Мосунетузумаб

Мосунетузумаб — полноразмерное гуманизированное антитело к CD20/CD3 класса иммуноглобулина G1 (IgG1), получаемое в клетках яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Одно связывающее плечо распознаёт CD20 на В-клетках, а другое — CD3 на Т-клетках, поэтому препарат действует как биспецифическое антитело, активирующее Т-клетки.

Механизм действия

• Условное уничтожение: В-клетки уничтожаются только тогда, когда мосунетузумаб одновременно связан с CD20 на В-клетке и с CD3 на Т-клетке.
• Иммунологический синапс: связывание обоими плечами сближает клетку-мишень В-клетку и цитотоксическую Т-клетку в иммунологическом синапсе и активирует Т-клетку. Затем Т-клетка высвобождает через синапс перфорин и гранзимы, что приводит к лизису В-клетки.
• Истощение В-клеток: к началу цикла 2 у большинства пациентов наблюдалось истощение В-клеток (число CD19-клеток менее 5 клеток/мкл) (95,2 % при внутривенном и 94,1 % при подкожном введении), и оно сохранялось на протяжении всего лечения.
• Повышение уровня цитокинов: начало лечения вызывает временное повышение уровня цитокинов, которое может ингибировать ферменты CYP450 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Фармакокинетика

• Пропорциональность дозе: экспозиция возрастала приблизительно пропорционально дозе в изученном диапазоне от 0,05 до 60 мг. Фармакокинетика при внутривенном введении описывается двухкамерной моделью с зависящим от времени клиренсом.
• Всасывание: после внутривенной инфузии концентрация в сыворотке достигает максимума в конце инфузии (средняя Cmax 17,9 мкг/мл в конце введения дозы в день 1 цикла 2), а затем снижается в две фазы. После подкожной инъекции всасывание медленное, а биодоступность высокая (более 75 % в клинических исследованиях).
• Распределение: центральный объём распределения составляет 5,49 л. Поскольку это антитело, исследования связывания с белками не проводились.
• Метаболизм: напрямую не изучался; как и другие белковые лекарственные средства, он, как ожидается, расщепляется на мелкие пептиды и аминокислоты катаболическими путями.
• Выведение: средний клиренс в равновесном состоянии составляет 1,08 л/сут, исходный клиренс — 0,584 л/сут; терминальный период полувыведения в равновесном состоянии — 16,1 суток.
• Особые группы пациентов: возраст (от 19 до 96 лет) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику. По фармакокинетическим соображениям коррекция дозы при почечной недостаточности лёгкой и средней степени или при печёночной недостаточности не считается необходимой, хотя тяжёлая почечная недостаточность и печёночная недостаточность не изучались.

• Фолликулярная лимфома: в монотерапии у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (ФЛ), ранее получивших как минимум две линии системной терапии.
• Это показание относится как к внутривенной (инфузия), так и к подкожной (инъекция) лекарственной форме. Они не взаимозаменяемы.

• Гиперчувствительность к мосунетузумабу или к любому из вспомогательных веществ (SmPC, раздел 6.1).

Приведённые ниже реакции получены в ключевом исследовании GO29781 с участием 357 пациентов (218 получали рекомендуемую внутривенную дозу и 139 — рекомендуемую подкожную дозу), у которых были фолликулярная лимфома (51,8 %), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (26,9 %), трансформированная фолликулярная лимфома (9,8 %), лимфома из клеток мантии (7,3 %), трансформация Рихтера (3,9 %) или другие гистологические варианты (0,3 %). Наиболее частыми реакциями (≥20 %) были синдром высвобождения цитокинов, нейтропения, сыпь и инфекция верхних дыхательных путей. Наиболее частыми серьёзными реакциями (≥2 %) были синдром высвобождения цитокинов (17 % по градации ASTCT), пневмония (5 %), лихорадка (3 %), сепсис (3 %) и инфекция верхних дыхательных путей (3 %). Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательной реакции у 5,8 % пациентов (21/357); у пациентов, получавших внутривенную дозу, синдром высвобождения цитокинов был единственной реакцией, которая привела к прекращению лечения более чем у одного пациента (2 пациента, 0,9 %).

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, синдром высвобождения цитокинов, гипофосфатемия, гипокалиемия, головная боль, диарея, тошнота, сыпь, зуд, сухость кожи, лихорадка, озноб.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, пневмония, инфекция нижних дыхательных путей, сепсис, вспышка опухоли, фебрильная нейтропения, гипомагниемия, головокружение, нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), шелушение кожи, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром лизиса опухоли.

