Момелотиніб

Момелотиніб — пероральний інгібітор янус-кіназ 1 і 2 (JAK1 і JAK2), який також інгібує рецептор активіну A типу 1 (ACVR1, також званий кіназою 2, подібною до рецептора активіну, або ALK-2). Мієлофіброз — мієлопроліферативне новоутворення, при якому сигнальний шлях JAK конститутивно активний і порушений, що сприяє запаленню та надмірній активності ACVR1.

Механізм дії

• Інгібування JAK1/JAK2: момелотиніб і його основний циркулюючий метаболіт M21 інгібують JAK1 і JAK2 дикого типу та мутантну JAK2 V617F. Ці кінази активують білки STAT, які контролюють транскрипцію генів, що впливають на запалення, кровотворення та імунну регуляцію. Обидві сполуки діють на JAK2 сильніше, ніж на JAK3 і TYK2.
• Інгібування ACVR1: момелотиніб і M21 також безпосередньо інгібують ACVR1. Це знижує експресію гепсидину в печінці, підвищує доступність заліза та посилює утворення еритроцитів.
• Фармакодинамічні ефекти: у крові пацієнтів із мієлофіброзом індуковане цитокінами фосфорилювання STAT3 найсильніше інгібувалося через 2 години після прийому дози, а ефект тривав щонайменше 6 годин. Циркулюючий гепсидин швидко знижувався й залишався низьким протягом 24-тижневого дослідження, за вищих рівнів заліза та гемоглобіну.
• Активний метаболіт: M21 зберігає близько 40 % фармакологічної активності момелотинібу.
• Інші кінази: момелотиніб і M21 можуть також інгібувати інші кінази, зокрема інших представників родини JAK, IKK та IRAK1.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 3 годин після прийому дози. Експозиція зростає меншою мірою, ніж пропорційно дозі, особливо при дозах понад 300 мг. При прийомі 200 мг один раз на добу в рівноважному стані середня Cmax становила 479 нг/мл, а AUCtau — 3 288 нг×год/мл. Прийом їжі з низьким і високим вмістом жирів підвищував Cmax (на 38 % і 28 %) та AUC (на 16 % і 28 %), що не мало клінічного значення.
• Розподіл: близько 91 % зв’язується з білками плазми; уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить 984 л, що вказує на значний розподіл у тканинах.
• Метаболізм: кількома ферментами CYP (CYP3A4 — 36 %, CYP2C8 — 19 %, CYP2C19 — 19 %, CYP2C9 — 17 %, CYP1A2 — 9 %). Активний метаболіт M21 утворюється шляхом окиснення CYP з подальшою дією альдегідоксидази; відношення AUC M21 до AUC момелотинібу становить від 1,4 до 2,1.
• Виведення: термінальний період напіввиведення становить близько 4–8 годин для момелотинібу й подібний для M21; уявний загальний кліренс — 103 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози 69 % радіоактивності виявлено в калі (13 % дози у вигляді незміненого момелотинібу) та 28 % — у сечі (менше 1 % у вигляді незміненого момелотинібу).
• Особливі групи пацієнтів: згідно з SmPC, корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше, а також при порушенні функції нирок вище 15 мл/хв; при тяжкому порушенні функції печінки рекомендується нижча початкова доза (див. Застосування та дозування).

• Мієлофіброз з анемією від помірного до тяжкого ступеня: лікування пов’язаної із захворюванням спленомегалії або симптомів у дорослих пацієнтів з анемією від помірного до тяжкого ступеня, які мають первинний мієлофіброз, мієлофіброз після істинної поліцитемії або мієлофіброз після есенціальної тромбоцитемії та які раніше не отримували інгібітори янус-кінази (JAK) або отримували руксолітиніб.

• Гіперчутливість до момелотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (розділ 6.1 SmPC).
• Вагітність.
• Грудне вигодовування.

Наведені нижче реакції виявлено у 448 пацієнтів, які отримували Omjjara по 200 мг на добу протягом 24 тижнів (медіана) у трьох рандомізованих дослідженнях фази 3 з активним контролем за участю дорослих із мієлофіброзом (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 та SIMPLIFY-2). Найчастішими були діарея (23 %), тромбоцитопенія (21 %), нудота (17 %), головний біль (13 %), запаморочення (13 %), втомлюваність (12 %), астенія (11 %), біль у животі (11 %) та кашель (10 %). Тромбоцитопенія була також найчастішою тяжкою реакцією (3-го ступеня або вище, 12 %), найчастішою причиною припинення лікування (2,5 %) та найчастішою причиною зниження дози або перерви в лікуванні (7 %).

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія, запаморочення, головний біль, кашель, діарея, біль у животі, нудота, астенія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія, назофарингіт, COVID-19, цистит, бронхіт, оральний герпес, синусит, оперізувальний герпес, целюліт, інфекція дихальних шляхів, сепсис, інфекція нижніх дихальних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекція шкіри, гастроентерит, нейтропенія, дефіцит вітаміну B1, непритомність, периферична нейропатія, парестезія, нечіткість зору, вертиго, артеріальна гіпотензія, гематома, припливи, блювання, запор, висипання, артралгія, біль у кінцівці, гарячка, підвищення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, забій.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмонія, спричинена COVID-19.

