Mosunetuzumab

Mosunetuzumab es un anticuerpo anti-CD20/CD3 humanizado de longitud completa, de la inmunoglobulina G1 (IgG1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Un brazo de unión reconoce CD20 en los linfocitos B y el otro reconoce CD3 en los linfocitos T, por lo que actúa como un anticuerpo biespecífico acoplador de linfocitos T.

Mecanismo de acción

• Destrucción condicionada: los linfocitos B solo se destruyen cuando mosunetuzumab está unido simultáneamente a CD20 en el linfocito B y a CD3 en un linfocito T.
• Sinapsis inmunológica: la unión de ambos brazos acerca el linfocito B diana y un linfocito T citotóxico en una sinapsis inmunológica y activa el linfocito T. El linfocito T libera entonces perforina y granzimas a través de la sinapsis, lo que provoca la lisis del linfocito B.
• Depleción de linfocitos B: al inicio del ciclo 2 se observó depleción de linfocitos B (recuento de CD19 inferior a 5 células/µl) en la mayoría de los pacientes (95,2 % con la vía intravenosa y 94,1 % con la subcutánea), y la depleción se mantuvo durante todo el tratamiento.
• Aumento de citocinas: el inicio del tratamiento provoca un aumento transitorio de las concentraciones de citocinas, que puede inhibir las enzimas del CYP450 (véase Interacciones farmacológicas).

Farmacocinética

• Proporcionalidad de la dosis: la exposición aumentó aproximadamente en proporción a la dosis en el intervalo estudiado, de 0,05 a 60 mg. La farmacocinética intravenosa se describe mediante un modelo de dos compartimentos con aclaramiento dependiente del tiempo.
• Absorción: tras una perfusión intravenosa, la concentración sérica alcanza su máximo al final de la perfusión (Cmax media de 17,9 µg/ml al final de la dosis del día 1 del ciclo 2) y después disminuye en dos fases. Tras la inyección subcutánea, la absorción es lenta y la biodisponibilidad es alta (superior al 75 % en los ensayos clínicos).
• Distribución: el volumen central de distribución es de 5,49 l. Al tratarse de un anticuerpo, no se realizaron estudios de unión a proteínas.
• Metabolismo: no se ha estudiado directamente; al igual que otras proteínas terapéuticas, se espera que se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por vías catabólicas.
• Eliminación: el aclaramiento medio en estado estacionario es de 1,08 l/día y el aclaramiento basal de 0,584 l/día; la semivida terminal en estado estacionario es de 16,1 días.
• Poblaciones especiales: la edad (de 19 a 96 años) no tuvo un efecto clínicamente importante en la farmacocinética. Por motivos farmacocinéticos, no se considera necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal de leve a moderada ni en la insuficiencia hepática, aunque no se han estudiado la insuficiencia renal grave ni la insuficiencia hepática.

• Linfoma folicular: en monoterapia para adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario que han recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos.
• Esta indicación se aplica tanto a la formulación intravenosa (perfusión) como a la subcutánea (inyección). No son intercambiables.

• Hipersensibilidad a mosunetuzumab o a alguno de los excipientes (ficha técnica, sección 6.1).

Las reacciones que figuran a continuación proceden del ensayo principal GO29781, con 357 pacientes (218 recibieron la dosis intravenosa recomendada y 139 la dosis subcutánea recomendada), que presentaban linfoma folicular (51,8 %), linfoma difuso de células B grandes (26,9 %), linfoma folicular transformado (9,8 %), linfoma de células del manto (7,3 %), transformación de Richter (3,9 %) u otras histologías (0,3 %). Las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron síndrome de liberación de citocinas, neutropenia, erupción cutánea e infección de las vías respiratorias altas. Las reacciones graves más frecuentes (≥2 %) fueron síndrome de liberación de citocinas (17 % según la clasificación de la ASTCT), neumonía (5 %), pirexia (3 %), sepsis (3 %) e infección de las vías respiratorias altas (3 %). El tratamiento se suspendió de forma definitiva por una reacción adversa en el 5,8 % de los pacientes (21/357); en los pacientes que recibieron la dosis intravenosa, el síndrome de liberación de citocinas fue la única reacción que condujo a la suspensión en más de un paciente (2 pacientes, 0,9 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, neutropenia, anemia, trombocitopenia, síndrome de liberación de citocinas, hipofosfatemia, hipopotasemia, cefalea, diarrea, náuseas, erupción cutánea, prurito, piel seca, pirexia, escalofríos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, neumonía, infección de las vías respiratorias bajas, sepsis, exacerbación tumoral, neutropenia febril, hipomagnesemia, mareo, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), exfoliación de la piel, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de lisis tumoral.