Синдром высвобождения цитокинов, ICANS, серьёзные и иногда смертельные инфекции, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (включая случаи со смертельным исходом), вспышка опухоли и синдром лизиса опухоли — наиболее важные серьёзные реакции (см. раздел «Особые указания»).

Исследования взаимодействий не проводились.

• Субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, вориконазол, циклоспорин): временное повышение уровня цитокинов в начале лечения может ингибировать ферменты CYP450, поэтому нельзя исключить временного клинически значимого эффекта. При начале лечения препаратом Lunsumio следует рассмотреть терапевтический мониторинг и при необходимости скорректировать дозу сопутствующего препарата.
• Живые и живые аттенуированные вакцины: не следует вводить одновременно с препаратом Lunsumio; исследования у пациентов, недавно получивших живые вакцины, не проводились.

Препарат Lunsumio должен вводиться только под наблюдением медицинского работника, имеющего квалификацию в применении противоопухолевой терапии, в условиях с соответствующей медицинской поддержкой для лечения тяжёлых реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Пациент должен получать достаточное количество жидкости, а торговое название и номер серии введённого препарата следует регистрировать.

Существуют две лекарственные формы — внутривенная (в/в) и подкожная (п/к) с фиксированной дозой; необходимо проверять этикетку препарата, чтобы вводилась назначенная форма. Лекарственная форма для в/в введения предназначена только для инфузии, а для п/к введения — только для подкожной инъекции.

Премедикация

• В/в инфузия: все пациенты в циклах 1 и 2, а начиная с цикла 3 — только пациенты, у которых при предыдущей дозе наблюдался СВЦ любой степени. Внутривенный кортикостероид (предпочтительно дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг) вводят за 1 час или более до инфузии; антигистаминный препарат (50–100 мг дифенгидрамина гидрохлорида или эквивалентный пероральный либо внутривенный антигистаминный препарат) вводят не менее чем за 30 минут до неё; также вводят жаропонижающее средство (500–1 000 мг парацетамола).
• П/к инъекция: все пациенты в цикле 1, а начиная с цикла 2 — только пациенты, у которых при предыдущей дозе наблюдался СВЦ любой степени. Вводят внутривенный или пероральный кортикостероид (предпочтительно дексаметазон 20 мг или метилпреднизолон 80 мг); антигистаминный препарат (50–100 мг дифенгидрамина гидрохлорида или эквивалент) и жаропонижающее средство (500–1 000 мг парацетамола) необязательны в цикле 1 и далее.

Рекомендуемая доза: внутривенная инфузия

Каждый цикл длится 21 день.

• Цикл 1: день 1 — 1 мг; день 8 — 2 мг; день 15 — 60 мг.
• Цикл 2: день 1 — 60 мг.
• Цикл 3 и далее: день 1 — 30 мг.
• Инфузии цикла 1 проводят не менее 4 часов. Если они переносились хорошо, последующие инфузии можно проводить в течение 2 часов.
• Препарат разводит медицинский работник в асептических условиях и вводит через отдельную инфузионную линию без встроенного фильтра (можно использовать фильтры капельной камеры). Его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсом.

Рекомендуемая доза: подкожная инъекция

Каждый цикл длится 21 день.

• Цикл 1: день 1 — 5 мг; день 8 — 45 мг; день 15 — 45 мг.
• Цикл 2 и далее: день 1 — 45 мг.
• Инъекцию делают в подкожную клетчатку живота или бедра. Место инъекции меняют при каждой дозе, и никогда не вводят в кожу с татуировками, родинками или рубцами, а также в кожу, которая покрасневшая, с кровоподтёками, болезненная, уплотнённая или с нарушенной целостностью.

Продолжительность лечения

• Обе лекарственные формы вводят в течение 8 циклов, если у пациента нет неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.
• После полного ответа лечение сверх 8 циклов не требуется. После частичного ответа или стабилизации заболевания в цикле 8 вводят ещё 9 циклов (всего 17), если нет неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Отложенные или пропущенные дозы

Для каждой лекарственной формы SmPC (таблица 3) указывает действия для каждого сочетания последней введённой дозы и времени, прошедшего с момента её введения. При более коротких задержках, как правило, можно ввести следующую запланированную дозу; более длительные задержки означают повторение прежних ступенчато возрастающих доз, например после перерыва более 2 недель после первой дозы или 6 недель и более после любой последующей дозы. Точные интервалы различаются в зависимости от дозы и лекарственной формы, поэтому следует руководствоваться таблицей SmPC с указанной в ней премедикацией.

