Momelotinib

Momelotinib ist ein oraler Inhibitor der Januskinasen 1 und 2 (JAK1 und JAK2), der auch den Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 (ACVR1, auch Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2 oder ALK-2 genannt) hemmt. Die Myelofibrose ist eine myeloproliferative Neoplasie, bei der die JAK-Signalübertragung konstitutiv aktiv und dysreguliert ist, was zu Inflammation und zu einer Überaktivität von ACVR1 beiträgt.

Wirkmechanismus

• JAK1/JAK2-Hemmung: Momelotinib und sein wichtigster zirkulierender Metabolit M21 hemmen die Wildtyp-Formen von JAK1 und JAK2 sowie die Mutante JAK2 V617F. Diese Kinasen aktivieren STAT-Proteine, die die Gentranskription steuern und damit Inflammation, Hämatopoese und Immunregulation beeinflussen. Beide Verbindungen wirken stärker auf JAK2 als auf JAK3 und TYK2.
• ACVR1-Hemmung: Momelotinib und M21 hemmen ACVR1 auch direkt. Dadurch sinkt die Hepcidin-Expression in der Leber, die Eisenverfügbarkeit nimmt zu und die Bildung roter Blutzellen steigt.
• Pharmakodynamische Wirkungen: Im Blut von Patienten mit Myelofibrose wurde die Zytokin-induzierte STAT3-Phosphorylierung 2 Stunden nach einer Dosis am stärksten gehemmt, und die Wirkung hielt mindestens 6 Stunden an. Das zirkulierende Hepcidin fiel rasch ab und blieb während einer 24-Wochen-Studie niedrig, mit höheren Eisenwerten und höherem Hämoglobin.
• Aktiver Metabolit: M21 behält etwa 40 % der pharmakologischen Aktivität von Momelotinib.
• Andere Kinasen: Momelotinib und M21 können möglicherweise auch weitere Kinasen hemmen, darunter andere Mitglieder der JAK-Familie, IKK und IRAK1.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit einer maximalen Plasmakonzentration innerhalb von 3 Stunden nach einer Dosis. Die Exposition steigt weniger als dosisproportional an, insbesondere oberhalb von 300 mg. Bei 200 mg einmal täglich im Steady State betrug die mittlere Cmax 479 ng/ml und die AUCtau 3.288 ng×h/ml. Fettarme und fettreiche Mahlzeiten erhöhten die Cmax (um 38 % bzw. 28 %) und die AUC (um 16 % bzw. 28 %), was klinisch nicht bedeutsam war.
• Verteilung: zu etwa 91 % an Plasmaproteine gebunden; das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 984 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hindeutet.
• Metabolismus: durch mehrere CYP-Enzyme (CYP3A4 36 %, CYP2C8 19 %, CYP2C19 19 %, CYP2C9 17 %, CYP1A2 9 %). Der aktive Metabolit M21 entsteht durch CYP-Oxidation, gefolgt von Aldehydoxidase; das AUC-Verhältnis von M21 zu Momelotinib liegt zwischen 1,4 und 2,1.
• Elimination: terminale Halbwertszeit von etwa 4 bis 8 Stunden für Momelotinib und ähnlich für M21; scheinbare Gesamt-Clearance 103 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis erschienen 69 % der Radioaktivität im Stuhl (13 % der Dosis als unverändertes Momelotinib) und 28 % im Urin (weniger als 1 % als unverändertes Momelotinib).
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation sieht keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren oder bei Nierenfunktionsstörung oberhalb von 15 ml/min vor und empfiehlt bei schwerer Leberfunktionsstörung eine niedrigere Anfangsdosis (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Myelofibrose mit moderater bis schwerer Anämie: Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer Anämie, die an primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose erkrankt sind und die nicht mit einem Januskinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder mit Ruxolitinib behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Momelotinib oder einen der sonstigen Bestandteile (Abschnitt 6.1 der Fachinformation).
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.

Die nachstehenden Nebenwirkungen wurden bei 448 Patienten festgestellt, die in drei randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen mit Myelofibrose (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 und SIMPLIFY-2) über einen medianen Zeitraum von 24 Wochen täglich Omjjara 200 mg erhielten. Am häufigsten waren Diarrhoe (23 %), Thrombozytopenie (21 %), Übelkeit (17 %), Kopfschmerzen (13 %), Schwindelgefühl (13 %), Fatigue (12 %), Asthenie (11 %), Abdominalschmerzen (11 %) und Husten (10 %). Thrombozytopenie war auch die häufigste schwere Nebenwirkung (Grad 3 oder höher, 12 %), der häufigste Grund für das Absetzen der Behandlung (2,5 %) und der häufigste Grund für eine Dosisreduktion oder -unterbrechung (7 %).

Sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Asthenie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Nasopharyngitis, COVID-19, Zystitis, Bronchitis, Lippenherpes, Sinusitis, Herpes zoster, Zellulitis, Atemwegsinfektion, Sepsis, Infektion der unteren Atemwege, orale Candidose, Hautinfektion, Gastroenteritis, Neutropenie, Vitamin-B1-Mangel, Synkope, periphere Neuropathie, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Vertigo, Hypotonie, Hämatom, Flush, Erbrechen, Obstipation, Ausschlag, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Fieber, Alanin- und Aspartattransaminase erhöht, Kontusion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): COVID-19-Pneumonie.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit (nach der Markteinführung berichtet).

Schwerwiegende und tödliche Infektionen, schwere Thrombozytopenie und Neutropenie, Anstiege der Leberenzyme sowie Berichte über kardiovaskuläre Ereignisse, Thrombosen und Malignome sind die wichtigsten Sicherheitsaspekte (siehe Besondere Hinweise).

Momelotinib wird durch mehrere CYP-Enzyme (CYP3A4 trägt am meisten bei) und durch Aldehydoxidase eliminiert und ist ein Substrat der Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3. Es hemmt außerdem einige Transporter und Enzyme.

• Starke CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut): können die Exposition gegenüber Momelotinib und dessen Wirksamkeit verringern; Rifampicin 600 mg täglich über 7 Tage senkte die Cmax um 29,4 % und die AUC um 46,1 % im Vergleich zu einer einzelnen Rifampicin-Dosis. Die klinischen Anzeichen und Symptome der Myelofibrose sollten engmaschiger überwacht werden. Rifampicin selbst, das auch OATP1B1/1B3 hemmt, veränderte die AUC nur um 15,3 % und kann ohne Dosisänderung gegeben werden.
• OATP1B1/1B3-Inhibitoren (einschließlich Ciclosporin): eine einzelne Rifampicin-Dosis erhöhte die Cmax von Momelotinib um 40,4 % und die AUC um 57,1 %. Mit Vorsicht anwenden und auf Nebenwirkungen achten.
• BCRP-Substrate: Momelotinib hemmt BCRP. Die Cmax von Rosuvastatin stieg auf das 3,2-Fache und die AUC auf das 2,7-Fache, und auch andere empfindliche BCRP-Substrate wie Sulfasalazin können ansteigen. Auf Nebenwirkungen achten.
• P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Momelotinib kann P-gp im Darm hemmen; mit Vorsicht anwenden.
• Substrate von OCT1, MATE1 und MATE2-K (zum Beispiel Metformin): Momelotinib und M21 können diese Transporter hemmen; empfindliche Substrate mit Vorsicht anwenden.
• Substrate von CYP1A2 und CYP2B6: Momelotinib kann CYP1A2 und CYP2B6 induzieren und CYP2B6 hemmen. Substrate von CYP1A2 (Theophyllin, Tizanidin) oder CYP2B6 (Cyclophosphamid) mit enger therapeutischer Breite oder empfindliche Substrate mit Vorsicht anwenden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Induktion anderer durch PXR regulierter Enzyme kann nicht ausgeschlossen werden, sodass systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva weniger wirksam sein können; eine Barrieremethode ergänzen (siehe Besondere Hinweise).
• Andere JAK-Inhibitoren: Omjjara darf nicht mit ihnen kombiniert werden.
• Nahrung: Es kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden oral eingenommen, mit oder ohne Mahlzeiten. Vor Beginn der Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und bei klinischer Indikation sind ein vollständiges Blutbild und Leberfunktionstests erforderlich.

Empfohlene Dosis

• 200 mg einmal täglich, solange das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Einschätzung des behandelnden Arztes positiv bleibt.

Dosisanpassungen

Bei hämatologischer und nicht hämatologischer Toxizität sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. Jede Reduktion beträgt 50 mg unter der zuletzt gegebenen Dosis; die Dosis kann, sofern klinisch angezeigt, wieder bis zur Anfangsdosis gesteigert werden, und ein Patient, der zuvor 100 mg erhielt, kann mit 100 mg wieder beginnen. Bei Patienten, die einmal täglich 100 mg nicht vertragen, wird die Behandlung abgesetzt.

