Неларабин

Неларабин — пролекарство аналога дезоксигуанозина ara-G. В лейкозных клетках он действует как антиметаболит: после активации внутри клетки его трифосфат встраивается в ДНК и останавливает синтез ДНК.

Механизм действия

• Активация: неларабин быстро деметилируется аденозиндезаминазой (ADA) до ara-G. Внутри клеток дезоксигуанозинкиназа и дезоксицитидинкиназа фосфорилируют ara-G до его 5’-монофосфата, который затем превращается в активный 5’-трифосфат, ara-GTP.
• Влияние на ДНК: ara-GTP накапливается в лейкозных бластах и преимущественно встраивается в ДНК, что подавляет синтез ДНК и приводит к гибели клеток. К его цитотоксическому действию могут вносить вклад и другие механизмы.
• Избирательность в отношении Т-клеток: in vitro Т-клетки более чувствительны к неларабину, чем В-клетки. Т-лимфобласты экспрессируют больше дезоксицитидинкиназы, поэтому ara-G накапливается в них преимущественно.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. Концентрация ara-G в плазме достигает максимума в конце инфузии, причём на более высоком уровне, чем концентрация неларабина, что свидетельствует о быстром и обширном превращении. После введения 1 500 мг/м² в течение 2 часов у взрослых средняя Cmax неларабина в плазме составила 13,9 мкМ (AUC 13,5 мкМ·ч), а Cmax ara-G — 115 мкМ (AUC 571 мкМ·ч). Внутриклеточный ara-GTP достигал пика через 3–25 часов после дозы в день 1 (средняя Cmax 95,6 мкМ).
• Распределение: неларабин и ara-G широко распределяются. Объём распределения неларабина составляет 115 л/м² у взрослых и 89,4 л/м² у детей; для ara-G (Vss/F) — 44,8 и 32,1 л/м². Связывание с белками плазмы in vitro составляет менее 25 %. Ни одно из веществ не накапливается в плазме при ежедневном режиме или при режиме в дни 1, 3, 5, но ara-GTP накапливается внутри клеток: в день 3 его Cmax и AUC были примерно на 50 % и 30 % выше, чем в день 1.
• Метаболизм: основной путь — O-деметилирование аденозиндезаминазой до ara-G, который гидролизуется до гуанина. Часть неларабина гидролизуется до метилгуанина, затем O-деметилируется до гуанина. Гуанин дезаминируется до ксантина и окисляется до мочевой кислоты.
• Выведение: периоды полувыведения составляют около 30 минут для неларабина и 3 часа для ara-G. Клиренс неларабина в день 1 составляет около 138 л/ч/м² у взрослых и 125 л/ч/м² у детей. Часть выводится почками: у 28 взрослых выведение с мочой за 24 часа составило 5,3 % (неларабин) и 23,2 % (ara-G) от дозы. Период полувыведения ara-GTP внутри клеток оценить не удалось, поскольку он очень продолжителен.
• Особые группы пациентов: возраст не влияет на фармакокинетику неларабина и ara-G, хотя сниженная функция почек у пожилых может уменьшать клиренс ara-G. Пол не влияет на концентрации в плазме, но внутриклеточный ara-GTP у взрослых женщин в среднем был в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Раса видимого влияния не оказывала. Данные ограничены для детей младше 4 лет. Почечная недостаточность специально не изучалась; кажущийся клиренс ara-G при лёгкой почечной недостаточности был примерно на 7 % ниже.

• Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) и Т-клеточная лимфобластная лимфома (Т-ЛБЛ): лечение пациентов, у которых заболевание не ответило на лечение как минимум двумя режимами химиотерапии или рецидивировало после такого лечения.
• Поскольку эти группы пациентов малочисленны, информация, подтверждающая показания, основана на ограниченных данных.

• Гиперчувствительность к неларабину или к любому из вспомогательных веществ (SmPC, раздел 6.1).