Изменение дозы при токсичности

У пациентов с реакциями степени 3 или 4 (например, серьёзная инфекция, вспышка опухоли или синдром лизиса опухоли) лечение следует приостановить до разрешения симптомов.

Синдром высвобождения цитокинов: ведение

СВЦ выявляют по клинической картине и оценивают по критериям ASTCT. Другие причины лихорадки, гипоксии и артериальной гипотензии, такие как инфекция или сепсис, необходимо оценить и лечить. Премедикация может маскировать лихорадку, поэтому рекомендации применяют всякий раз, когда клиническая картина соответствует СВЦ. При инфузии инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от СВЦ и лечатся так же. Если СВЦ не отвечает на лечение, следует рассмотреть другие причины, включая гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

• Степень 1 (лихорадка ≥38 °C). Инфузия: если СВЦ возникает во время инфузии, прервать её и лечить симптомы, затем возобновить с той же скоростью после их разрешения (прекратить эту инфузию, если они возобновятся); если он возникает после инфузии, лечить симптомы. Инъекция: лечить симптомы. Для обоих вариантов: если СВЦ длится более 48 часов несмотря на симптоматическое лечение, рассмотреть дексаметазон и/или тоцилизумаб. Перед следующей дозой симптомы должны отсутствовать не менее 72 часов при более тщательном наблюдении (инфузия) либо с рассмотрением премедикации антигистаминным и жаропонижающим препаратами и тщательным наблюдением (инъекция).
• Степень 2 (лихорадка ≥38 °C и/или артериальная гипотензия, не требующая вазопрессоров, и/или гипоксия, требующая низкопоточного кислорода, менее 6 л/мин, через носовую канюлю или методом «blow-by»). Инфузия: прервать и лечить, затем возобновить со скоростью 50 % после разрешения симптомов (прекратить эту инфузию, если они возобновятся). Инъекция: лечить симптомы. Для обоих вариантов: при отсутствии улучшения рассмотреть дексаметазон и/или тоцилизумаб. Перед следующей дозой симптомы должны отсутствовать не менее 72 часов, премедикацию следует максимально усилить, а наблюдение сделать более частым; при инфузии рассмотреть введение следующей со скоростью 50 %.
• Степень 3 (лихорадка ≥38 °C и/или артериальная гипотензия, требующая вазопрессора, с вазопрессином или без него, и/или гипоксия, требующая высокопоточного кислорода, 6 л/мин и более, через носовую канюлю, лицевую маску, маску без возвратного дыхания или маску Вентури). Лечить симптомы и вводить дексаметазон и тоцилизумаб (при инфузии прекратить текущую инфузию, если СВЦ возникает во время неё). Если СВЦ рефрактерен к дексаметазону и тоцилизумабу, вводить альтернативные иммунодепрессанты и метилпреднизолон 1 000 мг/сут внутривенно до клинического улучшения. Перед следующей дозой симптомы должны отсутствовать не менее 72 часов, премедикацию следует максимально усилить, а пациента следует госпитализировать для введения следующей дозы; следующую инфузию вводят со скоростью 50 %. При инъекции, если СВЦ возник после дозы 5 мг или 45 мг, следующая доза должна составлять 5 мг, а схему возобновляют после выздоровления; если СВЦ степени 3 возникает при последующих дозах, лечение прекращают окончательно.
• Степень 4 (лихорадка ≥38 °C и/или артериальная гипотензия, требующая нескольких вазопрессоров, исключая вазопрессин, и/или гипоксия, требующая кислорода под положительным давлением, например CPAP, BiPAP или интубации и искусственной вентиляции лёгких). Окончательно отменить Lunsumio, лечить симптомы и вводить дексаметазон и тоцилизумаб; при рефрактерности вводить альтернативные иммунодепрессанты и метилпреднизолон 1 000 мг/сут внутривенно до клинического улучшения.
• Применяемые дозы: дексаметазон 10 мг каждые 6 часов (или эквивалент) до клинического улучшения, внутривенно в соответствии с формулировкой SmPC для инфузии и перорально в SmPC для инъекции. В ключевом исследовании тоцилизумаб вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг (не более 800 мг на инфузию); если после первой дозы улучшения нет, не менее чем через 8 часов может последовать вторая доза (не более 2 доз на один эпизод СВЦ), и не следует вводить более 3 доз тоцилизумаба за любые 6 недель лечения препаратом Lunsumio.

