Momelotinib

O momelotinib é um inibidor oral das Janus cinases 1 e 2 (JAK1 e JAK2) que também inibe o recetor de ativina A tipo 1 (ACVR1, também designado cinase 2 semelhante ao recetor de ativina ou ALK-2). A mielofibrose é uma neoplasia mieloproliferativa na qual a sinalização da JAK é constitutivamente ativa e desregulada, o que contribui para a inflamação e para a hiperatividade do ACVR1.

Mecanismo de ação

• Inibição de JAK1/JAK2: o momelotinib e o seu principal metabolito circulante, o M21, inibem a JAK1 e a JAK2 do tipo selvagem e a JAK2 V617F mutante. Estas cinases ativam as proteínas STAT, que controlam a transcrição genética com efeito na inflamação, na hematopoiese e na regulação imunitária. Ambos os compostos atuam com mais intensidade na JAK2 do que na JAK3 e na TYK2.
• Inibição de ACVR1: o momelotinib e o M21 também inibem diretamente o ACVR1. Isto reduz a expressão de hepcidina no fígado, aumenta a disponibilidade de ferro e aumenta a produção de glóbulos vermelhos.
• Efeitos farmacodinâmicos: no sangue de doentes com mielofibrose, a fosforilação de STAT3 induzida por citoquinas foi inibida com maior intensidade 2 horas após uma dose, e o efeito durou pelo menos 6 horas. A hepcidina circulante diminuiu rapidamente e manteve-se baixa durante um estudo de 24 semanas, com níveis mais elevados de ferro e hemoglobina.
• Metabolito ativo: o M21 mantém cerca de 40% da atividade farmacológica do momelotinib.
• Outras cinases: o momelotinib e o M21 podem também inibir outras cinases, entre as quais outros membros da família JAK, IKK e IRAK1.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com concentração plasmática máxima nas 3 horas seguintes a uma dose. A exposição aumenta menos do que proporcionalmente à dose, especialmente acima de 300 mg. Com 200 mg uma vez por dia em estado estacionário, a Cmax média foi de 479 ng/ml e a AUCtau de 3288 ng×h/ml. Refeições com baixo e alto teor de gordura aumentaram a Cmax (em 38% e 28%) e a AUC (em 16% e 28%), o que não foi clinicamente significativo.
• Distribuição: cerca de 91% ligam-se às proteínas plasmáticas; o volume de distribuição aparente em estado estacionário é de 984 l, o que indica uma extensa distribuição nos tecidos.
• Metabolismo: por várias enzimas CYP (CYP3A4 36%, CYP2C8 19%, CYP2C19 19%, CYP2C9 17%, CYP1A2 9%). O metabolito ativo M21 forma-se por oxidação pelas CYP seguida de aldeído oxidase; a razão entre a AUC de M21 e a de momelotinib varia entre 1,4 e 2,1.
• Eliminação: semivida terminal de cerca de 4 a 8 horas para o momelotinib, e semelhante para o M21; depuração total aparente de 103 l/h. Após uma dose radiomarcada, 69% da radioatividade apareceu nas fezes (13% da dose como momelotinib inalterado) e 28% na urina (menos de 1% como momelotinib inalterado).
• Populações especiais: o RCM não recomenda ajuste da dose em doentes com 65 anos de idade ou mais nem em caso de compromisso renal acima de 15 ml/min, e indica uma dose inicial mais baixa no compromisso hepático grave (ver Administração e posologia).

• Mielofibrose com anemia moderada a grave: tratamento de esplenomegalia ou sintomas relacionados com a doença em doentes adultos com anemia moderada a grave que têm mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial e que não receberam tratamento prévio com inibidores da Janus cinase (JAK) ou que foram tratados com ruxolitinib.

• Hipersensibilidade ao momelotinib ou a qualquer um dos excipientes (secção 6.1 do RCM).
• Gravidez.
• Amamentação.

As reações abaixo foram identificadas em 448 doentes que receberam Omjjara 200 mg por dia durante uma mediana de 24 semanas em três estudos de fase 3 aleatorizados e com controlo ativo em adultos com mielofibrose (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2). As mais frequentes foram diarreia (23%), trombocitopenia (21%), náuseas (17%), cefaleia (13%), tonturas (13%), fadiga (12%), astenia (11%), dor abdominal (11%) e tosse (10%). A trombocitopenia foi também a reação grave mais frequente (grau 3 ou superior, 12%), o motivo mais frequente de interrupção do tratamento (2,5%) e o motivo mais frequente de redução ou interrupção da dose (7%).

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia, tonturas, cefaleia, tosse, diarreia, dor abdominal, náuseas, astenia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia, nasofaringite, COVID-19, cistite, bronquite, herpes oral, sinusite, herpes zóster, celulite, infeção das vias respiratórias, sepsia, infeção das vias respiratórias inferiores, candidíase oral, infeção cutânea, gastroenterite, neutropenia, carência de vitamina B1, síncope, neuropatia periférica, parestesia, visão turva, vertigens, hipotensão, hematoma, afrontamento, vómitos, obstipação, erupção cutânea, artralgia, dor nas extremidades, pirexia, aumento da alanina e do aspartato aminotransferase, contusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia por COVID-19.

