Momélotinib

Le momélotinib est un inhibiteur oral des Janus kinases 1 et 2 (JAK1 et JAK2) qui inhibe également le récepteur de l’activine A de type 1 (ACVR1, aussi appelé kinase 2 de type récepteur de l’activine ou ALK-2). La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative dans laquelle la signalisation de JAK est activée de manière constitutive et dérégulée, ce qui contribue à l’inflammation et à l’hyperactivation d’ACVR1.

Mécanisme d’action

• Inhibition de JAK1/JAK2 : le momélotinib et son principal métabolite circulant, le M21, inhibent JAK1 et JAK2 de type sauvage ainsi que le mutant JAK2 V617F. Ces kinases activent des protéines STAT qui contrôlent la transcription de gènes ayant un impact sur l’inflammation, l’hématopoïèse et la régulation immunitaire. Les deux composés agissent plus fortement sur JAK2 que sur JAK3 et TYK2.
• Inhibition d’ACVR1 : le momélotinib et le M21 inhibent également directement ACVR1. Cela réduit l’expression de l’hepcidine hépatique, augmente la disponibilité du fer et accroît la production de globules rouges.
• Effets pharmacodynamiques : dans le sang de patients atteints de myélofibrose, la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines était inhibée au maximum 2 heures après une dose, et l’effet durait au moins 6 heures. L’hepcidine circulante a diminué rapidement et est restée basse pendant toute une étude de 24 semaines, avec des taux de fer et d’hémoglobine plus élevés.
• Métabolite actif : le M21 conserve environ 40 % de l’activité pharmacologique du momélotinib.
• Autres kinases : le momélotinib et le M21 peuvent également inhiber d’autres kinases, parmi lesquelles d’autres membres de la famille JAK, IKK et IRAK1.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec une concentration plasmatique maximale atteinte dans les 3 heures suivant une dose. L’exposition augmente moins que proportionnellement à la dose, en particulier au-delà de 300 mg. À 200 mg une fois par jour à l’état d’équilibre, la Cmax moyenne était de 479 ng/ml et l’ASCtau de 3 288 ng×h/ml. Les repas pauvres en graisses et riches en graisses ont augmenté la Cmax (de 38 % et 28 %) et l’ASC (de 16 % et 28 %), ce qui n’était pas cliniquement significatif.
• Distribution : environ 91 % se lient aux protéines plasmatiques ; le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 984 l, ce qui indique une large distribution tissulaire.
• Métabolisme : par plusieurs enzymes du CYP (CYP3A4 36 %, CYP2C8 19 %, CYP2C19 19 %, CYP2C9 17 %, CYP1A2 9 %). Le métabolite actif M21 est formé par oxydation par le CYP suivie de l’aldéhyde oxydase ; le rapport entre l’ASC du M21 et celle du momélotinib se situe entre 1,4 et 2,1.
• Élimination : demi-vie terminale d’environ 4 à 8 heures pour le momélotinib, et similaire pour le M21 ; clairance totale apparente de 103 l/h. Après une dose radiomarquée, 69 % de la radioactivité sont apparus dans les selles (13 % de la dose sous forme de momélotinib inchangé) et 28 % dans les urines (moins de 1 % sous forme de momélotinib inchangé).
• Populations particulières : le RCP ne recommande aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans et plus ni en cas d’insuffisance rénale au-dessus de 15 ml/min, et préconise une dose initiale plus faible en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir Administration et posologie).

• Myélofibrose avec anémie modérée à sévère : traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les patients adultes présentant une anémie modérée à sévère et atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle, qui n’ont jamais reçu d’inhibiteur de Janus kinase (JAK) ou qui ont été traités par le ruxolitinib.

• Hypersensibilité au momélotinib ou à l’un des excipients (rubrique 6.1 du RCP).
• Grossesse.
• Allaitement.

Les réactions ci-dessous ont été identifiées chez 448 patients ayant reçu Omjjara 200 mg par jour pendant une durée médiane de 24 semaines dans trois études de phase 3 randomisées, contrôlées par un traitement actif, chez des adultes atteints de myélofibrose (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 et SIMPLIFY-2). Les plus fréquentes étaient la diarrhée (23 %), la thrombopénie (21 %), les nausées (17 %), les céphalées (13 %), les sensations vertigineuses (13 %), la fatigue (12 %), l’asthénie (11 %), les douleurs abdominales (11 %) et la toux (10 %). La thrombopénie était aussi la réaction sévère la plus fréquente (grade 3 ou supérieur, 12 %), la cause la plus fréquente d’arrêt du traitement (2,5 %) et la cause la plus fréquente de réduction ou d’interruption de la dose (7 %).