Профиль безопасности получен в ключевых исследованиях при рекомендуемых дозах у 103 взрослых (1 500 мг/м²) и 84 пациентов детского возраста (650 мг/м²). Наиболее частыми событиями были утомляемость, желудочно-кишечные нарушения, гематологические нарушения, респираторные нарушения, нарушения со стороны нервной системы (сонливость, периферические сенсорные и двигательные неврологические нарушения, головокружение, гипестезия, парестезия, головная боль) и лихорадка. Нейротоксичность является дозолимитирующей токсичностью. Частота различается у взрослых и детей, как показано ниже.

Очень частые (≥1/10): у взрослых и детей — инфекции (включая сепсис, бактериемию, пневмонию и грибковую инфекцию), нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферические неврологические нарушения (сенсорные и двигательные) и головная боль. У взрослых также фебрильная нейтропения, сонливость, гипестезия, парестезия, головокружение, кашель, одышка, тошнота, рвота, диарея, запор, миалгия, отёки, периферические отёки, боль, лихорадка, утомляемость и астения. У детей также лейкопения, гипокалиемия и повышение уровня трансаминаз.

Частые (≥1/100 до <1/10): у взрослых и детей — гипокальциемия, гипомагниемия, спутанность сознания, судороги (включая конвульсии, большие судорожные припадки и эпилептический статус), атаксия, тремор, стоматит, гипербилирубинемия, артралгия, боль в конечностях и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. У взрослых также синдром лизиса опухоли, лейкопения, гипокалиемия, анорексия, амнезия, нарушение равновесия, дисгевзия, нечёткость зрения, артериальная гипотензия, плевральный выпот, свистящие хрипы, боль в животе, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, мышечная слабость, боль в спине и нарушение походки. У детей также фебрильная нейтропения, гипогликемия и реакции, перечисленные выше как очень частые у взрослых, но лишь частые у детей (сонливость, гипестезия, парестезия, тошнота, рвота, диарея, запор, лихорадка, утомляемость и астения).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (по данным пострегистрационного периода).

Наиболее важными серьёзными реакциями являются тяжёлые неврологические реакции (см. «Особые указания»), миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения, включая фебрильную нейтропению), серьёзные инфекции и синдром лизиса опухоли.

• Ингибиторы аденозиндезаминазы, такие как пентостатин: сочетание не рекомендуется; оно может снизить эффективность неларабина и/или изменить профиль нежелательных явлений любого из двух препаратов.
• Интратекальная химиотерапия и краниоспинальное облучение: предшествующая или одновременная интратекальная химиотерапия либо предшествующее краниоспинальное облучение может повысить риск неврологических нежелательных явлений; одновременное применение не рекомендуется.
• Живые вакцины: не рекомендуются (см. «Особые указания»).
• Цитохром P450: in vitro неларабин и ara-G не оказывали значимого ингибирующего действия на CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4.

Неларабин следует назначать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Необходимо регулярно контролировать общий анализ крови, включая тромбоциты. Препарат предназначен только для внутривенного введения и не должен разводиться перед введением. Дозу переносят в инфузионные пакеты из поливинилхлорида (ПВХ) или этилвинилацетата (ЭВА) либо в стеклянные контейнеры и вводят в виде инфузии в течение 2 часов у взрослых и в течение 1 часа у пациентов детского возраста.

Рекомендуемая доза

• Взрослые и подростки в возрасте 16 лет и старше: 1 500 мг/м² внутривенно в течение 2 часов в дни 1, 3 и 5, повторять каждые 21 день.
• Дети и подростки в возрасте 21 года и младше: 650 мг/м² внутривенно в течение 1 часа ежедневно в течение 5 последовательных дней, повторять каждые 21 день.
• Пациенты в возрасте от 16 до 21 года: в клинических исследованиях применялись оба режима с одинаковой эффективностью и безопасностью, и выбор подходящего режима должен определять назначающий врач.
• Данные по клинической фармакологии ограничены у детей младше 4 лет.

Изменение дозы

Неларабин необходимо отменить при первом признаке неврологического события степени 2 или выше по NCI CTCAE. При других видах токсичности, включая гематологическую токсичность, возможна отсрочка следующей дозы.

