoma linfoblastico a cellule T (LL-T): trattamento di pazienti la cui malattia non ha risposto al trattamento con almeno due regimi chemioterapici o ha avuto una recidiva dopo di esso.
• Poiché queste popolazioni di pazienti sono piccole, le informazioni a supporto delle indicazioni si basano su dati limitati.

• Ipersensibilità alla nelarabina o a uno qualsiasi degli eccipienti (RCP, sezione 6.1).

Il profilo di sicurezza deriva da studi cardine alle dosi raccomandate in 103 adulti (1.500 mg/m²) e 84 pazienti pediatrici (650 mg/m²). Gli eventi più frequenti sono stati affaticamento, disturbi gastrointestinali, disturbi ematologici, disturbi respiratori, disturbi del sistema nervoso (sonnolenza, disturbi neurologici periferici sensoriali e motori, capogiro, ipoestesia, parestesia, cefalea) e piressia. La neurotossicità è la tossicità dose-limitante. Le frequenze differiscono tra adulti e bambini, come mostrato di seguito.

Molto comuni (≥1/10): negli adulti e nei bambini, infezione (inclusi sepsi, batteriemia, polmonite e infezione fungina), neutropenia, trombocitopenia, anemia, disturbi neurologici periferici (sensoriali e motori) e cefalea. Negli adulti, anche neutropenia febbrile, sonnolenza, ipoestesia, parestesia, capogiro, tosse, dispnea, nausea, vomito, diarrea, stipsi, mialgia, edema, edema periferico, dolore, piressia, affaticamento e astenia. Nei bambini, anche leucopenia, ipopotassiemia e aumento delle transaminasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): negli adulti e nei bambini, ipocalcemia, ipomagnesiemia, confusione, convulsioni (incluse convulsioni, convulsioni di grande male e stato epilettico), atassia, tremore, stomatite, iperbilirubinemia, artralgia, dolore a un arto e aumento della creatinina sierica. Negli adulti, anche sindrome da lisi tumorale, leucopenia, ipopotassiemia, anoressia, amnesia, disturbo dell’equilibrio, disgeusia, visione offuscata, ipotensione, versamento pleurico, respiro sibilante, dolore addominale, aumento dell’aspartato aminotransferasi, debolezza muscolare, dolore dorsale e andatura anomala. Nei bambini, anche neutropenia febbrile, ipoglicemia e le reazioni sopra elencate come molto comuni negli adulti ma solo comuni nei bambini (sonnolenza, ipoestesia, parestesia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, piressia, affaticamento e astenia).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi (dai dati successivi alla commercializzazione).

Le reazioni gravi più importanti sono le reazioni neurologiche gravi (vedere Avvertenze speciali), la mielosoppressione (leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia, inclusa la neutropenia febbrile), le infezioni gravi e la sindrome da lisi tumorale.

• Inibitori dell’adenosina deaminasi come la pentostatina: l’associazione non è raccomandata; può ridurre l’efficacia della nelarabina e/o modificare il profilo degli eventi avversi di uno dei due medicinali.
• Chemioterapia intratecale e irradiazione craniospinale: una precedente o concomitante chemioterapia intratecale, o una precedente irradiazione craniospinale, può aumentare il rischio di eventi avversi neurologici; l’uso concomitante non è raccomandato.
• Vaccini vivi: non raccomandati (vedere Avvertenze speciali).
• Citocromo P450: in vitro, la nelarabina e l’ara-G non hanno inibito in modo significativo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4.

La nelarabina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti citotossici. Gli emocromi completi, comprese le piastrine, devono essere monitorati regolarmente. È solo per uso endovenoso e non deve essere diluita prima della somministrazione. La dose viene trasferita in sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o in etilvinilacetato (EVA) o in contenitori di vetro e infusa in 2 ore negli adulti e in 1 ora nei pazienti pediatrici.

Dose raccomandata

• Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni: 1.500 mg/m² per via endovenosa in 2 ore nei giorni 1, 3 e 5, ripetuti ogni 21 giorni.
• Bambini e adolescenti di età pari o inferiore a 21 anni: 650 mg/m² per via endovenosa in 1 ora al giorno per 5 giorni consecutivi, ripetuti ogni 21 giorni.
• Pazienti di età compresa tra 16 e 21 anni: entrambi gli schemi sono stati usati negli studi clinici con efficacia e sicurezza simili, e il medico prescrittore deve decidere quale sia appropriato.
• I dati di farmacologia clinica sono limitati al di sotto dei 4 anni di età.

