Momelotinib

Momelotinib es un inhibidor oral de las Janus quinasas 1 y 2 (JAK1 y JAK2) que también inhibe el receptor de la activina A tipo 1 (ACVR1, también denominado quinasa 2 similar al receptor de la activina o ALK-2). La mielofibrosis es una neoplasia mieloproliferativa en la que la señalización de JAK está activada de forma constitutiva y desregulada, lo que contribuye a la inflamación y a la hiperactividad de ACVR1.

Mecanismo de acción

• Inhibición de JAK1/JAK2: momelotinib y su principal metabolito circulante, M21, inhiben JAK1 y JAK2 de tipo salvaje y la mutante JAK2 V617F. Estas quinasas activan las proteínas STAT, que controlan la transcripción de genes con efecto sobre la inflamación, la hematopoyesis y la regulación inmune. Ambos compuestos actúan sobre JAK2 con más intensidad que sobre JAK3 y TYK2.
• Inhibición de ACVR1: momelotinib y M21 también inhiben ACVR1 directamente. Esto reduce la expresión de hepcidina en el hígado, aumenta la disponibilidad de hierro y eleva la producción de glóbulos rojos.
• Efectos farmacodinámicos: en la sangre de pacientes con mielofibrosis, la fosforilación de STAT3 inducida por citoquinas se inhibió con mayor intensidad 2 horas después de una dosis, y el efecto duró al menos 6 horas. La hepcidina circulante descendió rápidamente y se mantuvo baja durante un estudio de 24 semanas, con niveles más altos de hierro y hemoglobina.
• Metabolito activo: M21 conserva aproximadamente el 40 % de la actividad farmacológica de momelotinib.
• Otras quinasas: momelotinib y M21 también pueden inhibir otras quinasas, entre ellas otros miembros de la familia JAK, IKK e IRAK1.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con una concentración plasmática máxima en las 3 horas siguientes a una dosis. La exposición aumenta menos que de forma proporcional a la dosis, especialmente por encima de 300 mg. Con 200 mg una vez al día en estado estacionario, la Cmax media fue de 479 ng/ml y el AUCtau de 3.288 ng×h/ml. Las comidas con bajo y alto contenido en grasa aumentaron la Cmax (un 38 % y un 28 %) y el AUC (un 16 % y un 28 %), lo que no fue clínicamente relevante.
• Distribución: aproximadamente el 91 % se une a proteínas plasmáticas; el volumen de distribución aparente en estado estacionario es de 984 l, lo que indica una amplia distribución tisular.
• Metabolismo: por varias enzimas CYP (CYP3A4 36 %, CYP2C8 19 %, CYP2C19 19 %, CYP2C9 17 %, CYP1A2 9 %). El metabolito activo M21 se forma por oxidación mediada por CYP seguida de la aldehído oxidasa; el cociente entre el AUC de M21 y el de momelotinib oscila entre 1,4 y 2,1.
• Eliminación: semivida terminal de aproximadamente 4 a 8 horas para momelotinib, y similar para M21; aclaramiento total aparente de 103 l/h. Tras una dosis radiomarcada, el 69 % de la radiactividad apareció en las heces (el 13 % de la dosis como momelotinib sin modificar) y el 28 % en la orina (menos del 1 % como momelotinib sin modificar).
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no recomienda ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más ni en la insuficiencia renal por encima de 15 ml/min, y aconseja una dosis inicial más baja en la insuficiencia hepática grave (véase Administración y posología).

• Mielofibrosis con anemia de moderada a grave: tratamiento de la esplenomegalia o de los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que padecen mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial y que no han sido tratados previamente con inhibidores de la Janus quinasa (JAK) o han sido tratados con ruxolitinib.

• Hipersensibilidad a momelotinib o a alguno de los excipientes (sección 6.1 de la ficha técnica).
• Embarazo.
• Lactancia.

Las reacciones que se indican a continuación se identificaron en 448 pacientes que recibieron Omjjara 200 mg diarios durante una mediana de 24 semanas en tres estudios de fase 3 aleatorizados y con control activo en adultos con mielofibrosis (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 y SIMPLIFY-2). Las más frecuentes fueron diarrea (23 %), trombocitopenia (21 %), náuseas (17 %), cefalea (13 %), mareo (13 %), fatiga (12 %), astenia (11 %), dolor abdominal (11 %) y tos (10 %). La trombocitopenia fue también la reacción grave más frecuente (grado 3 o superior, 12 %), el motivo más frecuente de suspensión del tratamiento (2,5 %) y el motivo más frecuente de reducción o interrupción de la dosis (7 %).

