Mosunetuzumab

O mosunetuzumab é um anticorpo anti-CD20/CD3 humanizado de comprimento total, da imunoglobulina G1 (IgG1), produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Um braço de ligação reconhece o CD20 nas células B e o outro reconhece o CD3 nas células T, pelo que atua como um anticorpo biespecífico recrutador de células T.

Mecanismo de ação

• Destruição condicionada: as células B só são destruídas quando o mosunetuzumab está ligado em simultâneo ao CD20 na célula B e ao CD3 numa célula T.
• Sinapse imunológica: o envolvimento de ambos os braços aproxima a célula B alvo e uma célula T citotóxica numa sinapse imunológica e ativa a célula T. A célula T liberta então perforina e granzimas através da sinapse, o que provoca a lise da célula B.
• Depleção de células B: no início do ciclo 2, observou-se depleção de células B (contagem de CD19 inferior a 5 células/µl) na maioria dos doentes (95,2 % com a via intravenosa e 94,1 % com a via subcutânea), e a depleção manteve-se durante todo o tratamento.
• Aumento das citocinas: o início do tratamento causa um aumento transitório dos níveis de citocinas, que pode inibir as enzimas do CYP450 (ver Interações medicamentosas).

Farmacocinética

• Proporcionalidade da dose: a exposição aumentou aproximadamente em proporção à dose no intervalo estudado, de 0,05 a 60 mg. A farmacocinética intravenosa é descrita por um modelo de dois compartimentos com depuração dependente do tempo.
• Absorção: após uma perfusão intravenosa, a concentração sérica atinge o pico no final da perfusão (Cmax média de 17,9 µg/ml no final da dose do dia 1 do ciclo 2) e depois diminui em duas fases. Após a injeção subcutânea, a absorção é lenta e a biodisponibilidade é elevada (superior a 75 % nos ensaios clínicos).
• Distribuição: o volume de distribuição central é de 5,49 l. Por se tratar de um anticorpo, não foram realizados estudos de ligação às proteínas.
• Metabolismo: não estudado diretamente; tal como outras proteínas terapêuticas, prevê-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos por vias catabólicas.
• Eliminação: a depuração média no estado estacionário é de 1,08 l/dia e a depuração inicial de 0,584 l/dia; a semivida terminal no estado estacionário é de 16,1 dias.
• Populações especiais: a idade (dos 19 aos 96 anos) não teve um efeito clinicamente importante na farmacocinética. Por razões farmacocinéticas, não se considera necessário ajuste da dose no compromisso renal ligeiro a moderado nem no compromisso hepático, embora o compromisso renal grave e o compromisso hepático não tenham sido estudados.

• Linfoma folicular: em monoterapia em adultos com linfoma folicular (LF) recidivante ou refratário que receberam pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores.
• Esta indicação aplica-se tanto à formulação intravenosa (perfusão) como à subcutânea (injeção). Não são permutáveis.

• Hipersensibilidade ao mosunetuzumab ou a qualquer um dos excipientes (RCM, secção 6.1).

As reações abaixo provêm do ensaio principal GO29781 em 357 doentes (218 receberam a dose intravenosa recomendada e 139 a dose subcutânea recomendada), que tinham linfoma folicular (51,8 %), linfoma difuso de grandes células B (26,9 %), linfoma folicular transformado (9,8 %), linfoma de células do manto (7,3 %), transformação de Richter (3,9 %) ou outras histologias (0,3 %). As reações mais frequentes (≥20 %) foram síndrome de libertação de citocinas, neutropenia, erupção cutânea e infeção das vias respiratórias superiores. As reações graves mais frequentes (≥2 %) foram síndrome de libertação de citocinas (17 % segundo a classificação da ASTCT), pneumonia (5 %), pirexia (3 %), sépsis (3 %) e infeção das vias respiratórias superiores (3 %). O tratamento foi descontinuado definitivamente devido a uma reação adversa em 5,8 % dos doentes (21/357); nos doentes que receberam a dose intravenosa, a síndrome de libertação de citocinas foi a única reação que levou à descontinuação em mais de um doente (2 doentes, 0,9 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, neutropenia, anemia, trombocitopenia, síndrome de libertação de citocinas, hipofosfatemia, hipocaliemia, cefaleia, diarreia, náuseas, erupção cutânea, prurido, pele seca, pirexia, arrepios.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, pneumonia, infeção das vias respiratórias inferiores, sépsis, exacerbação tumoral, neutropenia febril, hipomagnesemia, tonturas, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), esfoliação da pele, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): linfo-histiocitose hemofagocítica, síndrome de lise tumoral.