El síndrome de liberación de citocinas, el ICANS, las infecciones graves y a veces mortales, la linfohistiocitosis hemofagocítica (incluidos casos mortales), la exacerbación tumoral y el síndrome de lisis tumoral son las reacciones graves más importantes (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios de interacciones.

• Sustratos del CYP450 con índice terapéutico estrecho (por ejemplo, warfarina, voriconazol, ciclosporina): el aumento transitorio de las citocinas al inicio del tratamiento puede inhibir las enzimas del CYP450, por lo que no puede excluirse un efecto transitorio clínicamente relevante. Considerar la monitorización terapéutica al iniciar Lunsumio y ajustar la dosis del medicamento concomitante según sea necesario.
• Vacunas vivas y vivas atenuadas: no deben administrarse al mismo tiempo que Lunsumio; no se han realizado estudios en pacientes que hayan recibido vacunas vivas recientemente.

Lunsumio debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado en el uso de terapias antineoplásicas, en un entorno con el apoyo médico adecuado para manejar reacciones graves como el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS). El paciente debe estar bien hidratado, y deben registrarse el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Existen dos formulaciones, intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.) de dosis fija, y debe comprobarse la etiqueta del producto para administrar la prescrita. La formulación i.v. es solo para perfusión y la formulación s.c. solo para inyección subcutánea.

Premedicación

• Perfusión i.v.: todos los pacientes en los ciclos 1 y 2, y a partir del ciclo 3 solo los pacientes que presentaron SLC de cualquier grado con la dosis anterior. Se completa un corticosteroide intravenoso (preferentemente dexametasona 20 mg o metilprednisolona 80 mg) al menos 1 hora antes de la perfusión; se administra un antihistamínico (50–100 mg de hidrocloruro de difenhidramina o un antihistamínico equivalente oral o intravenoso) al menos 30 minutos antes; y también se administra un antipirético (500–1.000 mg de paracetamol).
• Inyección s.c.: todos los pacientes en el ciclo 1, y a partir del ciclo 2 solo los pacientes que presentaron SLC de cualquier grado con la dosis anterior. Se administra un corticosteroide intravenoso u oral (preferentemente dexametasona 20 mg o metilprednisolona 80 mg); un antihistamínico (50–100 mg de hidrocloruro de difenhidramina o equivalente) y un antipirético (500–1.000 mg de paracetamol) son opcionales en el ciclo 1 y posteriores.

Dosis recomendada: perfusión intravenosa

Cada ciclo dura 21 días.

• Ciclo 1: día 1, 1 mg; día 8, 2 mg; día 15, 60 mg.
• Ciclo 2: día 1, 60 mg.
• Ciclo 3 y siguientes: día 1, 30 mg.
• Las perfusiones del ciclo 1 se administran durante un mínimo de 4 horas. Si se toleraron bien, las perfusiones posteriores pueden administrarse durante 2 horas.
• El medicamento lo diluye un profesional sanitario con técnica aséptica y se administra a través de una línea de perfusión exclusiva sin filtro en línea (pueden usarse filtros de la cámara de goteo). No debe administrarse nunca como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Dosis recomendada: inyección subcutánea

Cada ciclo dura 21 días.

• Ciclo 1: día 1, 5 mg; día 8, 45 mg; día 15, 45 mg.
• Ciclo 2 y siguientes: día 1, 45 mg.
• La inyección se administra en el tejido del abdomen o del muslo. El lugar de inyección se cambia con cada dosis, y nunca se inyecta en piel con tatuajes, lunares o cicatrices, ni en piel enrojecida, con hematomas, sensible, endurecida o no íntegra.

Duración del tratamiento

• Ambas formulaciones se administran durante 8 ciclos, a menos que el paciente presente toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.
• Tras una respuesta completa, no es necesario tratamiento más allá de los 8 ciclos. Tras una respuesta parcial o enfermedad estable en el ciclo 8, se administran 9 ciclos más (17 en total), a menos que haya toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Dosis retrasadas u omitidas

Para cada formulación, la ficha técnica (tabla 3) indica la actuación para cada combinación de última dosis administrada y tiempo transcurrido desde entonces. Los retrasos más cortos permiten, por lo general, administrar la siguiente dosis programada; los retrasos más largos implican repetir las dosis escalonadas anteriores, por ejemplo tras un intervalo de más de 2 semanas después de la primera dosis, o de 6 semanas o más después de cualquier dosis posterior. Los intervalos exactos difieren según la dosis y la formulación, por lo que debe seguirse la tabla de la ficha técnica, con la premedicación que esta especifica.