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia, mareo, cefalea, tos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, astenia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, nasofaringitis, COVID-19, cistitis, bronquitis, herpes oral, sinusitis, herpes zóster, celulitis, infección del tracto respiratorio, sepsis, infección del tracto respiratorio inferior, candidiasis oral, infección cutánea, gastroenteritis, neutropenia, déficit de vitamina B1, síncope, neuropatía periférica, parestesia, visión borrosa, vértigo, hipotensión, hematoma, rubefacción, vómitos, estreñimiento, erupción, artralgia, dolor en las extremidades, pirexia, alanina transaminasa y aspartato transaminasa elevadas, contusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía por COVID-19.

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad (notificada tras la comercialización).

Las infecciones graves y mortales, la trombocitopenia y la neutropenia graves, los aumentos de las enzimas hepáticas y las notificaciones de acontecimientos cardiovasculares, trombosis y neoplasias malignas son los principales puntos de seguridad (véase Precauciones especiales).

Momelotinib se elimina por varias enzimas CYP (la que más contribuye es CYP3A4) y por la aldehído oxidasa, y es sustrato de los transportadores de captación OATP1B1 y OATP1B3. También inhibe algunos transportadores y enzimas.

• Inductores potentes de CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan): pueden reducir la exposición a momelotinib y su eficacia; rifampicina 600 mg al día durante 7 días redujo la Cmax un 29,4 % y el AUC un 46,1 % frente a una dosis única de rifampicina. Se deben vigilar más estrechamente los signos y síntomas clínicos de la mielofibrosis. La propia rifampicina, que también inhibe OATP1B1/1B3, modificó el AUC solo un 15,3 % y puede administrarse sin cambiar la dosis.
• Inhibidores de OATP1B1/1B3 (incluida la ciclosporina): una dosis única de rifampicina aumentó la Cmax de momelotinib un 40,4 % y el AUC un 57,1 %. Utilizar con precaución y vigilar la aparición de reacciones adversas.
• Sustratos de BCRP: momelotinib inhibe BCRP. La Cmax de rosuvastatina aumentó 3,2 veces y el AUC 2,7 veces, y otros sustratos sensibles de BCRP, como la sulfasalazina, también pueden aumentar. Vigilar la aparición de reacciones adversas.
• Sustratos de la P-gp con un índice terapéutico estrecho: momelotinib puede inhibir la P-gp en el intestino; utilizar con precaución.
• Sustratos de OCT1, MATE1 y MATE2-K (por ejemplo, metformina): momelotinib y M21 pueden inhibir estos transportadores; utilizar con precaución los sustratos sensibles.
• Sustratos de CYP1A2 y CYP2B6: momelotinib puede inducir CYP1A2 y CYP2B6 y puede inhibir CYP2B6. Utilizar con precaución los sustratos de índice terapéutico estrecho o sensibles de CYP1A2 (teofilina, tizanidina) o de CYP2B6 (ciclofosfamida).
• Anticonceptivos hormonales: no se puede excluir la inducción de otras enzimas reguladas por PXR, por lo que los anticonceptivos hormonales sistémicos podrían ser menos eficaces; añadir un método de barrera (véase Precauciones especiales).
• Otros inhibidores de JAK: Omjjara no debe combinarse con ellos.
• Alimentos: puede tomarse con o sin comidas.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin comidas. Se requieren un hemograma completo y pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, periódicamente durante el mismo y cuando esté clínicamente indicado.

Dosis recomendada

• 200 mg una vez al día, mientras el balance beneficio-riesgo siga siendo positivo a juicio del médico responsable del tratamiento.

Modificaciones de la dosis

Se debe considerar la modificación de la dosis en caso de toxicidad hematológica y no hematológica. Cada reducción es de 50 mg por debajo de la última dosis administrada; las dosis pueden volver a aumentarse, hasta la dosis inicial, según sea clínicamente apropiado, y un paciente que previamente recibía 100 mg puede reiniciar con 100 mg. El tratamiento se suspende en los pacientes que no toleren 100 mg una vez al día.

• Trombocitopenia: con un recuento basal de plaquetas de 100 × 10⁹/l o más, un descenso a entre 20 y menos de 50 × 10⁹/l requiere una reducción de 50 mg de la dosis diaria. Un descenso por debajo de 20 × 10⁹/l (recuento basal de 50 × 10⁹/l o más) obliga a interrumpir el tratamiento hasta que las plaquetas se recuperen hasta 50 × 10⁹/l y, después, reiniciarlo con 50 mg menos. Con un recuento basal inferior a 50 × 10⁹/l y un descenso por debajo de 20 × 10⁹/l, se interrumpe el tratamiento hasta que las plaquetas se recuperen hasta el valor basal y después se reinicia con 50 mg menos.
• Neutropenia: un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 × 10⁹/l obliga a interrumpir el tratamiento hasta que sea de 0,75 × 10⁹/l o superior y, después, reiniciarlo con 50 mg menos.
• Hepatotoxicidad (salvo que exista otra causa evidente): una ALT o AST superior a 5 veces el límite superior de la normalidad (o del valor basal, si es anormal) y/o una bilirrubina total superior a 2 veces el límite superior (o el valor basal) obliga a interrumpir el tratamiento hasta que la AST y la ALT sean 2 veces el límite superior o el valor basal, o inferiores, y la bilirrubina sea 1,5 veces el límite superior o el valor basal, o inferior, y reiniciarlo después con 50 mg menos. Si vuelve a aparecer una ALT o AST superior a 5 veces el límite superior, se suspende de forma definitiva.
• Otra toxicidad no hematológica: una toxicidad de grado 3 o superior, o una hemorragia de grado 2 o superior, obliga a interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva a grado 1 o inferior (o al valor basal) y reiniciarlo después con 50 mg menos.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia renal por encima de 15 ml/min; no se ha estudiado en la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada; la dosis inicial recomendada en la insuficiencia grave (Child-Pugh C) es de 150 mg una vez al día.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no se dispone de datos.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, la siguiente dosis programada se toma al día siguiente. Nunca se deben tomar dos dosis juntas para compensar una dosis omitida.