A síndrome de libertação de citocinas, a ICANS, as infeções graves e por vezes fatais, a linfo-histiocitose hemofagocítica (incluindo casos fatais), a exacerbação tumoral e a síndrome de lise tumoral são as reações graves mais importantes (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos de interação.

• Substratos do CYP450 com índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, voriconazol, ciclosporina): o aumento transitório das citocinas no início do tratamento pode inibir as enzimas do CYP450, pelo que não pode ser excluído um efeito transitório clinicamente relevante. Considerar a monitorização terapêutica ao iniciar Lunsumio e ajustar a dose do medicamento concomitante conforme necessário.
• Vacinas vivas e vivas atenuadas: não devem ser administradas ao mesmo tempo que Lunsumio; não foram realizados estudos em doentes que receberam recentemente vacinas vivas.

Lunsumio só deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado na utilização de terapêuticas anticancerígenas, num contexto com apoio médico adequado para gerir reações graves, como a síndrome de libertação de citocinas (SLC) e a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS). O doente deve estar bem hidratado, e o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser registados.

Existem duas formulações, intravenosa (IV) e subcutânea (SC) de dose fixa, e o rótulo do produto tem de ser verificado para que seja administrada a formulação prescrita. A formulação IV destina-se apenas a perfusão e a formulação SC apenas a injeção subcutânea.

Pré-medicação

• Perfusão IV: todos os doentes nos ciclos 1 e 2 e, a partir do ciclo 3, apenas os doentes que tiveram SLC de qualquer grau com a dose anterior. Um corticosteroide intravenoso (preferencialmente dexametasona 20 mg ou metilprednisolona 80 mg) é concluído pelo menos 1 hora antes da perfusão; um anti-histamínico (50–100 mg de cloridrato de difenidramina ou um anti-histamínico equivalente oral ou intravenoso) é administrado pelo menos 30 minutos antes; e também é administrado um antipirético (500–1000 mg de paracetamol).
• Injeção SC: todos os doentes no ciclo 1 e, a partir do ciclo 2, apenas os doentes que tiveram SLC de qualquer grau com a dose anterior. É administrado um corticosteroide intravenoso ou oral (preferencialmente dexametasona 20 mg ou metilprednisolona 80 mg); um anti-histamínico (50–100 mg de cloridrato de difenidramina ou equivalente) e um antipirético (500–1000 mg de paracetamol) são opcionais no ciclo 1 e seguintes.

Dose recomendada: perfusão intravenosa

Cada ciclo dura 21 dias.

• Ciclo 1: dia 1, 1 mg; dia 8, 2 mg; dia 15, 60 mg.
• Ciclo 2: dia 1, 60 mg.
• Ciclo 3 e seguintes: dia 1, 30 mg.
• As perfusões do ciclo 1 decorrem durante um mínimo de 4 horas. Se foram bem toleradas, as perfusões seguintes podem decorrer durante 2 horas.
• O medicamento é diluído com técnica asséptica por um profissional de saúde e administrado através de uma linha de perfusão dedicada, sem filtro em linha (podem ser utilizados filtros da câmara de gotejamento). Nunca deve ser administrado como injeção intravenosa rápida nem em bólus.

Dose recomendada: injeção subcutânea

Cada ciclo dura 21 dias.

• Ciclo 1: dia 1, 5 mg; dia 8, 45 mg; dia 15, 45 mg.
• Ciclo 2 e seguintes: dia 1, 45 mg.
• A injeção é feita no tecido do abdómen ou da coxa. O local é alterado a cada dose e nunca se injeta em pele com tatuagens, sinais ou cicatrizes, nem em pele que esteja vermelha, com hematomas, sensível, endurecida ou não íntegra.

Duração do tratamento

• Ambas as formulações são administradas durante 8 ciclos, a menos que o doente tenha toxicidade inaceitável ou progressão da doença.
• Após uma resposta completa, não é necessário tratamento para além dos 8 ciclos. Após uma resposta parcial ou doença estável no ciclo 8, são administrados mais 9 ciclos (17 no total), a menos que haja toxicidade inaceitável ou progressão da doença.