ICANS: ведение

ICANS выявляют по клинической картине после исключения других причин неврологических симптомов и оценивают по критериям ASTCT с помощью шкалы ICE (энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками).

• Степень 1 (оценка по шкале ICE 7–9 или угнетение сознания, но пациент просыпается самостоятельно): приостановить Lunsumio и наблюдать за неврологическими симптомами до разрешения ICANS (перед приостановкой учесть тип токсичности); проводить поддерживающую терапию и рассмотреть консультацию невролога. Рассмотреть однократную дозу дексаметазона 10 мг, если не принимается другой кортикостероид, и неседативный противосудорожный препарат (например, леветирацетам) для профилактики судорог.
• Степень 2 (ICE 3–6 или пациент просыпается на голос): как при степени 1, но лечить дексаметазоном 10 мг внутривенно каждые 6 часов, если не принимается другой кортикостероид, до улучшения до степени 1, затем снижать дозу.
• Степень 3 (ICE 0–2, пациент просыпается только на тактильный стимул, любой клинический судорожный приступ, быстро проходящий, или очаговый либо локальный отёк по данным нейровизуализации): приостановить Lunsumio до разрешения ICANS, проводить поддерживающую терапию (которая может включать интенсивную терапию) и дексаметазон, как при степени 2, и рассмотреть противосудорожную профилактику до разрешения. Оценить пользу и риск перед возобновлением; рассмотреть окончательную отмену, если ICANS степени 3 возникает повторно.
• Степень 4 (ICE 0, пациента невозможно разбудить или требуются сильные либо повторные стимулы, угрожающий жизни судорожный приступ длительностью более 5 минут или повторяющиеся приступы без возвращения к исходному состоянию, глубокая очаговая двигательная слабость или диффузный отёк головного мозга): окончательно отменить Lunsumio, проводить поддерживающую терапию и вводить дексаметазон, как описано выше (или рассмотреть метилпреднизолон 1 000 мг в сутки внутривенно в течение 3 дней), а также проводить противосудорожную профилактику до разрешения.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Почечная недостаточность: при тяжёлой недостаточности не изучалась; при лёгкой и средней степени коррекция не считается необходимой.
• Печёночная недостаточность: не изучалась; по фармакокинетическим соображениям коррекция не считается необходимой.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости этого биологического препарата необходимо чётко регистрировать торговое название и номер серии каждой введённой дозы.

Синдром высвобождения цитокинов: наблюдение

Наблюдался СВЦ, включая реакции, опасные для жизни. Признаки и симптомы включали лихорадку, озноб, артериальную гипотензию, тахикардию, гипоксию и головную боль. Явления возникали главным образом в цикле 1 и при инфузии чаще всего были связаны с дозами в день 1 и день 15. Пациентам проводят премедикацию по схеме для их лекарственной формы (см. раздел «Применение и дозировка»); для инфузии SmPC предусматривает кортикостероиды, жаропонижающие и антигистаминные препараты как минимум до цикла 2 включительно. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов СВЦ, и им следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они появятся в любое время. Врачам следует начать поддерживающую терапию, тоцилизумаб и/или кортикостероиды по показаниям.

Серьёзные инфекции

Отмечались серьёзные инфекции, такие как пневмония, бактериемия, сепсис, септический шок и оппортунистические инфекции, некоторые из них опасные для жизни или со смертельным исходом, а после инфузии наблюдалась фебрильная нейтропения. О случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) сообщалось при применении антител к CD20, включая биспецифические антитела CD3-CD20. Препарат Lunsumio не следует вводить при активной инфекции, а пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями (например, хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна — Барр), предрасполагающими состояниями или значительной предшествующей иммуносупрессивной терапией его следует назначать с осторожностью. Антибактериальную, противовирусную и/или противогрибковую профилактику следует проводить по показаниям, а за пациентами следует наблюдать на предмет инфекции до и после каждой дозы. При фебрильной нейтропении проводят оценку на наличие инфекции и лечат антибиотиками, жидкостями и поддерживающей терапией в соответствии с местными рекомендациями. За пациентами следует наблюдать на предмет новой или усиливающейся неврологической токсичности; если симптомы указывают на ПМЛ, лечение прекращают и начинают диагностические и лечебные мероприятия, включая консультацию невролога.