Частота невідома: гіперчутливість (повідомлялося в післяреєстраційний період).

Тяжкі та летальні інфекції, тяжкі тромбоцитопенія та нейтропенія, підвищення активності печінкових ферментів, а також повідомлення про серцево-судинні події, тромбоз і злоякісні новоутворення є основними питаннями безпеки (див. Особливі застереження).

Момелотиніб виводиться кількома ферментами CYP (найбільший внесок має CYP3A4) та альдегідоксидазою і є субстратом транспортерів захоплення OATP1B1 та OATP1B3. Він також інгібує деякі транспортери та ферменти.

• Сильні індуктори CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій): можуть знижувати експозицію момелотинібу та його ефективність; рифампіцин 600 мг на добу протягом 7 днів знижував Cmax на 29,4 %, а AUC — на 46,1 % порівняно з однією дозою рифампіцину. Слід ретельніше спостерігати за клінічними ознаками та симптомами мієлофіброзу. Сам рифампіцин, який також інгібує OATP1B1/1B3, змінював AUC лише на 15,3 % і може застосовуватися без зміни дози.
• Інгібітори OATP1B1/1B3 (зокрема циклоспорин): одна доза рифампіцину підвищувала Cmax момелотинібу на 40,4 %, а AUC — на 57,1 %. Застосовувати з обережністю та спостерігати за можливими побічними реакціями.
• Субстрати BCRP: момелотиніб інгібує BCRP. Cmax розувастатину зростала в 3,2 раза, а AUC — у 2,7 раза; можливе також підвищення експозиції інших чутливих субстратів BCRP, таких як сульфасалазин. Спостерігати за можливими побічними реакціями.
• Субстрати P-gp із вузьким терапевтичним індексом: момелотиніб може інгібувати P-gp у кишечнику; застосовувати з обережністю.
• Субстрати OCT1, MATE1 та MATE2-K (наприклад, метформін): момелотиніб і M21 можуть інгібувати ці транспортери; чутливі субстрати застосовувати з обережністю.
• Субстрати CYP1A2 та CYP2B6: момелотиніб може індукувати CYP1A2 і CYP2B6 та може інгібувати CYP2B6. Субстрати CYP1A2 (теофілін, тизанідин) або CYP2B6 (циклофосфамід) із вузьким терапевтичним індексом або чутливі субстрати застосовувати з обережністю.
• Гормональні контрацептиви: не можна виключити індукцію інших ферментів, що регулюються PXR, тому системні гормональні контрацептиви можуть бути менш ефективними; слід додати бар’єрний метод (див. Особливі застереження).
• Інші інгібітори JAK: Omjjara не можна поєднувати з ними.
• Їжа: його можна приймати з їжею або без неї.

Лікування мають починати та контролювати лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки приймають внутрішньо, з їжею або без неї. Загальний аналіз крові та печінкові проби необхідні перед початком лікування, періодично під час лікування та за клінічними показаннями.

Рекомендована доза

• 200 мг один раз на добу, доки співвідношення користі та ризику, на думку лікаря, що проводить лікування, залишається позитивним.

Корекція дози

Слід розглянути корекцію дози при гематологічній та негематологічній токсичності. Кожне зниження становить 50 мг від останньої прийнятої дози; дозу можна знову підвищити, аж до початкової, за клінічними показаннями, а пацієнт, який раніше приймав 100 мг, може відновити прийом у дозі 100 мг. Лікування припиняють у пацієнтів, які не переносять 100 мг один раз на добу.

• Тромбоцитопенія: при вихідній кількості тромбоцитів 100 × 10⁹/л або більше зниження до значення від 20 до менше 50 × 10⁹/л вимагає зменшення добової дози на 50 мг. Зниження нижче 20 × 10⁹/л (вихідна кількість 50 × 10⁹/л або більше) означає переривання лікування до відновлення кількості тромбоцитів до 50 × 10⁹/л із подальшим відновленням у дозі на 50 мг нижчій. При вихідній кількості нижче 50 × 10⁹/л та зниженні нижче 20 × 10⁹/л лікування переривають до відновлення кількості тромбоцитів до вихідного рівня, потім відновлюють у дозі на 50 мг нижчій.
• Нейтропенія: абсолютна кількість нейтрофілів нижче 0,5 × 10⁹/л означає переривання лікування до значення 0,75 × 10⁹/л або вище із подальшим відновленням у дозі на 50 мг нижчій.
• Гепатотоксичність (якщо немає іншої очевидної причини): підвищення АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (або вихідного рівня, якщо він змінений) та/або загального білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі (або вихідного рівня) означає переривання лікування до зниження АСТ і АЛТ до рівня, що у 2 рази перевищує верхню межу, або до вихідного рівня чи нижче, а білірубіну — до рівня, що в 1,5 раза перевищує верхню межу, або до вихідного рівня чи нижче, із подальшим відновленням у дозі на 50 мг нижчій. Якщо підвищення АЛТ або АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі повторюється, лікування припиняють назавжди.
• Інша негематологічна токсичність: токсичність 3-го ступеня або вище чи кровотеча 2-го ступеня або вище означає переривання лікування до зменшення до 1-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) із подальшим відновленням у дозі на 50 мг нижчій.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при порушенні функції нирок вище 15 мл/хв; при термінальній стадії ниркової недостатності не вивчався.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; рекомендована початкова доза при тяжкому порушенні (клас C за Чайлдом — П’ю) становить 150 мг один раз на добу.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено, наступну заплановану дозу приймають наступного дня. Не можна приймати дві дози разом, щоб компенсувати пропущену.