Très fréquents (≥1/10) : thrombopénie, sensations vertigineuses, céphalées, toux, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, asthénie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, rhinopharyngite, COVID-19, cystite, bronchite, herpès buccal, sinusite, zona, cellulite, infection des voies respiratoires, sepsis, infection des voies respiratoires inférieures, candidose buccale, infection cutanée, gastro-entérite, neutropénie, carence en vitamine B1, syncope, neuropathie périphérique, paresthésie, vision floue, vertiges, hypotension, hématome, bouffées vasomotrices, vomissements, constipation, éruption cutanée, arthralgie, douleur dans les extrémités, fièvre, augmentation de l’alanine et de l’aspartate aminotransférases, contusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie à COVID-19.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité (rapportée après la commercialisation).

Les infections graves et mortelles, la thrombopénie et la neutropénie sévères, les élévations des enzymes hépatiques, ainsi que les notifications d’événements cardiovasculaires, de thromboses et de tumeurs malignes constituent les principaux points de sécurité (voir Précautions particulières).

Le momélotinib est éliminé par plusieurs enzymes du CYP (le CYP3A4 y contribue le plus) et par l’aldéhyde oxydase, et c’est un substrat des transporteurs d’influx OATP1B1 et OATP1B3. Il inhibe également certains transporteurs et enzymes.

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) : peuvent réduire l’exposition au momélotinib et son efficacité ; la rifampicine 600 mg par jour pendant 7 jours a réduit la Cmax de 29,4 % et l’ASC de 46,1 % par rapport à une dose unique de rifampicine. Surveiller plus étroitement les signes et symptômes cliniques de la myélofibrose. La rifampicine elle-même, qui inhibe aussi OATP1B1/1B3, n’a modifié l’ASC que de 15,3 % et peut être administrée sans modification de la dose.
• Inhibiteurs d’OATP1B1/1B3 (dont la ciclosporine) : une dose unique de rifampicine a augmenté la Cmax du momélotinib de 40,4 % et l’ASC de 57,1 %. Utiliser avec prudence et surveiller l’apparition d’effets indésirables.
• Substrats de BCRP : le momélotinib inhibe BCRP. La Cmax de la rosuvastatine a été multipliée par 3,2 et l’ASC par 2,7, et d’autres substrats sensibles de BCRP, comme la sulfasalazine, peuvent également augmenter. Surveiller l’apparition d’effets indésirables.
• Substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite : le momélotinib peut inhiber la P-gp dans l’intestin ; utiliser avec prudence.
• Substrats d’OCT1, de MATE1 et de MATE2-K (par exemple la metformine) : le momélotinib et le M21 peuvent inhiber ces transporteurs ; utiliser avec prudence les substrats sensibles.
• Substrats du CYP1A2 et du CYP2B6 : le momélotinib peut induire le CYP1A2 et le CYP2B6 et peut inhiber le CYP2B6. Utiliser avec prudence les substrats à marge thérapeutique étroite ou sensibles du CYP1A2 (théophylline, tizanidine) ou du CYP2B6 (cyclophosphamide).
• Contraceptifs hormonaux : l’induction d’autres enzymes régulées par PXR ne peut être exclue, de sorte que les contraceptifs hormonaux systémiques peuvent être moins efficaces ; ajouter une méthode de barrière (voir Précautions particulières).
• Autres inhibiteurs de JAK : Omjjara ne doit pas leur être associé.
• Aliments : il peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés se prennent par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Une numération formule sanguine complète et des examens de la fonction hépatique sont nécessaires avant le début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques.

Dose recommandée

• 200 mg une fois par jour, tant que le rapport bénéfice-risque reste favorable selon l’appréciation du médecin traitant.

Adaptations de la dose

Une adaptation de la dose doit être envisagée en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Chaque réduction est de 50 mg par rapport à la dernière dose administrée ; les doses peuvent être réaugmentées, jusqu’à la dose initiale, selon l’indication clinique, et un patient précédemment traité à 100 mg peut reprendre à 100 mg. Le traitement est arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas 100 mg une fois par jour.

• Thrombopénie : avec une numération plaquettaire initiale de 100 × 10⁹/l ou plus, une baisse à une valeur de 20 à moins de 50 × 10⁹/l impose une réduction de 50 mg de la dose quotidienne. Une baisse en dessous de 20 × 10⁹/l (valeur initiale de 50 × 10⁹/l ou plus) impose d’interrompre le traitement jusqu’à ce que les plaquettes remontent à 50 × 10⁹/l, puis de le reprendre à une dose inférieure de 50 mg. Avec une valeur initiale inférieure à 50 × 10⁹/l et une baisse en dessous de 20 × 10⁹/l, interrompre jusqu’à ce que les plaquettes reviennent à la valeur initiale, puis reprendre à une dose inférieure de 50 mg.
• Neutropénie : un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/l impose d’interrompre le traitement jusqu’à ce qu’il atteigne 0,75 × 10⁹/l ou plus, puis de le reprendre à une dose inférieure de 50 mg.
• Hépatotoxicité (sauf si une autre cause est évidente) : une ALAT ou une ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (ou la valeur initiale, si elle est anormale) et/ou une bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure (ou la valeur initiale) imposent d’interrompre le traitement jusqu’à ce que l’ASAT et l’ALAT soient à 2 fois la limite supérieure ou à la valeur initiale, ou en dessous, et que la bilirubine soit à 1,5 fois la limite supérieure ou à la valeur initiale, ou en dessous, puis de le reprendre à une dose inférieure de 50 mg. Si une ALAT ou une ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure réapparaît, arrêter définitivement.
• Autre toxicité non hématologique : une toxicité de grade 3 ou supérieur, ou un saignement de grade 2 ou supérieur, impose d’interrompre le traitement jusqu’à sa résolution à un grade 1 ou inférieur (ou à la valeur initiale), puis de le reprendre à une dose inférieure de 50 mg.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance rénale au-dessus de 15 ml/min ; non étudié en cas d’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; la dose initiale recommandée en cas d’insuffisance sévère (classe C de Child-Pugh) est de 150 mg une fois par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, la dose suivante prévue est prise le lendemain. Il ne faut jamais prendre deux doses ensemble pour compenser une dose oubliée.

