Момелотиниб

Момелотиниб — пероральный ингибитор янус-киназ 1 и 2 (JAK1 и JAK2), который также ингибирует рецептор активина A типа 1 (ACVR1, также называемый киназой 2, подобной рецептору активина, или ALK-2). Миелофиброз — миелопролиферативное новообразование, при котором сигнальный путь JAK конститутивно активен и нарушен, что способствует воспалению и чрезмерной активности ACVR1.

Механизм действия

• Ингибирование JAK1/JAK2: момелотиниб и его основной циркулирующий метаболит M21 ингибируют JAK1 и JAK2 дикого типа и мутантную JAK2 V617F. Эти киназы активируют белки STAT, которые контролируют транскрипцию генов, влияющих на воспаление, кроветворение и иммунную регуляцию. Оба соединения действуют на JAK2 сильнее, чем на JAK3 и TYK2.
• Ингибирование ACVR1: момелотиниб и M21 также напрямую ингибируют ACVR1. Это снижает экспрессию гепсидина в печени, повышает доступность железа и усиливает образование эритроцитов.
• Фармакодинамические эффекты: в крови пациентов с миелофиброзом индуцированное цитокинами фосфорилирование STAT3 ингибировалось сильнее всего через 2 часа после приёма дозы, и эффект сохранялся не менее 6 часов. Циркулирующий гепсидин быстро снижался и оставался низким на протяжении 24-недельного исследования, при более высоких уровнях железа и гемоглобина.
• Активный метаболит: M21 сохраняет около 40 % фармакологической активности момелотиниба.
• Другие киназы: момелотиниб и M21 могут также ингибировать другие киназы, в том числе других представителей семейства JAK, IKK и IRAK1.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3 часов после приёма дозы. Экспозиция растёт в меньшей степени, чем пропорционально дозе, особенно при дозах выше 300 мг. При приёме 200 мг один раз в сутки в равновесном состоянии средняя Cmax составляла 479 нг/мл, а AUCtau — 3 288 нг×ч/мл. Приём пищи с низким и высоким содержанием жиров повышал Cmax (на 38 % и 28 %) и AUC (на 16 % и 28 %), что не имело клинического значения.
• Распределение: около 91 % связывается с белками плазмы; кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет 984 л, что указывает на обширное распределение в тканях.
• Метаболизм: несколькими ферментами CYP (CYP3A4 — 36 %, CYP2C8 — 19 %, CYP2C19 — 19 %, CYP2C9 — 17 %, CYP1A2 — 9 %). Активный метаболит M21 образуется путём окисления CYP с последующим действием альдегидоксидазы; отношение AUC M21 к AUC момелотиниба составляет от 1,4 до 2,1.
• Выведение: терминальный период полувыведения составляет около 4–8 часов для момелотиниба и сходен для M21; кажущийся общий клиренс — 103 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы 69 % радиоактивности обнаружено в кале (13 % дозы в виде неизменённого момелотиниба) и 28 % — в моче (менее 1 % в виде неизменённого момелотиниба).
• Особые группы пациентов: согласно SmPC, коррекция дозы не требуется пациентам в возрасте 65 лет и старше, а также при нарушении функции почек выше 15 мл/мин; при тяжёлом нарушении функции печени рекомендуется более низкая начальная доза (см. Применение и дозировка).

• Миелофиброз с анемией от умеренной до тяжёлой степени: лечение связанной с заболеванием спленомегалии или симптомов у взрослых пациентов с анемией от умеренной до тяжёлой степени, имеющих первичный миелофиброз, миелофиброз после истинной полицитемии или миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии, которые ранее не получали ингибиторы янус-киназы (JAK) или получали руксолитиниб.

• Гиперчувствительность к момелотинибу или к любому из вспомогательных веществ (раздел 6.1 SmPC).
• Беременность.
• Грудное вскармливание.

Приведённые ниже реакции выявлены у 448 пациентов, получавших Omjjara по 200 мг в сутки в течение 24 недель (медиана) в трёх рандомизированных исследованиях фазы 3 с активным контролем у взрослых с миелофиброзом (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 и SIMPLIFY-2). Наиболее частыми были диарея (23 %), тромбоцитопения (21 %), тошнота (17 %), головная боль (13 %), головокружение (13 %), утомляемость (12 %), астения (11 %), боль в животе (11 %) и кашель (10 %). Тромбоцитопения была также наиболее частой тяжёлой реакцией (3-й степени или выше, 12 %), наиболее частой причиной прекращения лечения (2,5 %) и наиболее частой причиной снижения дозы или перерыва в лечении (7 %).