Modificación de la dosis por toxicidad

En los pacientes con reacciones de grado 3 o 4 (por ejemplo, infección grave, exacerbación tumoral o síndrome de lisis tumoral) debe suspenderse el tratamiento hasta que se resuelvan los síntomas.

Síndrome de liberación de citocinas: manejo

El SLC se identifica a partir de la presentación clínica y se clasifica según los criterios de la ASTCT. Deben evaluarse y tratarse otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como la infección o la sepsis. La premedicación puede enmascarar la fiebre, por lo que la orientación se aplica siempre que la presentación sea compatible con SLC. Con la perfusión, las reacciones relacionadas con la perfusión pueden ser clínicamente indistinguibles del SLC y se manejan de la misma manera. Si el SLC no responde al tratamiento, deben considerarse otras causas, incluida la linfohistiocitosis hemofagocítica.

• Grado 1 (fiebre ≥38 °C). Perfusión: si el SLC aparece durante la perfusión, interrumpirla y tratar los síntomas, y reiniciarla después a la misma velocidad cuando se resuelvan (suspender esa perfusión si reaparecen); si aparece después de la perfusión, tratar los síntomas. Inyección: tratar los síntomas. En ambos casos: si el SLC dura más de 48 horas a pesar del tratamiento sintomático, considerar dexametasona y/o tocilizumab. Antes de la siguiente dosis, los síntomas deben haberse resuelto durante al menos 72 horas, con una monitorización más estrecha (perfusión) o considerando la premedicación con antihistamínico y antipirético y una monitorización estrecha (inyección).
• Grado 2 (fiebre ≥38 °C y/o hipotensión que no requiere vasopresores y/o hipoxia que requiere oxígeno a bajo flujo, por debajo de 6 l/minuto, mediante cánula nasal o blow-by). Perfusión: interrumpirla y tratar, y reiniciarla después al 50 % de la velocidad cuando se resuelvan los síntomas (suspender esa perfusión si reaparecen). Inyección: tratar los síntomas. En ambos casos: si no hay mejoría, considerar dexametasona y/o tocilizumab. Antes de la siguiente dosis, los síntomas deben haberse resuelto durante al menos 72 horas, debe maximizarse la premedicación y la monitorización debe ser más frecuente; en el caso de la perfusión, considerar administrar la siguiente al 50 % de la velocidad.
• Grado 3 (fiebre ≥38 °C y/o hipotensión que requiere un vasopresor, con o sin vasopresina, y/o hipoxia que requiere oxígeno a alto flujo, 6 l/minuto o más, mediante cánula nasal, mascarilla facial, mascarilla sin reinhalación o mascarilla Venturi). Tratar los síntomas y administrar dexametasona y tocilizumab (en el caso de la perfusión, suspender la perfusión en curso si el SLC aparece durante ella). Si el SLC es refractario a dexametasona y tocilizumab, administrar inmunosupresores alternativos y metilprednisolona 1.000 mg/día por vía intravenosa hasta la mejoría clínica. Antes de la siguiente dosis, los síntomas deben haberse resuelto durante al menos 72 horas, debe maximizarse la premedicación y el paciente debe ser hospitalizado para la siguiente dosis; la siguiente perfusión se administra al 50 % de la velocidad. En el caso de la inyección, si el SLC apareció después de la dosis de 5 mg o de 45 mg, la siguiente dosis debe ser de 5 mg y la pauta se reanuda tras la recuperación; si aparece SLC de grado 3 con dosis posteriores, el tratamiento se suspende de forma definitiva.
• Grado 4 (fiebre ≥38 °C y/o hipotensión que requiere varios vasopresores, excluida la vasopresina, y/o hipoxia que requiere oxígeno mediante presión positiva, como CPAP, BiPAP o intubación y ventilación mecánica). Suspender Lunsumio de forma definitiva, tratar los síntomas y administrar dexametasona y tocilizumab; si es refractario, administrar inmunosupresores alternativos y metilprednisolona 1.000 mg/día por vía intravenosa hasta la mejoría clínica.
• Dosis utilizadas: dexametasona 10 mg cada 6 horas (o equivalente) hasta la mejoría clínica, por vía intravenosa según la redacción de la ficha técnica de la perfusión y por vía oral en la ficha técnica de la inyección. En el estudio principal, tocilizumab se administró por vía intravenosa a 8 mg/kg (no más de 800 mg por perfusión); si no hay mejoría tras la primera dosis, puede seguir una segunda dosis al menos 8 horas después (como máximo 2 dosis por episodio de SLC), y no deben administrarse más de 3 dosis de tocilizumab en cualquier período de 6 semanas de tratamiento con Lunsumio.