ICANS

Отмечался серьёзный и опасный для жизни ICANS. Он может начаться вместе с СВЦ, после разрешения СВЦ или без СВЦ, и большинство случаев приходилось на цикл 1. Сообщалось о таких проявлениях, как спутанность сознания, летаргия, энцефалопатия, угнетение сознания и нарушение памяти. За пациентами наблюдают после каждой дозы, и они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, если симптомы появятся в любое время; им следует соблюдать осторожность при вождении, езде на велосипеде или работе с тяжёлыми либо потенциально опасными механизмами и избегать этого при наличии симптомов. При первых признаках действуют в соответствии с изложенными выше рекомендациями по ICANS.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Сообщалось о ГЛГ, включая случаи со смертельным исходом. Это опасный для жизни синдром с лихорадкой, гепатомегалией и цитопениями. О ГЛГ следует подумать, если СВЦ имеет нетипичное или затяжное течение; за пациентами наблюдают на предмет его признаков, и при подозрении Lunsumio прерывают и лечат ГЛГ.

Вспышка опухоли и синдром лизиса опухоли

• Вспышка опухоли: сообщалось о новых или усиливающихся плевральных выпотах, местной боли и отёке в очагах лимфомы и воспалении опухоли, вероятно, вследствие притока Т-клеток в опухоль. Риск вреда от объёмного воздействия выше при крупных опухолях вблизи дыхательных путей или жизненно важного органа, поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет вспышки опухоли в критических местах.
• Синдром лизиса опухоли: пациентам необходимы предварительная достаточная гидратация и, по показаниям, профилактическая терапия, снижающая уровень мочевой кислоты (например, аллопуринолом или расбуриказой), с контролем признаков, симптомов и биохимических показателей крови, особенно при высокой опухолевой нагрузке, быстро пролиферирующих опухолях или сниженной функции почек.

Иммунизация и карта пациента

Живые и живые аттенуированные вакцины не следует вводить одновременно с препаратом Lunsumio. Назначающий врач должен обсудить риски с пациентом, который получает карту пациента с описанием частых признаков и симптомов СВЦ и ICANS и указанием, когда следует обратиться за медицинской помощью, и должен постоянно носить её с собой.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам, способным забеременеть, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у человека нет, а исследования репродуктивной токсичности на животных недостаточны. Применение препарата Lunsumio не рекомендуется во время беременности, а также у женщин, способных забеременеть и не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли мосунетузумаб или его метаболиты в грудное молоко; риск для ребёнка исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных о применении у человека нет. В 26-недельных исследованиях на яванских макаках при экспозициях, сходных с таковыми у пациентов, нарушений мужских или женских репродуктивных органов не наблюдалось.

Полисорбат 20

Препарат содержит полисорбат 20, который может вызывать аллергические реакции: 0,6 мг на флакон 1 мг и 18 мг на флакон 30 мг (0,6 мг/мл) концентрата для инфузий, а также 0,3 мг на флакон 5 мг и 0,6 мг на флакон 45 мг раствора для инъекций.

Влияние на управление транспортными средствами

Препарат Lunsumio оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможности развития ICANS у пациентов есть риск угнетения сознания, и им следует соблюдать осторожность при вождении, езде на велосипеде или работе с тяжёлыми либо потенциально опасными механизмами и избегать этого при наличии симптомов.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон в картонной пачке для защиты от света. Холодовую цепь следует поддерживать при транспортировке и хранении. О хранении после разведения или после набора раствора в шприц см. раздел «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Разведённый раствор для инфузий: химическая и физическая стабильность при использовании показана в течение 24 часов при 2–8 °C и в течение 24 часов при 9–30 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Раствор для инъекций в шприце: он не содержит антимикробного консерванта и должен быть введён немедленно. В противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только он не был перенесён в контролируемых и валидированных асептических условиях; шприц с колпачком тогда можно хранить при 2–8 °C до 28 суток в защищённом от света месте и/или при 9–30 °C до 24 часов при окружающем освещении.

Только по рецепту (Rx); лекарственный препарат, подлежащий ограниченному отпуску по медицинскому назначению (приложение II B), вводится под наблюдением медицинского работника, имеющего квалификацию в противоопухолевой терапии. Lunsumio вводят в условиях больницы или клиники с медицинской поддержкой при СВЦ и ICANS, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.