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения, головокружение, головная боль, кашель, диарея, боль в животе, тошнота, астения, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, назофарингит, COVID-19, цистит, бронхит, оральный герпес, синусит, опоясывающий герпес, целлюлит, инфекция дыхательных путей, сепсис, инфекция нижних дыхательных путей, кандидоз полости рта, инфекция кожи, гастроэнтерит, нейтропения, дефицит витамина B1, обморок, периферическая нейропатия, парестезия, нечёткость зрения, вертиго, артериальная гипотензия, гематома, приливы, рвота, запор, сыпь, артралгия, боль в конечности, лихорадка, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, ушиб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмония, вызванная COVID-19.

Частота неизвестна: гиперчувствительность (сообщалось в пострегистрационный период).

Тяжёлые и смертельные инфекции, тяжёлые тромбоцитопения и нейтропения, повышение активности печёночных ферментов, а также сообщения о сердечно-сосудистых событиях, тромбозе и злокачественных новообразованиях — основные вопросы безопасности (см. Особые указания).

Момелотиниб выводится несколькими ферментами CYP (наибольший вклад вносит CYP3A4) и альдегидоксидазой и является субстратом транспортёров захвата OATP1B1 и OATP1B3. Он также ингибирует некоторые транспортёры и ферменты.

• Сильные индукторы CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой): могут снижать экспозицию момелотиниба и его эффективность; рифампицин 600 мг в сутки в течение 7 дней снижал Cmax на 29,4 %, а AUC — на 46,1 % по сравнению с однократной дозой рифампицина. Следует более тщательно наблюдать клинические признаки и симптомы миелофиброза. Сам рифампицин, который также ингибирует OATP1B1/1B3, изменял AUC лишь на 15,3 % и может применяться без изменения дозы.
• Ингибиторы OATP1B1/1B3 (в том числе циклоспорин): однократная доза рифампицина повышала Cmax момелотиниба на 40,4 %, а AUC — на 57,1 %. Применять с осторожностью и наблюдать за возможными нежелательными реакциями.
• Субстраты BCRP: момелотиниб ингибирует BCRP. Cmax розувастатина возрастала в 3,2 раза, а AUC — в 2,7 раза; возможно также повышение экспозиции других чувствительных субстратов BCRP, таких как сульфасалазин. Наблюдать за возможными нежелательными реакциями.
• Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом: момелотиниб может ингибировать P-gp в кишечнике; применять с осторожностью.
• Субстраты OCT1, MATE1 и MATE2-K (например, метформин): момелотиниб и M21 могут ингибировать эти транспортёры; чувствительные субстраты применять с осторожностью.
• Субстраты CYP1A2 и CYP2B6: момелотиниб может индуцировать CYP1A2 и CYP2B6 и может ингибировать CYP2B6. Субстраты CYP1A2 (теофиллин, тизанидин) или CYP2B6 (циклофосфамид) с узким терапевтическим индексом или чувствительные субстраты применять с осторожностью.
• Гормональные контрацептивы: нельзя исключить индукцию других ферментов, регулируемых PXR, поэтому системные гормональные контрацептивы могут быть менее эффективными; следует добавить барьерный метод (см. Особые указания).
• Другие ингибиторы JAK: Omjjara нельзя сочетать с ними.
• Пища: его можно принимать с пищей или без неё.

Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки принимают внутрь, с пищей или без неё. Общий анализ крови и печёночные пробы необходимы перед началом лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям.

Рекомендуемая доза

• 200 мг один раз в сутки, пока соотношение пользы и риска, по оценке лечащего врача, остаётся положительным.

Коррекция дозы

Следует рассмотреть коррекцию дозы при гематологической и негематологической токсичности. Каждое снижение составляет 50 мг от последней принятой дозы; дозу можно вновь повысить, вплоть до начальной, по клиническим показаниям, а пациент, ранее принимавший 100 мг, может возобновить приём в дозе 100 мг. Лечение отменяют у пациентов, не переносящих 100 мг один раз в сутки.

• Тромбоцитопения: при исходном количестве тромбоцитов 100 × 10⁹/л или более снижение до значения от 20 до менее 50 × 10⁹/л требует снижения суточной дозы на 50 мг. Снижение ниже 20 × 10⁹/л (исходно 50 × 10⁹/л или более) означает прерывание лечения до восстановления количества тромбоцитов до 50 × 10⁹/л с последующим возобновлением в дозе на 50 мг ниже. При исходном количестве ниже 50 × 10⁹/л и снижении ниже 20 × 10⁹/л лечение прерывают до восстановления количества тромбоцитов до исходного уровня, затем возобновляют в дозе на 50 мг ниже.
• Нейтропения: абсолютное количество нейтрофилов ниже 0,5 × 10⁹/л означает прерывание лечения до значения 0,75 × 10⁹/л или выше с последующим возобновлением в дозе на 50 мг ниже.
• Гепатотоксичность (если нет другой очевидной причины): повышение АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (или исходного уровня, если он изменён) и/или общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы (или исходного уровня) означает прерывание лечения до снижения АСТ и АЛТ до уровня, в 2 раза превышающего верхнюю границу, или до исходного уровня либо ниже, а билирубина — до уровня, в 1,5 раза превышающего верхнюю границу, или до исходного уровня либо ниже, с последующим возобновлением в дозе на 50 мг ниже. Если повышение АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы повторяется, лечение прекращают навсегда.
• Другая негематологическая токсичность: токсичность 3-й степени или выше либо кровотечение 2-й степени или выше означает прерывание лечения до разрешения до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня) с последующим возобновлением в дозе на 50 мг ниже.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется пациентам в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при нарушении функции почек выше 15 мл/мин; при терминальной стадии почечной недостаточности не изучался.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; рекомендуемая начальная доза при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлд-Пью) составляет 150 мг один раз в сутки.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, следующую запланированную дозу принимают на следующий день. Нельзя принимать две дозы вместе, чтобы восполнить пропущенную.