Infecciones

Se han producido infecciones bacterianas y víricas graves y mortales, incluida la COVID-19. No debe iniciarse Omjjara en pacientes con infecciones activas. Debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de infección (fiebre, tos, diarrea, vómitos, náuseas, dolor al orinar) y tratarlos con prontitud.

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado aumentos de la carga viral de la hepatitis B, con o sin elevación de ALT o AST, en pacientes con hepatitis B crónica que tomaban inhibidores de JAK, incluido Omjjara. Se desconoce su efecto sobre la replicación viral. Los pacientes con hepatitis B crónica deben recibir tratamiento y seguimiento de la infección de acuerdo con las guías clínicas.

Hemograma y función hepática

Se produjeron trombocitopenia y neutropenia nuevas y graves (de grado 3 o superior). Se realizan un hemograma con plaquetas y pruebas de función hepática antes del tratamiento, periódicamente durante el mismo y cuando esté clínicamente indicado. Puede ser necesaria la interrupción o la reducción de la dosis ante recuentos bajos o aumentos de ALT, AST o bilirrubina sospechosos de estar relacionados con el tratamiento.

Acontecimientos cardiovasculares y trombosis

En un amplio estudio aleatorizado de otro inhibidor de JAK (tofacitinib) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular, los acontecimientos cardiovasculares adversos graves y, de forma dependiente de la dosis, el tromboembolismo venoso ocurrieron con más frecuencia que con los inhibidores del TNF. Estos acontecimientos, incluidas la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, se han notificado con Omjjara, pero no se ha establecido una relación causal, y en los ensayos la tasa de acontecimientos tromboembólicos fue similar a la de los controles. Antes y durante el tratamiento deben sopesarse el beneficio y el riesgo individuales, en particular en pacientes de 65 años o más, fumadores actuales o antiguos de larga duración y aquellos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo. Los síntomas de trombosis requieren una evaluación y un tratamiento inmediatos.

Segundas neoplasias malignas primarias

En el mismo estudio de tofacitinib, las neoplasias malignas (en particular cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma) fueron más frecuentes que con los inhibidores del TNF. Se han notificado linfoma y otras neoplasias malignas con los inhibidores de JAK, incluido Omjjara; no se ha establecido una asociación causal.

Medicamentos que interactúan

Los pacientes que toman sustratos sensibles de BCRP, como rosuvastatina y sulfasalazina, deben ser vigilados por si aparecen reacciones adversas. Con inductores potentes de CYP3A4, se deben vigilar los signos y síntomas de la mielofibrosis por si se pierde eficacia (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Contraindicación: Omjjara está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas. Se desconoce si Omjjara reduce el efecto de los anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que estas usuarias deben añadir un método de barrera durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en humanos. Los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal a exposiciones inferiores a las de los humanos y, como inhibidor de JAK, causó mortalidad embriofetal y teratogenicidad en ratas y conejos a exposiciones clínicamente relevantes. Si se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada, el tratamiento debe suspenderse y se debe informar a la paciente del riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si momelotinib o sus metabolitos pasan a la leche materna; momelotinib estuvo presente en crías de rata amamantadas por madres tratadas, con acontecimientos adversos, por lo que no se puede excluir un riesgo para el lactante.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; momelotinib alteró la fertilidad en ratas macho y hembra.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (50,8 mg, 76,1 mg y 101,5 mg en los comprimidos de 100 mg, 150 mg y 200 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que es esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Omjjara puede tener una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que se sientan mareados o tengan visión borrosa después de una dosis deben tener precaución.

Conservar en el frasco original para protegerlo de la humedad. No eliminar el desecante ni ingerirlo. No se requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Cada estuche contiene un frasco blanco de polietileno de alta densidad con un tapón a prueba de niños y un precinto de aluminio sellado por inducción; el frasco contiene 30 comprimidos recubiertos con película, un desecante de gel de sílice y un relleno de poliéster.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos de Omjjara se toman en casa, por lo que el medicamento se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.