Особые группы пациентов

• Пожилые: пациентов в возрасте 65 лет и старше лечили слишком мало, чтобы судить, отвечают ли они иначе. В поисковом анализе увеличение возраста, особенно 65 лет и старше, по-видимому, было связано с большим числом неврологических нежелательных явлений.
• Почечная недостаточность: не изучалась. Неларабин и ara-G частично выводятся почками, и данные не позволяют дать рекомендацию по дозе при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин. За пациентами с почечной недостаточностью необходимо тщательно наблюдать для выявления токсичности.
• Печёночная недостаточность: не изучалась; применять с осторожностью.

Неврологические нежелательные реакции

При применении неларабина сообщалось о тяжёлых неврологических реакциях. Они включали изменения психического состояния (включая выраженную сонливость, спутанность сознания и кому), эффекты со стороны центральной нервной системы (включая судороги, атаксию и эпилептический статус) и периферическую нейропатию (включая гипестезию — от онемения и парестезии до двигательной слабости и паралича). Также сообщалось о реакциях, связанных с демиелинизацией, и восходящих периферических нейропатиях, по проявлениям сходных с синдромом Гийена-Барре. Нейротоксичность является дозолимитирующей токсичностью неларабина. Полное выздоровление не всегда наступало после прекращения применения препарата. Поэтому настоятельно рекомендуется тщательное наблюдение за неврологическими реакциями, и неларабин необходимо отменить при первом признаке неврологических реакций степени 2 или выше по NCI CTCAE.

Интратекальная терапия и краниоспинальное облучение

Пациенты, получавшие ранее или одновременно интратекальную химиотерапию либо ранее — краниоспинальное облучение, могут иметь более высокий риск неврологических нежелательных явлений. Поэтому одновременное применение интратекальной терапии и/или краниоспинального облучения не рекомендуется.

Живые вакцины

Иммунизация живой вакциной может вызвать инфекцию у пациентов с ослабленным иммунитетом, поэтому живые вакцины не рекомендуются.

Показатели крови и лизис опухоли

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения (включая фебрильную нейтропению) связаны с применением неларабина, поэтому показатели крови, включая тромбоциты, необходимо регулярно контролировать. Внутривенная гидратация в соответствии со стандартной медицинской практикой рекомендуется для лечения гиперурикемии у пациентов с риском синдрома лизиса опухоли, а аллопуринол следует рассмотреть у пациентов с риском гиперурикемии.

Канцерогенность и мутагенность

Исследования канцерогенности не проводились. Известно, что неларабин обладает генотоксическим действием в отношении клеток млекопитающих.

Натрий

Один флакон объёмом 50 мл содержит 88,51 мг (3,85 ммоль) натрия, что соответствует 4,4 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого, равной 2 г.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: сексуально активные мужчины и женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения. Мужчинам, партнёрши которых беременны или могут забеременеть, следует использовать презервативы во время лечения и не менее трёх месяцев после него.
• Беременность: данные отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, и воздействие во время беременности, вероятно, приведёт к аномалиям и порокам развития плода. Неларабин не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым, а пациентку, у которой наступила беременность, необходимо проинформировать о возможном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли неларабин или его метаболиты в грудное молоко; риск для младенца исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: влияние на человека неизвестно, однако с учётом фармакологического действия возможны нежелательные эффекты в отношении фертильности. При необходимости следует обсудить планирование семьи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Atriance оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения и в течение нескольких дней после него у пациентов может возникать сонливость, и их необходимо предупредить, что это может влиять на выполнение задач, требующих навыка, таких как управление автомобилем.

Согласно SmPC, особых условий хранения для невскрытого флакона не требуется. После вскрытия флакона Atriance стабилен до 8 часов при температуре до 30 °C. Выпускается в прозрачных стеклянных флаконах (тип I) по 50 мл с бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с красной откидной крышкой в упаковках по 1 или 6 флаконов.

3 года. После вскрытия флакона раствор стабилен до 8 часов при температуре до 30 °C.

Только по рецепту (Rx); лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению (приложение II B), применяется под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Atriance вводится в виде внутривенной инфузии в больнице, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят.