Неларабін

Неларабін — проліки аналога дезоксигуанозину ara-G. У лейкозних клітинах він діє як антиметаболіт: після активації всередині клітини його трифосфат вбудовується в ДНК і зупиняє синтез ДНК.

Механізм дії

• Активація: неларабін швидко деметилується аденозиндезаміназою (ADA) до ara-G. Усередині клітин дезоксигуанозинкіназа та дезоксицитидинкіназа фосфорилюють ara-G до його 5’-монофосфату, який потім перетворюється на активний 5’-трифосфат, ara-GTP.
• Вплив на ДНК: ara-GTP накопичується в лейкозних бластах і переважно вбудовується в ДНК, що пригнічує синтез ДНК і призводить до загибелі клітин. До його цитотоксичної дії можуть долучатися й інші механізми.
• Вибірковість щодо Т-клітин: in vitro Т-клітини чутливіші до неларабіну, ніж В-клітини. Т-лімфобласти експресують більше дезоксицитидинкінази, тому ara-G накопичується в них переважно.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Концентрація ara-G у плазмі досягає максимуму наприкінці інфузії на вищому рівні, ніж концентрація неларабіну, що свідчить про швидке та значне перетворення. Після введення 1 500 мг/м² протягом 2 годин у дорослих середня Cmax неларабіну в плазмі становила 13,9 мкМ (AUC 13,5 мкМ·год), а Cmax ara-G — 115 мкМ (AUC 571 мкМ·год). Внутрішньоклітинний ara-GTP досягав піку через 3–25 годин після дози в день 1 (середня Cmax 95,6 мкМ).
• Розподіл: неларабін і ara-G широко розподіляються. Об’єм розподілу неларабіну становить 115 л/м² у дорослих і 89,4 л/м² у дітей; для ara-G (Vss/F) — 44,8 і 32,1 л/м². Зв’язування з білками плазми in vitro становить менше 25 %. Жодна із сполук не накопичується в плазмі за щоденного режиму або за режиму в дні 1, 3, 5, але ara-GTP накопичується всередині клітин: у день 3 його Cmax та AUC були приблизно на 50 % і 30 % вищими, ніж у день 1.
• Метаболізм: основний шлях — O-деметилювання аденозиндезаміназою до ara-G, який гідролізується до гуаніну. Частина неларабіну гідролізується до метилгуаніну, потім O-деметилюється до гуаніну. Гуанін дезамінується до ксантину та окислюється до сечової кислоти.
• Виведення: періоди напіввиведення становлять близько 30 хвилин для неларабіну та 3 години для ara-G. Кліренс неларабіну в день 1 становить близько 138 л/год/м² у дорослих і 125 л/год/м² у дітей. Частину виводять нирки: у 28 дорослих виведення із сечею за 24 години становило 5,3 % (неларабін) і 23,2 % (ara-G) від дози. Період напіввиведення ara-GTP всередині клітин оцінити не вдалося, оскільки він дуже тривалий.
• Особливі групи пацієнтів: вік не впливає на фармакокінетику неларабіну та ara-G, хоча знижена функція нирок у літніх людей може зменшувати кліренс ara-G. Стать не впливає на концентрації в плазмі, але внутрішньоклітинний ara-GTP у дорослих жінок у середньому був у 2–3 рази вищим, ніж у чоловіків. Раса явного впливу не мала. Дані обмежені для дітей віком до 4 років. Ниркову недостатність спеціально не вивчали; уявний кліренс ara-G при легкій нирковій недостатності був приблизно на 7 % нижчим.

• Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-ГЛЛ) і Т-клітинна лімфобластна лімфома (Т-ЛБЛ): лікування пацієнтів, у яких захворювання не відповіло на лікування щонайменше двома режимами хіміотерапії або рецидивувало після такого лікування.
• Оскільки ці групи пацієнтів нечисленні, інформація, що підтверджує показання, ґрунтується на обмежених даних.

• Гіперчутливість до неларабіну або до будь-якої з допоміжних речовин (SmPC, розділ 6.1).

Профіль безпеки отримано в ключових дослідженнях за рекомендованих доз у 103 дорослих (1 500 мг/м²) і 84 пацієнтів дитячого віку (650 мг/м²). Найчастішими подіями були втома, шлунково-кишкові розлади, гематологічні розлади, респіраторні розлади, розлади з боку нервової системи (сонливість, периферичні сенсорні та рухові неврологічні розлади, запаморочення, гіпестезія, парестезія, головний біль) і гарячка. Нейротоксичність є дозолімітуючою токсичністю. Частота різниться у дорослих і дітей, як показано нижче.

Дуже часті (≥1/10): у дорослих і дітей — інфекції (включно із сепсисом, бактеріємією, пневмонією та грибковою інфекцією), нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, периферичні неврологічні розлади (сенсорні та рухові) і головний біль. У дорослих також фебрильна нейтропенія, сонливість, гіпестезія, парестезія, запаморочення, кашель, задишка, нудота, блювання, діарея, запор, міалгія, набряки, периферичні набряки, біль, гарячка, втома та астенія. У дітей також лейкопенія, гіпокаліємія та підвищення рівня трансаміназ.

Часті (≥1/100 до <1/10): у дорослих і дітей — гіпокальціємія, гіпомагніємія, сплутаність свідомості, судоми (включно з конвульсіями, великими судомними нападами та епілептичним статусом), атаксія, тремор, стоматит, гіпербілірубінемія, артралгія, біль у кінцівках і підвищення рівня креатиніну в сироватці крові. У дорослих також синдром лізису пухлини, лейкопенія, гіпокаліємія, анорексія, амнезія, порушення рівноваги, дисгевзія, нечіткість зору, артеріальна гіпотензія, плевральний випіт, свистяче дихання, біль у животі, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, м’язова слабкість, біль у спині та порушення ходи. У дітей також фебрильна нейтропенія, гіпоглікемія та реакції, перелічені вище як дуже часті у дорослих, але лише часті у дітей (сонливість, гіпестезія, парестезія, нудота, блювання, діарея, запор, гарячка, втома та астенія).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокінази (за даними післяреєстраційного періоду).

Найважливішими серйозними реакціями є тяжкі неврологічні реакції (див. «Особливі застереження»), мієлосупресія (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія, включно з фебрильною нейтропенією), серйозні інфекції та синдром лізису пухлини.

• Інгібітори аденозиндезамінази, такі як пентостатин: поєднання не рекомендується; воно може знизити ефективність неларабіну та/або змінити профіль небажаних явищ будь-якого з двох препаратів.
• Інтратекальна хіміотерапія та краніоспінальне опромінення: попередня або одночасна інтратекальна хіміотерапія чи попереднє краніоспінальне опромінення може підвищити ризик неврологічних небажаних явищ; одночасне застосування не рекомендується.
• Живі вакцини: не рекомендуються (див. «Особливі застереження»).
• Цитохром P450: in vitro неларабін та ara-G суттєво не інгібували CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 3A4.

Неларабін слід призначати лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних засобів. Необхідно регулярно контролювати загальний аналіз крові, включно з тромбоцитами. Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення і не повинен розводитися перед введенням. Дозу переносять в інфузійні пакети з полівінілхлориду (ПВХ) або етилвінілацетату (ЕВА) чи в скляні контейнери та вводять у вигляді інфузії протягом 2 годин у дорослих і протягом 1 години в пацієнтів дитячого віку.

Рекомендована доза

• Дорослі та підлітки віком 16 років і старші: 1 500 мг/м² внутрішньовенно протягом 2 годин у дні 1, 3 і 5, повторювати кожні 21 день.
• Діти та підлітки віком 21 рік і молодші: 650 мг/м² внутрішньовенно протягом 1 години щоденно протягом 5 послідовних днів, повторювати кожні 21 день.
• Пацієнти віком від 16 до 21 року: у клінічних дослідженнях застосовувалися обидва режими з подібною ефективністю та безпекою, і вибір відповідного режиму має визначати лікар, який призначає лікування.
• Дані з клінічної фармакології обмежені для дітей віком до 4 років.

Зміна дози

Неларабін необхідно відмінити при першій ознаці неврологічної події ступеня 2 або вище за NCI CTCAE. При інших видах токсичності, включно з гематологічною токсичністю, можливе відтермінування наступної дози.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: пацієнтів віком 65 років і старших лікували замало, щоб судити, чи відповідають вони інакше. У пошуковому аналізі збільшення віку, особливо 65 років і старше, імовірно, було пов’язане з більшою кількістю неврологічних небажаних явищ.
• Ниркова недостатність: не вивчалася. Неларабін та ara-G частково виводяться нирками, і дані не підтверджують рекомендації щодо дози при кліренсі креатиніну нижче 50 мл/хв. За пацієнтами з нирковою недостатністю необхідно ретельно спостерігати для виявлення токсичності.
• Печінкова недостатність: не вивчалася; застосовувати з обережністю.

Неврологічні побічні реакції

При застосуванні неларабіну повідомлялося про тяжкі неврологічні реакції. Вони включали зміни психічного стану (включно з вираженою сонливістю, сплутаністю свідомості та комою), ефекти з боку центральної нервової системи (включно із судомами, атаксією та епілептичним статусом) і периферичну нейропатію (включно з гіпестезією — від оніміння та парестезії до рухової слабкості та паралічу). Повідомлялося також про реакції, пов’язані з демієлінізацією, та висхідні периферичні нейропатії, подібні за проявами до синдрому Гієна-Барре. Нейротоксичність є дозолімітуючою токсичністю неларабіну. Повне одужання не завжди наставало після припинення застосування препарату. Тому настійно рекомендується ретельний нагляд за неврологічними реакціями, а неларабін необхідно відмінити при першій ознаці неврологічних реакцій ступеня 2 або вище за NCI CTCAE.

Інтратекальна терапія та краніоспінальне опромінення

Пацієнти, які раніше або одночасно отримували інтратекальну хіміотерапію чи раніше — краніоспінальне опромінення, можуть мати вищий ризик неврологічних небажаних явищ. Тому одночасне застосування інтратекальної терапії та/або краніоспінального опромінення не рекомендується.

Живі вакцини

Імунізація живою вакциною може спричинити інфекцію в пацієнтів з ослабленим імунітетом, тому живі вакцини не рекомендуються.

Показники крові та лізис пухлини

Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія (включно з фебрильною нейтропенією) пов’язані із застосуванням неларабіну, тому показники крові, включно з тромбоцитами, необхідно регулярно контролювати. Внутрішньовенна гідратація відповідно до стандартної медичної практики рекомендується для лікування гіперурикемії в пацієнтів із ризиком синдрому лізису пухлини, а алопуринол слід розглянути в пацієнтів із ризиком гіперурикемії.

Канцерогенність і мутагенність

Дослідження канцерогенності не проводилися. Відомо, що неларабін має генотоксичну дію щодо клітин ссавців.

Натрій

Один флакон об’ємом 50 мл містить 88,51 мг (3,85 ммоль) натрію, що відповідає 4,4 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого, яка становить 2 г.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: сексуально активні чоловіки та жінки повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування. Чоловікам, партнерки яких вагітні або можуть завагітніти, слід використовувати презервативи під час лікування та щонайменше три місяці після нього.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, і вплив під час вагітності, імовірно, призведе до аномалій і вад розвитку плода. Неларабін не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним, а пацієнтку, в якої настала вагітність, необхідно поінформувати про можливий ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають неларабін або його метаболіти в грудне молоко; ризик для немовляти виключити не можна, тому грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: вплив на людину невідомий, проте з огляду на фармакологічну дію можливі небажані ефекти щодо фертильності. За потреби слід обговорити планування сім’ї.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Atriance чинить значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування та протягом кількох днів після нього в пацієнтів може виникати сонливість, і їх необхідно попередити, що це може впливати на виконання завдань, які потребують навичок, як-от керування автомобілем.

Згідно з SmPC, особливих умов зберігання для невідкритого флакона не потрібно. Після відкриття флакона Atriance стабільний до 8 годин за температури до 30 °C. Випускається в прозорих скляних флаконах (тип I) по 50 мл з бромбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком із червоною відкидною кришкою в упаковках по 1 або 6 флаконів.

3 роки. Після відкриття флакона розчин стабільний до 8 годин за температури до 30 °C.

Лише за рецептом (Rx); лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню (додаток II B), застосовується під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних засобів. Atriance вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні, тому постачається до лікарні або клініки, де його вводять.