Infections

Des infections bactériennes et virales graves et mortelles, dont la COVID-19, sont survenues. Omjjara ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections actives. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’infection (fièvre, toux, diarrhée, vomissements, nausées, douleur à la miction) et traités sans délai.

Réactivation de l’hépatite B

Des augmentations de la charge virale de l’hépatite B, avec ou sans élévation de l’ALAT ou de l’ASAT, ont été rapportées chez des patients atteints d’hépatite B chronique prenant des inhibiteurs de JAK, dont Omjjara. Son effet sur la réplication virale est inconnu. Chez les patients atteints d’hépatite B chronique, l’infection doit être traitée et surveillée conformément aux recommandations cliniques.

Numération sanguine et fonction hépatique

Une thrombopénie et une neutropénie nouvelles et sévères (grade 3 ou supérieur) sont survenues. Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire et des examens de la fonction hépatique sont réalisés avant le traitement, périodiquement pendant celui-ci et selon les indications cliniques. Une interruption ou une réduction de la dose peut être nécessaire en cas de numérations basses ou d’augmentations de l’ALAT, de l’ASAT ou de la bilirubine suspectées d’être liées au traitement.

Événements cardiovasculaires et thrombose

Dans une large étude randomisée d’un autre inhibiteur de JAK (le tofacitinib) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs et, de manière dose-dépendante, des thromboembolies veineuses sont survenus plus souvent qu’avec les inhibiteurs du TNF. De tels événements, y compris des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, ont été rapportés avec Omjjara, mais une relation de causalité n’a pas été établie, et dans les essais, le taux d’événements thromboemboliques était similaire à celui des témoins. Avant et pendant le traitement, le bénéfice et le risque individuels doivent être évalués, en particulier chez les patients âgés de 65 ans ou plus, les fumeurs actuels ou anciens de longue durée et ceux atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou présentant d’autres facteurs de risque. Les symptômes de thrombose nécessitent une évaluation et un traitement rapides.

Seconds cancers primitifs

Dans la même étude du tofacitinib, les tumeurs malignes (en particulier le cancer du poumon, le lymphome et le cancer de la peau non mélanome) ont été plus fréquentes qu’avec les inhibiteurs du TNF. Des lymphomes et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés avec les inhibiteurs de JAK, dont Omjjara ; une association causale n’a pas été établie.

Médicaments qui interagissent

Les patients prenant des substrats sensibles de BCRP, comme la rosuvastatine et la sulfasalazine, doivent être surveillés afin de détecter des effets indésirables. En cas d’association à des inducteurs puissants du CYP3A4, surveiller les signes et symptômes de la myélofibrose à la recherche d’une perte d’efficacité (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contre-indication : Omjjara est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse. On ignore si Omjjara diminue l’effet des contraceptifs hormonaux systémiques ; ces utilisatrices doivent donc ajouter une méthode de barrière pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée chez l’être humain. Les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale à des expositions inférieures à celles de l’être humain et, en tant qu’inhibiteur de JAK, il a provoqué une mortalité embryo-fœtale et une tératogénicité chez le rat et le lapin à des expositions cliniquement pertinentes. En cas d’utilisation pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le momélotinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; le momélotinib était présent chez des ratons allaités par des mères traitées, avec des événements indésirables, de sorte qu’un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
• Fertilité : aucune donnée chez l’être humain ; le momélotinib a altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (50,8 mg, 76,1 mg et 101,5 mg dans les comprimés de 100 mg, 150 mg et 200 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite de véhicules

Omjjara peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses ou ont une vision floue après une dose doivent être prudents.

À conserver dans le flacon d’origine pour le protéger de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant et ne pas l’avaler. Aucune condition particulière de conservation en matière de température n’est requise. Chaque boîte contient un flacon blanc en polyéthylène haute densité avec un bouchon de sécurité enfant et un opercule scellé par induction ; le flacon contient 30 comprimés pelliculés, un dessiccant en gel de silice et une bobine de polyester.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés d’Omjjara se prennent à domicile ; le médicament est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.