Інфекції

Спостерігалися тяжкі та летальні бактеріальні та вірусні інфекції, зокрема COVID-19. Omjjara не слід починати застосовувати в пацієнтів з активними інфекціями. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів інфекції (гарячка, кашель, діарея, блювання, нудота, біль під час сечовипускання) та своєчасно лікувати.

Реактивація гепатиту B

У пацієнтів із хронічним гепатитом B, які приймали інгібітори JAK, зокрема Omjjara, повідомлялося про підвищення вірусного навантаження гепатиту B із підвищенням АЛТ або АСТ чи без нього. Вплив препарату на реплікацію вірусу невідомий. Пацієнтам із хронічним гепатитом B інфекцію слід лікувати та контролювати відповідно до клінічних рекомендацій.

Показники крові та функція печінки

Виникали нові тяжкі (3-го ступеня або вище) тромбоцитопенія та нейтропенія. Загальний аналіз крові з визначенням тромбоцитів і печінкові проби виконують перед лікуванням, періодично під час нього та за клінічними показаннями. При низьких показниках або підозрі на пов’язане з лікуванням підвищення АЛТ, АСТ чи білірубіну може знадобитися переривання лікування або зниження дози.

Серцево-судинні події та тромбоз

У великому рандомізованому дослідженні іншого інгібітора JAK (тофацитинібу) за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком 50 років і старше щонайменше з одним фактором серцево-судинного ризику серйозні небажані серцево-судинні події та, залежно від дози, венозна тромбоемболія виникали частіше, ніж при застосуванні інгібіторів TNF. Такі події, зокрема тромбоз глибоких вен і тромбоемболію легеневої артерії, відзначали при застосуванні Omjjara, проте причинно-наслідковий зв’язок не встановлено, а в дослідженнях частота тромбоемболічних подій була подібною до контролю. До початку та під час лікування слід оцінювати індивідуальну користь і ризик, особливо в пацієнтів віком 65 років і старше, нинішніх або колишніх тривалих курців, а також у пацієнтів з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням чи іншими факторами ризику. Симптоми тромбозу потребують негайної оцінки та лікування.

Другі первинні злоякісні новоутворення

У тому самому дослідженні тофацитинібу злоякісні новоутворення (зокрема рак легені, лімфома та немеланомний рак шкіри) траплялися частіше, ніж при застосуванні інгібіторів TNF. При застосуванні інгібіторів JAK, зокрема Omjjara, повідомлялося про лімфому та інші злоякісні новоутворення; причинно-наслідковий зв’язок не встановлено.

Лікарські засоби, що взаємодіють

За пацієнтами, які приймають чутливі субстрати BCRP, такі як розувастатин і сульфасалазин, слід спостерігати для виявлення побічних реакцій. При застосуванні сильних індукторів CYP3A4 слід спостерігати ознаки та симптоми мієлофіброзу щодо втрати ефективності (див. Лікарські взаємодії).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Протипоказання: Omjjara протипоказаний при вагітності та під час грудного вигодовування.
• Контрацепція: жінкам із репродуктивним потенціалом слід уникати настання вагітності. Невідомо, чи знижує Omjjara дію системних гормональних контрацептивів, тому таким пацієнткам слід додати бар’єрний метод під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування в людини немає. У дослідженнях на тваринах виявлено ембріофетальну токсичність при експозиції нижчій, ніж у людини, а як інгібітор JAK він спричиняв ембріофетальну смертність і тератогенність у щурів і кролів при клінічно значущій експозиції. Якщо препарат застосовувався під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла, лікування слід припинити, а пацієнтку поінформувати про ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають момелотиніб або його метаболіти в грудне молоко; момелотиніб виявляли у щурят, яких годували самки, що отримували лікування, з небажаними явищами, тому ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити.
• Фертильність: даних щодо людини немає; момелотиніб порушував фертильність у самців і самок щурів.

Лактоза і натрій

Таблетки містять лактози моногідрат (50,8 мг, 76,1 мг і 101,5 мг у таблетках по 100 мг, 150 мг і 200 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Omjjara може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких після прийому дози виникає запаморочення або нечіткість зору, слід бути обережними.

Зберігати в оригінальному флаконі для захисту від вологи. Не видаляти осушувач і не ковтати його. Особливих температурних умов зберігання не потрібно. Кожна картонна пачка містить один білий флакон із поліетилену високої щільності з кришкою із захистом від розкриття дітьми та індукційно запаяною прокладкою; у флаконі є 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, осушувач із силікагелю та поліефірна спіраль.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Лікування починає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки Omjjara приймають удома, тому препарат постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.