Инфекции

Отмечались тяжёлые и смертельные бактериальные и вирусные инфекции, включая COVID-19. Omjjara не следует начинать применять у пациентов с активными инфекциями. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов инфекции (лихорадка, кашель, диарея, рвота, тошнота, боль при мочеиспускании) и своевременно лечить.

Реактивация гепатита B

У пациентов с хроническим гепатитом B, принимавших ингибиторы JAK, включая Omjjara, сообщалось о повышении вирусной нагрузки гепатита B с повышением АЛТ или АСТ либо без него. Влияние препарата на репликацию вируса неизвестно. Пациентам с хроническим гепатитом B инфекцию следует лечить и контролировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Показатели крови и функция печени

Возникали новые тяжёлые (3-й степени или выше) тромбоцитопения и нейтропения. Общий анализ крови с определением тромбоцитов и печёночные пробы выполняют перед лечением, периодически во время него и по клиническим показаниям. При низких показателях или подозрении на связанное с лечением повышение АЛТ, АСТ или билирубина может потребоваться прерывание лечения или снижение дозы.

Сердечно-сосудистые события и тромбоз

В крупном рандомизированном исследовании другого ингибитора JAK (тофацитиниба) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше как минимум с одним фактором сердечно-сосудистого риска серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые события и, в зависимости от дозы, венозная тромбоэмболия возникали чаще, чем при применении ингибиторов TNF. Такие события, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии, отмечались при применении Omjjara, однако причинно-следственная связь не установлена, а в исследованиях частота тромбоэмболических событий была сходной с контролем. До и во время лечения следует оценивать индивидуальную пользу и риск, особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, нынешних или бывших длительных курильщиков, а также у пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или другими факторами риска. Симптомы тромбоза требуют срочной оценки и лечения.

Вторые первичные злокачественные новообразования

В том же исследовании тофацитиниба злокачественные новообразования (в частности, рак лёгкого, лимфома и немеланомный рак кожи) встречались чаще, чем при применении ингибиторов TNF. При применении ингибиторов JAK, включая Omjjara, сообщалось о лимфоме и других злокачественных новообразованиях; причинно-следственная связь не установлена.

Лекарственные препараты, вступающие во взаимодействие

За пациентами, принимающими чувствительные субстраты BCRP, такие как розувастатин и сульфасалазин, следует наблюдать для выявления нежелательных реакций. При применении сильных индукторов CYP3A4 следует наблюдать признаки и симптомы миелофиброза на предмет потери эффективности (см. Лекарственные взаимодействия).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Противопоказание: Omjjara противопоказан при беременности и во время грудного вскармливания.
• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует избегать наступления беременности. Неизвестно, снижает ли Omjjara действие системных гормональных контрацептивов, поэтому таким пациенткам следует добавить барьерный метод во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у человека нет. В исследованиях на животных выявлена эмбриофетальная токсичность при экспозиции ниже, чем у человека, а как ингибитор JAK он вызывал эмбриофетальную гибель и тератогенность у крыс и кроликов при клинически значимой экспозиции. Если препарат применялся при беременности или если пациентка забеременела, лечение следует прекратить, а пациентку проинформировать о риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли момелотиниб или его метаболиты в грудное молоко; момелотиниб обнаруживался у крысят, вскармливаемых получавшими лечение самками, с нежелательными явлениями, поэтому риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя.
• Фертильность: данных у человека нет; момелотиниб нарушал фертильность у самцов и самок крыс.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозы моногидрат (50,8 мг, 76,1 мг и 101,5 мг в таблетках по 100 мг, 150 мг и 200 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Omjjara может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых после приёма дозы возникает головокружение или нечёткость зрения, следует соблюдать осторожность.

Хранить в оригинальном флаконе для защиты от влаги. Не удалять осушитель и не глотать его. Особых температурных условий хранения не требуется. В каждой картонной пачке находится один белый флакон из полиэтилена высокой плотности с крышкой с защитой от вскрытия детьми и индукционно запаянной прокладкой; во флаконе содержатся 30 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, осушитель из силикагеля и полиэфирная спираль.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки Omjjara принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.