Nelarabine

Nelarabine is een prodrug van het deoxyguanosine-analoog ara-G. Het werkt als antimetaboliet in leukemiecellen: na activering in de cel wordt het trifosfaat in het DNA ingebouwd en stopt het de DNA-synthese.

Werkingsmechanisme

• Activering: nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosinedeaminase (ADA) tot ara-G. In de cellen fosforyleren deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase ara-G tot het 5’-monofosfaat, dat vervolgens wordt omgezet in het actieve 5’-trifosfaat, ara-GTP.
• Effect op het DNA: ara-GTP hoopt zich op in leukemische blasten en wordt bij voorkeur in het DNA ingebouwd, wat de DNA-synthese remt en tot celdood leidt. Andere mechanismen kunnen bijdragen aan het cytotoxische effect.
• Selectiviteit voor T-cellen: in vitro zijn T-cellen gevoeliger voor nelarabine dan B-cellen. T-lymfoblasten brengen meer deoxycytidinekinase tot expressie, waardoor ara-G zich bij voorkeur in deze cellen ophoopt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus toegediend. De plasmaconcentratie van ara-G piekt aan het einde van de infusie op hogere waarden dan die van nelarabine, wat wijst op een snelle en uitgebreide omzetting. Na 1.500 mg/m² gedurende 2 uur bij volwassenen was de gemiddelde plasma-Cmax van nelarabine 13,9 µM (AUC 13,5 µM·h) en de Cmax van ara-G 115 µM (AUC 571 µM·h). Intracellulair ara-GTP piekte 3 tot 25 uur na de dosis op dag 1 (gemiddelde Cmax 95,6 µM).
• Distributie: nelarabine en ara-G worden wijd verdeeld. Het distributievolume van nelarabine is 115 l/m² bij volwassenen en 89,4 l/m² bij kinderen; voor ara-G (Vss/F) is dat 44,8 en 32,1 l/m². De binding aan plasma-eiwitten is in vitro lager dan 25%. Geen van beide stoffen hoopt zich op in plasma bij een dagelijks schema of een schema op dag 1, 3, 5, maar ara-GTP hoopt zich wel op in de cellen: op dag 3 waren de Cmax en AUC ongeveer 50% en 30% hoger dan op dag 1.
• Metabolisme: de belangrijkste route is O-demethylering door adenosinedeaminase tot ara-G, dat wordt gehydrolyseerd tot guanine. Een deel van de nelarabine wordt gehydrolyseerd tot methylguanine en vervolgens O-gedemethyleerd tot guanine. Guanine wordt gedeamineerd tot xanthine en geoxideerd tot urinezuur.
• Eliminatie: de halfwaardetijden zijn ongeveer 30 minuten voor nelarabine en 3 uur voor ara-G. De klaring van nelarabine op dag 1 is ongeveer 138 l/h/m² bij volwassenen en 125 l/h/m² bij kinderen. De nieren verwijderen een deel: bij 28 volwassenen was de uitscheiding in de urine over 24 uur 5,3% (nelarabine) en 23,2% (ara-G) van de dosis. De halfwaardetijd van ara-GTP in de cellen kon niet worden geschat omdat deze zo lang is.
• Speciale populaties: leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van nelarabine of ara-G, hoewel een verminderde nierfunctie bij ouderen de klaring van ara-G kan verlagen. Geslacht beïnvloedt de plasmaspiegels niet, maar intracellulair ara-GTP was bij volwassen vrouwen gemiddeld 2 tot 3 keer hoger dan bij mannen. Ras had geen duidelijk effect. De gegevens zijn beperkt onder de leeftijd van 4 jaar. Nierinsufficiëntie is niet specifiek onderzocht; de schijnbare klaring van ara-G was ongeveer 7% lager bij lichte nierinsufficiëntie.

• T-cel acute lymfoblastaire leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastair lymfoom (T-LBL): behandeling van patiënten bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op een behandeling met ten minste twee chemotherapieregimes of na een dergelijke behandeling is teruggekeerd.
• Omdat deze patiëntenpopulaties klein zijn, is de informatie ter ondersteuning van de indicaties gebaseerd op beperkte gegevens.

• Overgevoeligheid voor nelarabine of voor een van de hulpstoffen (SmPC, rubriek 6.1).

Het veiligheidsprofiel komt uit pivotale studies met de aanbevolen doses bij 103 volwassenen (1.500 mg/m²) en 84 pediatrische patiënten (650 mg/m²). De meest voorkomende voorvallen waren vermoeidheid, gastro-intestinale aandoeningen, hematologische aandoeningen, ademhalingsaandoeningen, aandoeningen van het zenuwstelsel (somnolentie, perifere sensorische en motorische neurologische aandoeningen, duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, hoofdpijn) en koorts. Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit. De frequenties verschillen tussen volwassenen en kinderen, zoals hieronder weergegeven.

Zeer vaak (≥1/10): bij volwassenen en kinderen infectie (waaronder sepsis, bacteriëmie, pneumonie en schimmelinfectie), neutropenie, trombocytopenie, anemie, perifere neurologische aandoeningen (sensorisch en motorisch) en hoofdpijn. Bij volwassenen ook febriele neutropenie, somnolentie, hypo-esthesie, paresthesie, duizeligheid, hoesten, dyspneu, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, myalgie, oedeem, perifeer oedeem, pijn, koorts, vermoeidheid en asthenie. Bij kinderen ook leukopenie, hypokaliëmie en verhoogde transaminasen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij volwassenen en kinderen hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, verwardheid, epileptische aanvallen (waaronder convulsies, grand mal-convulsies en status epilepticus), ataxie, tremor, stomatitis, hyperbilirubinemie, artralgie, pijn in extremiteit en verhoogd serumcreatinine. Bij volwassenen ook tumorlysissyndroom, leukopenie, hypokaliëmie, anorexia, amnesie, evenwichtsstoornis, dysgeusie, wazig zien, hypotensie, pleurale effusie, piepende ademhaling, buikpijn, verhoogd aspartaataminotransferase, spierzwakte, rugpijn en afwijkend looppatroon. Bij kinderen ook febriele neutropenie, hypoglykemie en de hierboven als zeer vaak bij volwassenen genoemde reacties die bij kinderen slechts vaak voorkomen (somnolentie, hypo-esthesie, paresthesie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, koorts, vermoeidheid en asthenie).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): rabdomyolyse en verhoogd creatinefosfokinase (uit gegevens na het in de handel brengen).

De belangrijkste ernstige reacties zijn ernstige neurologische reacties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen), myelosuppressie (leukopenie, trombocytopenie, anemie en neutropenie, waaronder febriele neutropenie), ernstige infecties en tumorlysissyndroom.

• Adenosinedeaminaseremmers zoals pentostatine: de combinatie wordt niet aanbevolen; ze kan de werkzaamheid van nelarabine verminderen en/of het bijwerkingenprofiel van een van beide geneesmiddelen veranderen.
• Intrathecale chemotherapie en craniospinale bestraling: eerdere of gelijktijdige intrathecale chemotherapie, of eerdere craniospinale bestraling, kan het risico op neurologische bijwerkingen verhogen; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
• Levende vaccins: niet aanbevolen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Cytochroom P450: in vitro remden nelarabine en ara-G CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4 niet significant.

Nelarabine mag alleen worden gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische middelen. De volledige bloedtellingen, inclusief bloedplaatjes, moeten regelmatig worden gecontroleerd. Het is uitsluitend voor intraveneus gebruik en mag vóór toediening niet worden verdund. De dosis wordt overgebracht in infusiezakken van polyvinylchloride (PVC) of ethylvinylacetaat (EVA) of in glazen containers en toegediend als infusie gedurende 2 uur bij volwassenen en gedurende 1 uur bij pediatrische patiënten.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder: 1.500 mg/m² intraveneus gedurende 2 uur op dag 1, 3 en 5, herhaald om de 21 dagen.
• Kinderen en adolescenten van 21 jaar en jonger: 650 mg/m² intraveneus gedurende 1 uur dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen, herhaald om de 21 dagen.
• Patiënten van 16 tot 21 jaar: beide schema’s werden in klinische studies gebruikt met een vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid, en de voorschrijvende arts moet beslissen welk schema geschikt is.
• De gegevens over klinische farmacologie zijn beperkt onder de leeftijd van 4 jaar.

Dosisaanpassing

Nelarabine moet worden gestaakt bij het eerste teken van een neurologisch voorval van NCI CTCAE-graad 2 of hoger. Bij andere toxiciteiten, waaronder hematologische toxiciteit, is het uitstellen van de volgende dosis een optie.