ICANS: manejo

El ICANS se identifica a partir de la presentación clínica después de descartar otras causas de síntomas neurológicos, y se clasifica según los criterios de la ASTCT mediante la evaluación ICE (encefalopatía asociada a células efectoras inmunitarias).

• Grado 1 (puntuación ICE 7–9, o nivel de conciencia disminuido pero se despierta espontáneamente): suspender Lunsumio y vigilar los síntomas neurológicos hasta que el ICANS se resuelva (considerar el tipo de toxicidad antes de suspender); proporcionar tratamiento de soporte y considerar una consulta neurológica. Considerar una dosis única de dexametasona 10 mg si no se está tomando otro corticosteroide, y un anticonvulsivo no sedante (por ejemplo, levetiracetam) para la profilaxis de las convulsiones.
• Grado 2 (ICE 3–6, o se despierta con la voz): como en el grado 1, pero tratar con dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas, si no se está tomando otro corticosteroide, hasta la mejoría al grado 1, y después reducir gradualmente.
• Grado 3 (ICE 0–2, se despierta solo con estímulo táctil, cualquier convulsión clínica que se resuelve rápidamente, o edema focal o local en la neuroimagen): suspender Lunsumio hasta que el ICANS se resuelva, proporcionar tratamiento de soporte (que puede incluir cuidados intensivos) y dexametasona como en el grado 2, y considerar la profilaxis anticonvulsiva hasta la resolución. Evaluar el beneficio y el riesgo antes de reiniciar; considerar la suspensión definitiva si el ICANS de grado 3 reaparece.
• Grado 4 (ICE 0, no se puede despertar o requiere estímulos vigorosos o repetidos, una convulsión potencialmente mortal de más de 5 minutos o convulsiones repetitivas sin retorno al estado basal, debilidad motora focal profunda o edema cerebral difuso): suspender Lunsumio de forma definitiva, proporcionar tratamiento de soporte y dexametasona como se indicó anteriormente (o considerar metilprednisolona 1.000 mg al día por vía intravenosa durante 3 días) y profilaxis anticonvulsiva hasta la resolución.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado en la insuficiencia grave; no se considera necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve a moderada.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado; no se considera necesario ajustar la dosis por motivos farmacocinéticos.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico, deben registrarse de forma clara el nombre comercial y el número de lote de cada dosis administrada.

Síndrome de liberación de citocinas: vigilancia

Se han producido casos de SLC, incluidas reacciones potencialmente mortales. Los signos y síntomas incluyeron pirexia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, hipoxia y cefalea. Los acontecimientos se produjeron principalmente en el ciclo 1 y, con la perfusión, estuvieron relacionados sobre todo con las dosis de los días 1 y 15. Los pacientes reciben premedicación según la pauta de su formulación (véase Administración y posología); para la perfusión, la ficha técnica especifica corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos al menos hasta el ciclo 2. Deben estar adecuadamente hidratados, ser vigilados por si aparecen signos y síntomas de SLC y ser advertidos de que busquen atención médica inmediata si estos aparecen en cualquier momento. Los médicos deben iniciar el tratamiento de soporte, tocilizumab y/o corticosteroides según esté indicado.

Infecciones graves

Se han producido infecciones graves como neumonía, bacteriemia, sepsis, shock séptico e infecciones oportunistas, algunas potencialmente mortales o mortales, y se ha observado neutropenia febril tras la perfusión. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con anticuerpos dirigidos contra CD20, incluidos los anticuerpos biespecíficos CD3-CD20. Lunsumio no debe administrarse durante una infección activa, y se debe tener precaución en pacientes con infecciones recurrentes o crónicas (por ejemplo, virus de Epstein-Barr activo crónico), con trastornos predisponentes o con tratamiento inmunosupresor previo importante. Debe administrarse profilaxis antibacteriana, antivírica y/o antifúngica según corresponda, y los pacientes deben ser vigilados por si presentan infección antes y después de cada dosis. La neutropenia febril se evalúa por si hay infección y se maneja con antibióticos, líquidos y tratamiento de soporte según las directrices locales. Los pacientes deben ser vigilados por si aparece toxicidad neurológica nueva o que empeora; si los síntomas sugieren LMP, se suspende el tratamiento y se inician medidas diagnósticas y terapéuticas, incluida la consulta con un neurólogo.

ICANS

Se han producido casos de ICANS grave y potencialmente mortal. Puede comenzar junto con el SLC, después de que el SLC se resuelva o sin SLC, y la mayoría de los casos se produjeron en el ciclo 1. Las manifestaciones notificadas fueron estado confusional, letargo, encefalopatía, nivel de conciencia disminuido y deterioro de la memoria. Los pacientes son vigilados después de cada dosis y deben buscar atención médica inmediata si aparecen síntomas en cualquier momento; deben tener cuidado al conducir, montar en bicicleta o utilizar máquinas pesadas o potencialmente peligrosas, y evitarlo si presentan síntomas. Ante los primeros signos, debe actuarse según la orientación sobre el ICANS indicada anteriormente.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Se ha notificado LHH, incluidos casos mortales. Es un síndrome potencialmente mortal con fiebre, hepatomegalia y citopenias. Debe considerarse la LHH cuando el SLC es atípico o prolongado; se vigila a los pacientes por si aparecen sus signos y, si se sospecha, se interrumpe Lunsumio y se trata la LHH.

Exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral

• Exacerbación tumoral: se han notificado derrames pleurales nuevos o que empeoran, dolor local e hinchazón en los sitios del linfoma e inflamación tumoral, probablemente por la afluencia de linfocitos T al tumor. El riesgo de daño por efecto de masa es mayor con tumores voluminosos próximos a las vías respiratorias o a un órgano vital, por lo que debe vigilarse a los pacientes por si se produce exacerbación tumoral en localizaciones críticas.
• Síndrome de lisis tumoral: los pacientes necesitan una hidratación adecuada previa y, según corresponda, tratamiento antihiperuricémico profiláctico (por ejemplo, alopurinol o rasburicasa), con vigilancia de los signos, los síntomas y la bioquímica sanguínea, especialmente con carga tumoral alta, tumores de proliferación rápida o función renal reducida.

Vacunación y tarjeta del paciente

Las vacunas vivas y vivas atenuadas no deben administrarse al mismo tiempo que Lunsumio. El prescriptor debe comentar los riesgos con el paciente, que recibe una tarjeta del paciente que describe los signos y síntomas frecuentes del SLC y del ICANS y cuándo buscar atención médica, y que debe llevar consigo en todo momento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en humanos y los estudios de toxicidad para la reproducción en animales son insuficientes. No se recomienda Lunsumio durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si mosunetuzumab o sus metabolitos pasan a la leche humana; no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En estudios de 26 semanas en macacos cangrejeros con exposiciones similares a las de los pacientes, no se observó deterioro de los órganos reproductores masculinos ni femeninos.

Polisorbato 20

El medicamento contiene polisorbato 20, que puede causar reacciones alérgicas: 0,6 mg por vial de 1 mg y 18 mg por vial de 30 mg (0,6 mg/ml) del concentrado para perfusión, y 0,3 mg por vial de 5 mg y 0,6 mg por vial de 45 mg de la inyección.

Efecto sobre la conducción

Lunsumio tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes corren el riesgo de sufrir una disminución de la conciencia y deben tener cuidado al conducir, montar en bicicleta o utilizar máquinas pesadas o potencialmente peligrosas, y evitarlo si presentan síntomas.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Debe mantenerse la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. Para la conservación tras la dilución o tras aspirar la solución en una jeringa, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución diluida para perfusión: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2–8 °C y durante 24 horas a 9–30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Solución inyectable en una jeringa: no contiene conservante antimicrobiano y debe inyectarse inmediatamente. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que se haya transferido en condiciones asépticas controladas y validadas; la jeringa tapada puede entonces conservarse a 2–8 °C hasta 28 días protegida de la luz y/o a 9–30 °C hasta 24 horas con luz ambiental.

Solo con receta médica (Rx); medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado en terapia antineoplásica. Lunsumio se administra en un entorno hospitalario o de clínica con apoyo médico para el SLC y el ICANS, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.