Desconhecido: hipersensibilidade (notificada após a comercialização).

As infeções graves e mortais, a trombocitopenia e a neutropenia graves, os aumentos das enzimas hepáticas e as notificações de acontecimentos cardiovasculares, trombose e neoplasias malignas são os principais pontos de segurança (ver Advertências e precauções especiais).

O momelotinib é eliminado por várias enzimas CYP (a CYP3A4 é a que mais contribui) e pela aldeído oxidase, e é um substrato dos transportadores de captação OATP1B1 e OATP1B3. Inibe também alguns transportadores e enzimas.

• Indutores fortes da CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipericão): podem reduzir a exposição ao momelotinib e a sua eficácia; a rifampicina 600 mg por dia durante 7 dias reduziu a Cmax em 29,4% e a AUC em 46,1% em comparação com uma dose única de rifampicina. Monitorizar mais atentamente os sinais e sintomas clínicos da mielofibrose. A própria rifampicina, que também inibe OATP1B1/1B3, alterou a AUC apenas em 15,3% e pode ser administrada sem alteração da dose.
• Inibidores de OATP1B1/1B3 (incluindo a ciclosporina): uma dose única de rifampicina aumentou a Cmax do momelotinib em 40,4% e a AUC em 57,1%. Utilizar com precaução e monitorizar as reações adversas.
• Substratos da BCRP: o momelotinib inibe a BCRP. A Cmax da rosuvastatina aumentou 3,2 vezes e a AUC 2,7 vezes, e outros substratos sensíveis da BCRP, como a sulfassalazina, também podem aumentar. Monitorizar as reações adversas.
• Substratos da P-gp com índice terapêutico estreito: o momelotinib pode inibir a P-gp no intestino; utilizar com precaução.
• Substratos de OCT1, MATE1 e MATE2-K (por exemplo, metformina): o momelotinib e o M21 podem inibir estes transportadores; utilizar com precaução os substratos sensíveis.
• Substratos da CYP1A2 e da CYP2B6: o momelotinib pode induzir a CYP1A2 e a CYP2B6 e pode inibir a CYP2B6. Utilizar com precaução os substratos de índice terapêutico estreito ou sensíveis da CYP1A2 (teofilina, tizanidina) ou da CYP2B6 (ciclofosfamida).
• Contracetivos hormonais: não se pode excluir a indução de outras enzimas reguladas pelo PXR, pelo que os contracetivos hormonais sistémicos podem ser menos eficazes; acrescentar um método de barreira (ver Advertências e precauções especiais).
• Outros inibidores da JAK: o Omjjara não deve ser associado a eles.
• Alimentos: pode ser tomado com ou sem refeições.

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por médicos com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos tomam-se por via oral, com ou sem refeições. São necessários um hemograma completo e testes da função hepática antes de iniciar o tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme clinicamente indicado.

Dose recomendada

• 200 mg uma vez por dia, enquanto o benefício-risco se mantiver positivo, segundo a avaliação do médico responsável pelo tratamento.

Modificações da dose

Deve ser considerada a modificação da dose em caso de toxicidade hematológica e não hematológica. Cada redução é de 50 mg abaixo da última dose administrada; as doses podem voltar a ser aumentadas, até à dose inicial, conforme clinicamente apropriado, e um doente que tomava anteriormente 100 mg pode reiniciar com 100 mg. O tratamento é descontinuado em doentes que não toleram 100 mg uma vez por dia.

• Trombocitopenia: com uma contagem basal de plaquetas de 100 × 10⁹/l ou mais, uma descida para um valor de 20 a menos de 50 × 10⁹/l exige uma redução de 50 mg da dose diária. Uma descida para menos de 20 × 10⁹/l (valor basal de 50 × 10⁹/l ou mais) implica interromper o tratamento até as plaquetas recuperarem para 50 × 10⁹/l e depois reiniciá-lo com menos 50 mg. Com um valor basal inferior a 50 × 10⁹/l e uma descida para menos de 20 × 10⁹/l, interromper até as plaquetas recuperarem para o valor basal e depois reiniciar com menos 50 mg.
• Neutropenia: uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 0,5 × 10⁹/l implica interromper o tratamento até atingir 0,75 × 10⁹/l ou mais e depois reiniciá-lo com menos 50 mg.
• Hepatotoxicidade (a menos que seja evidente outra causa): ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior do normal (ou o valor basal, se anormal) e/ou bilirrubina total acima de 2 vezes o limite superior (ou o valor basal) implicam interromper o tratamento até que a AST e a ALT estejam em 2 vezes o limite superior ou no valor basal, ou abaixo, e a bilirrubina em 1,5 vezes o limite superior ou no valor basal, ou abaixo, e depois reiniciá-lo com menos 50 mg. Se voltar a ocorrer ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior, descontinuar definitivamente.
• Outra toxicidade não hematológica: toxicidade de grau 3 ou superior, ou hemorragia de grau 2 ou superior, implica interromper o tratamento até resolução para grau 1 ou inferior (ou valor basal) e depois reiniciá-lo com menos 50 mg.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com idade igual ou superior a 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste em caso de compromisso renal acima de 15 ml/min; não estudado na doença renal terminal.
• Compromisso hepático: sem ajuste em caso de compromisso ligeiro ou moderado; a dose inicial recomendada no compromisso grave (Child-Pugh C) é de 150 mg uma vez por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

Se for esquecida uma dose, a dose seguinte programada é tomada no dia seguinte. Nunca se devem tomar duas doses em conjunto para compensar uma dose esquecida.