Doses adiadas ou omitidas

Para cada formulação, o RCM (tabela 3) indica a conduta a seguir para cada combinação de última dose administrada e tempo decorrido desde então. Atrasos mais curtos permitem geralmente administrar a dose seguinte planificada; atrasos mais longos implicam repetir as doses escalonadas anteriores, por exemplo após um intervalo superior a 2 semanas após a primeira dose, ou de 6 semanas ou mais após qualquer dose posterior. Os intervalos exatos diferem consoante a dose e a formulação, pelo que se deve seguir a tabela do RCM, com a pré-medicação que esta especifica.

Modificação da dose por toxicidade

Nos doentes com reações de grau 3 ou 4 (por exemplo, infeção grave, exacerbação tumoral ou síndrome de lise tumoral), o tratamento deve ser suspenso até à resolução dos sintomas.

Síndrome de libertação de citocinas: abordagem

A SLC é identificada com base na apresentação clínica e classificada pelos critérios da ASTCT. Devem ser avaliadas e tratadas outras causas de febre, hipoxia e hipotensão, como infeção ou sépsis. A pré-medicação pode ocultar a febre, pelo que a orientação se aplica sempre que a apresentação seja compatível com SLC. Com a perfusão, as reações relacionadas com a perfusão podem ser clinicamente indistinguíveis da SLC e são abordadas da mesma forma. Se a SLC não responder à abordagem, devem ser consideradas outras causas, incluindo a linfo-histiocitose hemofagocítica.

• Grau 1 (febre ≥38 °C). Perfusão: se a SLC ocorrer durante a perfusão, interrompê-la e tratar os sintomas, retomando depois à mesma velocidade quando estes se resolverem (descontinuar essa perfusão se reaparecerem); se ocorrer após a perfusão, tratar os sintomas. Injeção: tratar os sintomas. Para ambas: se a SLC durar mais de 48 horas apesar da abordagem sintomática, considerar dexametasona e/ou tocilizumab. Antes da dose seguinte, os sintomas têm de estar resolvidos há pelo menos 72 horas, com monitorização mais apertada (perfusão) ou considerando pré-medicação com anti-histamínico e antipirético e monitorização apertada (injeção).
• Grau 2 (febre ≥38 °C e/ou hipotensão sem necessidade de vasopressores e/ou hipoxia que requeira oxigenoterapia de baixo fluxo, inferior a 6 l/minuto, por cânula nasal ou método blow-by). Perfusão: interromper e tratar, retomando depois a 50 % da velocidade quando os sintomas se resolverem (descontinuar essa perfusão se reaparecerem). Injeção: tratar os sintomas. Para ambas: se não houver melhoria, considerar dexametasona e/ou tocilizumab. Antes da dose seguinte, os sintomas têm de estar resolvidos há pelo menos 72 horas, a pré-medicação deve ser maximizada e a monitorização mais frequente; para a perfusão, considerar administrar a seguinte a 50 % da velocidade.
• Grau 3 (febre ≥38 °C e/ou hipotensão que requeira um vasopressor, com ou sem vasopressina, e/ou hipoxia que requeira oxigenoterapia de alto fluxo, 6 l/minuto ou mais, por cânula nasal, máscara facial, máscara de não reinalação ou máscara de Venturi). Tratar os sintomas e administrar dexametasona e tocilizumab (para a perfusão, descontinuar a perfusão em curso se a SLC ocorrer durante a mesma). Se a SLC for refratária à dexametasona e ao tocilizumab, administrar imunossupressores alternativos e metilprednisolona 1000 mg/dia por via intravenosa até melhoria clínica. Antes da dose seguinte, os sintomas têm de estar resolvidos há pelo menos 72 horas, a pré-medicação deve ser maximizada e o doente deve ser hospitalizado para a dose seguinte; a perfusão seguinte é administrada a 50 % da velocidade. Para a injeção, se a SLC ocorreu após a dose de 5 mg ou de 45 mg, a dose seguinte deve ser de 5 mg e o esquema é retomado após a recuperação; se ocorrer SLC de grau 3 com doses posteriores, o tratamento é descontinuado definitivamente.
• Grau 4 (febre ≥38 °C e/ou hipotensão que requeira múltiplos vasopressores, excluindo vasopressina, e/ou hipoxia que requeira oxigénio por pressão positiva, como CPAP, BiPAP ou intubação e ventilação mecânica). Descontinuar Lunsumio definitivamente, tratar os sintomas e administrar dexametasona e tocilizumab; se refratária, administrar imunossupressores alternativos e metilprednisolona 1000 mg/dia por via intravenosa até melhoria clínica.
• Doses utilizadas: dexametasona 10 mg a cada 6 horas (ou equivalente) até melhoria clínica, por via intravenosa conforme redigido no RCM da perfusão e por via oral no RCM da injeção. No ensaio principal, o tocilizumab foi administrado por via intravenosa a 8 mg/kg (não mais de 800 mg por perfusão); se não houver melhoria após a primeira dose, pode seguir-se uma segunda dose pelo menos 8 horas depois (no máximo 2 doses por episódio de SLC), e não devem ser administradas mais de 3 doses de tocilizumab em qualquer período de 6 semanas de tratamento com Lunsumio.