• Thrombozytopenie: Bei einer Thrombozytenzahl von 100 × 10⁹/l oder mehr zu Beginn erfordert ein Abfall auf 20 bis unter 50 × 10⁹/l eine Reduktion der Tagesdosis um 50 mg. Ein Abfall unter 20 × 10⁹/l (Ausgangswert 50 × 10⁹/l oder mehr) bedeutet, die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die Thrombozyten auf 50 × 10⁹/l erholt haben, und sie dann mit 50 mg weniger wieder aufzunehmen. Bei einem Ausgangswert unter 50 × 10⁹/l und einem Abfall unter 20 × 10⁹/l wird unterbrochen, bis sich die Thrombozyten auf den Ausgangswert erholt haben, und dann mit 50 mg weniger wieder aufgenommen.
• Neutropenie: Eine absolute Neutrophilenzahl unter 0,5 × 10⁹/l bedeutet, die Behandlung zu unterbrechen, bis sie 0,75 × 10⁹/l oder höher ist, und dann mit 50 mg weniger wieder aufzunehmen.
• Hepatotoxizität (sofern keine andere Ursache erkennbar ist): ALT oder AST über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder des Ausgangswerts, falls abnormal) und/oder Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen der Obergrenze (oder des Ausgangswerts) bedeutet, die Behandlung zu unterbrechen, bis AST und ALT das 2-Fache der Obergrenze oder den Ausgangswert oder weniger erreichen und das Bilirubin das 1,5-Fache der Obergrenze oder den Ausgangswert oder weniger erreicht, und dann mit 50 mg weniger wieder aufzunehmen. Wenn ALT oder AST über dem 5-Fachen der Obergrenze erneut auftreten, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Andere nicht hämatologische Toxizität: Toxizität vom Grad 3 oder höher oder Blutungen vom Grad 2 oder höher bedeuten, die Behandlung zu unterbrechen, bis sie auf Grad 1 oder niedriger (oder den Ausgangswert) abgeklungen sind, und dann mit 50 mg weniger wieder aufzunehmen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei Nierenfunktionsstörung oberhalb von 15 ml/min; bei terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder moderater Funktionsstörung; die empfohlene Anfangsdosis bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt einmal täglich 150 mg.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde, wird die nächste planmäßige Dosis am folgenden Tag eingenommen. Es dürfen niemals zwei Dosen zusammen eingenommen werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Infektionen

Es sind schwerwiegende und tödliche bakterielle und virale Infektionen aufgetreten, einschließlich COVID-19. Mit Omjjara sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (Fieber, Husten, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen beim Wasserlassen) beobachtet und umgehend behandelt werden.

Reaktivierung von Hepatitis B

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, die JAK-Inhibitoren einschließlich Omjjara einnahmen, wurden Anstiege der Hepatitis-B-Viruslast mit oder ohne erhöhte ALT oder AST berichtet. Die Auswirkung auf die Virusreplikation ist unbekannt. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B sollte die Infektion gemäß den klinischen Leitlinien behandelt und überwacht werden.

Blutbild und Leberfunktion

Es traten neue schwere Thrombozytopenien und Neutropenien (Grad 3 oder höher) auf. Ein Blutbild mit Thrombozytenzahl und Leberfunktionstests werden vor der Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und bei klinischer Indikation durchgeführt. Bei niedrigen Zellzahlen oder bei vermuteten behandlungsbedingten Anstiegen von ALT, AST oder Bilirubin kann eine Unterbrechung oder Reduktion der Dosis erforderlich sein.

Kardiovaskuläre Ereignisse und Thrombose

In einer großen randomisierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor (Tofacitinib) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor traten schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und, dosisabhängig, venöse Thromboembolien häufiger auf als unter TNF-Inhibitoren. Solche Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, wurden unter Omjjara berichtet, doch ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen, und in den Studien war die Rate thromboembolischer Ereignisse mit der der Kontrollgruppen vergleichbar. Vor und während der Behandlung sollten der individuelle Nutzen und das individuelle Risiko abgewogen werden, insbesondere bei Patienten ab 65 Jahren, derzeitigen oder früheren Langzeitrauchern und Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder anderen Risikofaktoren. Symptome einer Thrombose erfordern eine umgehende Abklärung und Behandlung.

Zweite primäre Malignome

In derselben Tofacitinib-Studie traten Malignome (insbesondere Lungenkrebs, Lymphome und nicht melanozytärer Hautkrebs) häufiger auf als unter TNF-Inhibitoren. Lymphome und andere Malignome wurden unter JAK-Inhibitoren, einschließlich Omjjara, berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Wechselwirkende Arzneimittel

Patienten, die empfindliche BCRP-Substrate wie Rosuvastatin und Sulfasalazin einnehmen, sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei starken CYP3A4-Induktoren sollten die Anzeichen und Symptome der Myelofibrose auf einen Wirksamkeitsverlust hin überwacht werden (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Gegenanzeige: Omjjara ist in der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Es ist nicht bekannt, ob Omjjara die Wirkung systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva verringert; diese Anwenderinnen sollten daher während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien zeigten embryo-fetale Toxizität bei Expositionen unterhalb derjenigen beim Menschen, und als JAK-Inhibitor verursachte es embryo-fetale Mortalität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen bei klinisch relevanten Expositionen. Bei Anwendung in der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, sollte die Behandlung beendet und die Patientin über das Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Momelotinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; Momelotinib war bei Rattenjungen nachweisbar, die von behandelten Muttertieren gesäugt wurden, mit unerwünschten Ereignissen, sodass ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Momelotinib beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (50,8 mg, 76,1 mg und 101,5 mg in den Tabletten zu 100 mg, 150 mg und 200 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, sie ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Omjjara kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die nach einer Dosis Schwindel verspüren oder verschwommen sehen, sollten vorsichtig sein.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen und nicht schlucken. Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur erforderlich. Jeder Umkarton enthält eine weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit einem kindergesicherten Deckel und einer induktionsversiegelten Deckeleinlage; die Flasche enthält 30 Filmtabletten, ein Silikagel-Trockenmittel und Polyesterwatte.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Omjjara-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher wird das Arzneimittel auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.