Speciale populaties

• Ouderen: er werden te weinig patiënten van 65 jaar en ouder behandeld om te kunnen zeggen of zij anders reageren. In een verkennende analyse leek toenemende leeftijd, vooral 65 jaar en ouder, samen te hangen met meer neurologische bijwerkingen.
• Nierinsufficiëntie: niet onderzocht. Nelarabine en ara-G worden gedeeltelijk door de nieren uitgescheiden, en de gegevens ondersteunen geen doseringsaanbeveling voor een creatinineklaring lager dan 50 ml/min. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwlettend op toxiciteit worden gecontroleerd.
• Leverinsufficiëntie: niet onderzocht; met voorzichtigheid behandelen.

Neurologische bijwerkingen

Met nelarabine zijn ernstige neurologische reacties gemeld. Deze omvatten veranderde mentale toestanden (waaronder ernstige somnolentie, verwardheid en coma), effecten op het centrale zenuwstelsel (waaronder convulsies, ataxie en status epilepticus) en perifere neuropathie (waaronder hypo-esthesie variërend van gevoelloosheid en paresthesie tot motorische zwakte en verlamming). Reacties in verband met demyelinisatie en opstijgende perifere neuropathieën die lijken op het syndroom van Guillain-Barré zijn eveneens gemeld. Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit van nelarabine. Na het stoppen van het geneesmiddel volgde niet altijd volledig herstel. Nauwlettende controle op neurologische reacties wordt daarom met klem aanbevolen, en nelarabine moet worden gestaakt bij het eerste teken van neurologische reacties van NCI CTCAE-graad 2 of hoger.

Intrathecale therapie en craniospinale bestraling

Patiënten die eerder of tegelijkertijd met intrathecale chemotherapie zijn behandeld, of eerder met craniospinale bestraling, hebben mogelijk een hoger risico op neurologische bijwerkingen. Gelijktijdige intrathecale therapie en/of craniospinale bestraling wordt daarom niet aanbevolen.

Levende vaccins

Immunisatie met een vaccin met levende organismen kan bij immuungecompromitteerde patiënten een infectie veroorzaken, daarom worden levende vaccins niet aanbevolen.

Bloedtellingen en tumorlyse

Leukopenie, trombocytopenie, anemie en neutropenie (waaronder febriele neutropenie) zijn in verband gebracht met nelarabine, en de bloedtellingen, inclusief bloedplaatjes, moeten regelmatig worden gecontroleerd. Intraveneuze hydratatie volgens de gebruikelijke medische praktijk wordt aanbevolen voor de behandeling van hyperurikemie bij patiënten met een risico op tumorlysissyndroom, en allopurinol moet worden overwogen bij patiënten met een risico op hyperurikemie.

Carcinogeniteit en mutageniteit

Er is geen onderzoek naar carcinogeniteit uitgevoerd. Het is bekend dat nelarabine genotoxisch is voor cellen van zoogdieren.

Natrium

Een injectieflacon van 50 ml bevat 88,51 mg (3,85 mmol) natrium, overeenkomend met 4,4% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: seksueel actieve mannen en vrouwen moeten tijdens de behandeling doeltreffende anticonceptie gebruiken. Mannen met partners die zwanger zijn of zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden daarna condooms gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen of weinig gegevens. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond, en blootstelling tijdens de zwangerschap zal waarschijnlijk leiden tot foetale afwijkingen en misvormingen. Nelarabine mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij dit duidelijk noodzakelijk is, en een patiënte die zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of nelarabine of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, daarom moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: het effect bij de mens is onbekend, maar ongewenste effecten op de vruchtbaarheid zijn mogelijk gezien de farmacologische werking. Gezinsplanning moet waar nodig worden besproken.

Invloed op de rijvaardigheid

Atriance heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen tijdens de behandeling en gedurende enkele dagen daarna somnolent zijn en moeten worden gewaarschuwd dat dit invloed kan hebben op taken waarvoor vaardigheid nodig is, zoals autorijden.

Volgens de SmPC gelden er geen speciale bewaarcondities voor de ongeopende injectieflacon. Na opening van een injectieflacon is Atriance gedurende maximaal 8 uur stabiel bij maximaal 30 °C. Het wordt geleverd in heldere glazen injectieflacons (type I) van 50 ml met een broombutylrubberen stop en een aluminium dichting met een rode afneembare dop, in verpakkingen van 1 of 6 injectieflacons.

3 jaar. Na opening van de injectieflacon is de oplossing gedurende maximaal 8 uur stabiel bij maximaal 30 °C.

Uitsluitend op recept (Rx); een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt (bijlage II B), gebruikt onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische middelen. Atriance wordt in het ziekenhuis als intraveneuze infusie gegeven, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.