ICANS: abordagem

A ICANS é identificada com base na apresentação clínica, após exclusão de outras causas de sintomas neurológicos, e classificada pelos critérios da ASTCT com recurso à avaliação ICE (encefalopatia associada a células efetoras imunitárias).

• Grau 1 (pontuação ICE 7–9, ou diminuição do nível de consciência, mas desperta espontaneamente): suspender Lunsumio e monitorizar os sintomas neurológicos até à resolução da ICANS (considerar o tipo de toxicidade antes de suspender); prestar cuidados de suporte e considerar consulta de neurologia. Considerar uma dose única de dexametasona 10 mg se não estiver a tomar outro corticosteroide, e um anticonvulsivante não sedativo (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia das convulsões.
• Grau 2 (ICE 3–6, ou desperta ao som da voz): como no grau 1, mas tratar com dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas, se não estiver a tomar outro corticosteroide, até melhoria para grau 1, e depois reduzir gradualmente.
• Grau 3 (ICE 0–2, desperta apenas com estímulo tátil, qualquer convulsão clínica que se resolva rapidamente, ou edema focal ou local na neuroimagem): suspender Lunsumio até à resolução da ICANS, prestar cuidados de suporte (que podem incluir cuidados intensivos) e administrar dexametasona como no grau 2, e considerar profilaxia anticonvulsivante até à resolução. Avaliar o benefício e o risco antes de reiniciar; considerar a descontinuação definitiva se a ICANS de grau 3 recorrer.
• Grau 4 (ICE 0, não é possível despertar o doente ou este necessita de estímulos vigorosos ou repetidos, convulsão potencialmente fatal com mais de 5 minutos ou convulsões repetitivas sem retorno ao estado basal, fraqueza motora focal profunda ou edema cerebral difuso): descontinuar Lunsumio definitivamente, prestar cuidados de suporte e administrar dexametasona como acima (ou considerar metilprednisolona 1000 mg por dia por via intravenosa durante 3 dias) e profilaxia anticonvulsivante até à resolução.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: não estudado no compromisso grave; não se considera necessário ajuste no compromisso ligeiro a moderado.
• Compromisso hepático: não estudado; não se considera necessário ajuste por razões farmacocinéticas.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico, o nome comercial e o número de lote de cada dose administrada devem ser claramente registados.

Síndrome de libertação de citocinas: monitorização

Ocorreu SLC, incluindo reações potencialmente fatais. Os sinais e sintomas incluíram pirexia, arrepios, hipotensão, taquicardia, hipoxia e cefaleia. Os acontecimentos ocorreram sobretudo no ciclo 1 e, com a perfusão, estiveram associados na maioria dos casos às doses dos dias 1 e 15. Os doentes recebem pré-medicação segundo o esquema da sua formulação (ver Administração e posologia); para a perfusão, o RCM especifica corticosteroides, antipiréticos e anti-histamínicos pelo menos até ao ciclo 2. Devem estar adequadamente hidratados, ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de SLC e ser aconselhados a procurar assistência médica imediata se estes ocorrerem em qualquer momento. Os médicos devem iniciar cuidados de suporte, tocilizumab e/ou corticosteroides conforme indicado.

Infeções graves

Ocorreram infeções graves, como pneumonia, bacteriemia, sépsis, choque séptico e infeções oportunistas, algumas potencialmente fatais ou fatais, e observou-se neutropenia febril após a perfusão. Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) com anticorpos dirigidos ao CD20, incluindo anticorpos biespecíficos CD3-CD20. Lunsumio não deve ser administrado durante uma infeção ativa, e é necessária precaução em doentes com infeções recorrentes ou crónicas (por exemplo, vírus de Epstein-Barr ativo crónico), condições predisponentes ou tratamento imunossupressor prévio significativo. Deve ser administrada profilaxia antibacteriana, antivírica e/ou antifúngica conforme apropriado, e os doentes monitorizados quanto a infeção antes e após cada dose. A neutropenia febril é avaliada quanto a infeção e abordada com antibióticos, líquidos e cuidados de suporte de acordo com as normas locais. Os doentes devem ser monitorizados quanto a toxicidade neurológica nova ou agravada; se os sintomas sugerirem LMP, o tratamento é interrompido e são iniciadas medidas de diagnóstico e tratamento, incluindo consulta de neurologia.