Infeções

Ocorreram infeções bacterianas e virais graves e mortais, incluindo COVID-19. O Omjjara não deve ser iniciado em doentes com infeções ativas. Os doentes devem ser vigiados quanto a sinais e sintomas de infeção (febre, tosse, diarreia, vómitos, náuseas, dor ao urinar) e tratados prontamente.

Reativação da hepatite B

Foram notificados aumentos da carga viral da hepatite B, com ou sem elevação de ALT ou AST, em doentes com hepatite B crónica que tomavam inibidores da JAK, incluindo o Omjjara. Desconhece-se o seu efeito na replicação viral. Nos doentes com hepatite B crónica, a infeção deve ser tratada e monitorizada de acordo com as orientações clínicas.

Hemograma e função hepática

Ocorreram novas trombocitopenia e neutropenia graves (de grau 3 ou superior). É efetuado um hemograma com plaquetas e testes da função hepática antes do tratamento, periodicamente durante o mesmo e quando clinicamente indicado. Pode ser necessária a interrupção ou a redução da dose em caso de contagens baixas ou de aumentos da ALT, da AST ou da bilirrubina com suspeita de relação com o tratamento.

Acontecimentos cardiovasculares e trombose

Num grande estudo aleatorizado de outro inibidor da JAK (tofacitinib) em doentes com artrite reumatoide com 50 anos de idade ou mais e com pelo menos um fator de risco cardiovascular, ocorreram acontecimentos cardiovasculares adversos graves e, de forma dependente da dose, tromboembolismo venoso com maior frequência do que com os inibidores do TNF. Estes acontecimentos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, foram notificados com o Omjjara, mas não foi estabelecida uma relação causal, e nos ensaios a taxa de acontecimentos tromboembólicos foi semelhante à dos controlos. Antes e durante o tratamento, devem ser ponderados o benefício e o risco individuais, particularmente em doentes com 65 anos de idade ou mais, fumadores atuais ou antigos de longa duração e doentes com doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco. Os sintomas de trombose requerem avaliação e tratamento imediatos.

Segundas neoplasias malignas primárias

No mesmo estudo do tofacitinib, as neoplasias malignas (em particular cancro do pulmão, linfoma e cancro da pele não melanoma) foram mais frequentes do que com os inibidores do TNF. Foram notificados linfoma e outras neoplasias malignas com os inibidores da JAK, incluindo o Omjjara; não foi estabelecida uma associação causal.

Medicamentos que interagem

Os doentes que tomam substratos sensíveis da BCRP, como a rosuvastatina e a sulfassalazina, devem ser monitorizados quanto a reações adversas. Com indutores fortes da CYP3A4, devem monitorizar-se os sinais e sintomas da mielofibrose quanto a perda de eficácia (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraindicação: o Omjjara está contraindicado na gravidez e durante a amamentação.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar. Desconhece-se se o Omjjara reduz o efeito dos contracetivos hormonais sistémicos, pelo que estas utilizadoras devem acrescentar um método de barreira durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em humanos. Os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal a exposições inferiores às humanas e, como inibidor da JAK, causou mortalidade embriofetal e teratogenicidade em ratos e coelhos a exposições clinicamente relevantes. Se for utilizado na gravidez, ou se a doente engravidar, o tratamento deve ser interrompido e a doente deve ser informada do risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o momelotinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; o momelotinib esteve presente em crias de rato amamentadas por fêmeas tratadas, com acontecimentos adversos, pelo que não se pode excluir um risco para a criança amamentada.
• Fertilidade: sem dados em humanos; o momelotinib comprometeu a fertilidade em ratos machos e fêmeas.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (50,8 mg, 76,1 mg e 101,5 mg nos comprimidos de 100 mg, 150 mg e 200 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O Omjjara pode ter uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que se sintam tontos ou tenham visão turva após uma dose devem ter cuidado.

Conservar no frasco de origem para proteger da humidade. Não remover o dessecante e não o engolir. Não são necessárias condições especiais de conservação no que respeita à temperatura. Cada embalagem contém um frasco branco de polietileno de alta densidade com uma tampa resistente à abertura por crianças e forro selado por indução; o frasco contém 30 comprimidos revestidos por película, um dessecante de gel de sílica e um tampão de poliéster.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e monitorizado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos de Omjjara são tomados em casa, pelo que o medicamento é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.