Modifica della dose

La nelarabina deve essere interrotta al primo segno di un evento neurologico di grado 2 o superiore secondo NCI CTCAE. Per le altre tossicità, inclusa la tossicità ematologica, il rinvio della dose successiva è un’opzione.

Popolazioni speciali

• Anziani: sono stati trattati troppo pochi pazienti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se rispondano in modo diverso. In un’analisi esplorativa, l’aumento dell’età, in particolare a partire dai 65 anni, è apparso associato a più eventi avversi neurologici.
• Compromissione renale: non studiata. La nelarabina e l’ara-G sono in parte escrete dai reni, e i dati non supportano una raccomandazione posologica per una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I pazienti con compromissione renale devono essere monitorati attentamente per la tossicità.
• Compromissione epatica: non studiata; trattare con cautela.

Reazioni avverse neurologiche

Con la nelarabina sono state segnalate reazioni neurologiche gravi. Hanno incluso stati mentali alterati (inclusi sonnolenza grave, confusione e coma), effetti sul sistema nervoso centrale (inclusi convulsioni, atassia e stato epilettico) e neuropatia periferica (inclusa ipoestesia che va dall’intorpidimento e dalla parestesia alla debolezza motoria e alla paralisi). Sono state segnalate anche reazioni associate a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti di aspetto simile alla sindrome di Guillain-Barré. La neurotossicità è la tossicità dose-limitante della nelarabina. Dopo la sospensione del medicinale non sempre è seguita una guarigione completa. Si raccomanda pertanto vivamente uno stretto monitoraggio delle reazioni neurologiche, e la nelarabina deve essere interrotta al primo segno di reazioni neurologiche di grado 2 o superiore secondo NCI CTCAE.

Terapia intratecale e irradiazione craniospinale

I pazienti trattati in precedenza o contemporaneamente con chemioterapia intratecale, o in precedenza con irradiazione craniospinale, possono presentare un rischio più elevato di eventi avversi neurologici. La terapia intratecale e/o l’irradiazione craniospinale concomitanti non sono pertanto raccomandate.

Vaccini vivi

L’immunizzazione con un vaccino a organismi vivi può causare un’infezione nei pazienti immunocompromessi, per cui i vaccini vivi non sono raccomandati.

Emocromo e lisi tumorale

Leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia (inclusa la neutropenia febbrile) sono state associate alla nelarabina, e l’emocromo, comprese le piastrine, deve essere monitorato regolarmente. L’idratazione endovenosa secondo la pratica medica standard è raccomandata per la gestione dell’iperuricemia nei pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale, e l’allopurinolo deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di iperuricemia.

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono stati eseguiti test di cancerogenicità. La nelarabina è nota per essere genotossica per le cellule di mammifero.

Sodio

Un flaconcino da 50 ml contiene 88,51 mg (3,85 mmol) di sodio, equivalenti al 4,4% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: gli uomini e le donne sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento. Gli uomini con partner in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare il preservativo durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, e l’esposizione durante la gravidanza porterà probabilmente ad anomalie e malformazioni fetali. La nelarabina non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, e una paziente che inizia una gravidanza deve essere informata del possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se la nelarabina o i suoi metaboliti passino nel latte materno; un rischio per il lattante non può essere escluso, per cui l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: l’effetto nell’uomo è sconosciuto, ma sono possibili effetti indesiderati sulla fertilità data la sua azione farmacologica. La pianificazione familiare deve essere discussa come appropriato.

Effetti sulla capacità di guidare

Atriance ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti possono essere sonnolenti durante il trattamento e per diversi giorni dopo, e devono essere avvertiti che ciò può influire su compiti che richiedono abilità, come la guida.

Secondo l’RCP non sono previste condizioni particolari di conservazione per il flaconcino non aperto. Una volta aperto il flaconcino, Atriance è stabile fino a 8 ore a una temperatura fino a 30 °C. Viene fornito in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) da 50 ml con tappo di gomma bromobutilica e sigillo di alluminio con cappuccio a strappo rosso, in confezioni da 1 o 6 flaconcini.

3 anni. Dopo l’apertura del flaconcino, la soluzione è stabile fino a 8 ore a una temperatura fino a 30 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx); medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), utilizzato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti citotossici. Atriance viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.