ICANS

Ocorreu ICANS grave e potencialmente fatal. Pode começar em conjunto com a SLC, após a resolução da SLC ou sem SLC, e a maioria dos casos ocorreu no ciclo 1. As manifestações notificadas foram estado confusional, letargia, encefalopatia, nível de consciência diminuído e compromisso da memória. Os doentes são monitorizados após cada dose e têm de procurar assistência médica imediata se surgirem sintomas em qualquer momento; devem ter cuidado ao conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas, e evitá-lo se tiverem sintomas. Aos primeiros sinais, atuar de acordo com a orientação sobre a ICANS acima.

Linfo-histiocitose hemofagocítica

Foi notificada LHH, incluindo casos fatais. É uma síndrome potencialmente fatal com febre, hepatomegalia e citopenias. Deve ser considerada a LHH quando a SLC é atípica ou prolongada; os doentes são monitorizados quanto aos seus sinais e, se houver suspeita, Lunsumio é interrompido e a LHH tratada.

Exacerbação tumoral e síndrome de lise tumoral

• Exacerbação tumoral: foram notificados derrames pleurais novos ou agravados, dor e inchaço locais nos locais do linfoma e inflamação tumoral, provavelmente devido ao afluxo de células T ao tumor. O risco de dano por efeito de massa é maior com tumores volumosos próximos das vias respiratórias ou de um órgão vital, pelo que os doentes devem ser monitorizados quanto a exacerbação tumoral em locais críticos.
• Síndrome de lise tumoral: os doentes necessitam de hidratação adequada prévia e, conforme apropriado, de terapêutica anti-hiperuricémica profilática (por exemplo, alopurinol ou rasburicase), com monitorização de sinais, sintomas e bioquímica do sangue, especialmente com carga tumoral elevada, tumores de proliferação rápida ou função renal reduzida.

Imunização e cartão do doente

As vacinas vivas e vivas atenuadas não devem ser administradas ao mesmo tempo que Lunsumio. O prescritor tem de discutir os riscos com o doente, que recebe um cartão do doente que descreve os sinais e sintomas comuns de SLC e ICANS e quando procurar assistência médica, e deve trazê-lo consigo em permanência.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em seres humanos e os estudos de toxicidade reprodutiva em animais são insuficientes. Lunsumio não é recomendado durante a gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o mosunetuzumab ou os seus metabolitos passam para o leite humano; não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos. Em estudos de 26 semanas em macacos cynomolgus com exposições semelhantes às dos doentes, não se observou compromisso dos órgãos reprodutores masculinos nem femininos.

Polissorbato 20

O medicamento contém polissorbato 20, que pode causar reações alérgicas: 0,6 mg por frasco de 1 mg e 18 mg por frasco de 30 mg (0,6 mg/ml) do concentrado para perfusão, e 0,3 mg por frasco de 5 mg e 0,6 mg por frasco de 45 mg da injeção.

Efeito sobre a condução

Lunsumio tem uma grande influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido à possibilidade de ICANS, os doentes correm o risco de diminuição da consciência e devem ter cuidado ao conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas, e evitá-lo se tiverem sintomas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. A cadeia de frio deve ser mantida durante o transporte e o armazenamento. Para a conservação após a diluição ou após a aspiração da solução para uma seringa, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução diluída para perfusão: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 2–8 °C e durante 24 horas a 9–30 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
• Solução injetável numa seringa: não contém conservante antimicrobiano e deve ser injetada imediatamente. Caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que tenha sido transferida em condições assépticas controladas e validadas; a seringa tapada pode então ser conservada a 2–8 °C até 28 dias ao abrigo da luz e/ou a 9–30 °C até 24 horas com luz ambiente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx); medicamento sujeito a receita médica restrita (anexo II B), administrado sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado em terapêutica anticancerígena. Lunsumio é administrado em ambiente hospitalar ou de clínica com apoio médico para a SLC e a ICANS, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.