Momelotinib

Momelotinib è un inibitore orale delle Janus chinasi 1 e 2 (JAK1 e JAK2) che inibisce anche il recettore dell’activina A di tipo 1 (ACVR1, detto anche chinasi 2 simile al recettore dell’activina o ALK-2). La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa in cui la via di segnalazione di JAK è attiva in modo costitutivo e disregolata, il che contribuisce all’infiammazione e all’iperattivazione di ACVR1.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di JAK1/JAK2: momelotinib e il suo principale metabolita circolante, M21, inibiscono JAK1 e JAK2 wild-type e la forma mutante JAK2 V617F. Queste chinasi attivano le proteine STAT che controllano la trascrizione genica con effetti sull’infiammazione, sull’ematopoiesi e sulla regolazione immunitaria. Entrambi i composti agiscono su JAK2 con maggiore intensità che su JAK3 e TYK2.
• Inibizione di ACVR1: momelotinib e M21 inibiscono direttamente anche ACVR1. Ciò riduce l’espressione dell’epcidina epatica, aumenta la disponibilità di ferro e incrementa la produzione di globuli rossi.
• Effetti farmacodinamici: nel sangue di pazienti con mielofibrosi, la fosforilazione di STAT3 indotta dalle citochine è stata inibita al massimo 2 ore dopo una dose e l’effetto è durato almeno 6 ore. L’epcidina circolante è diminuita rapidamente ed è rimasta bassa per tutta la durata di uno studio di 24 settimane, con livelli più elevati di ferro ed emoglobina.
• Metabolita attivo: M21 conserva circa il 40% dell’attività farmacologica di momelotinib.
• Altre chinasi: momelotinib e M21 possono inibire anche altre chinasi, tra cui altri membri della famiglia JAK, IKK e IRAK1.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con concentrazione plasmatica massima entro 3 ore da una dose. L’esposizione aumenta meno che proporzionalmente alla dose, soprattutto al di sopra di 300 mg. A 200 mg una volta al giorno allo steady state, la Cmax media era di 479 ng/ml e l’AUCtau di 3.288 ng×h/ml. I pasti a basso e ad alto contenuto di grassi hanno aumentato la Cmax (del 38% e del 28%) e l’AUC (del 16% e del 28%), senza significato clinico.
• Distribuzione: circa il 91% è legato alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione apparente allo steady state è di 984 l, a indicare un’ampia distribuzione tissutale.
• Metabolismo: da parte di diversi enzimi CYP (CYP3A4 36%, CYP2C8 19%, CYP2C19 19%, CYP2C9 17%, CYP1A2 9%). Il metabolita attivo M21 si forma per ossidazione da parte dei CYP seguita dall’aldeide ossidasi; il rapporto tra l’AUC di M21 e quella di momelotinib è compreso tra 1,4 e 2,1.
• Eliminazione: emivita terminale di circa 4–8 ore per momelotinib e simile per M21; clearance totale apparente di 103 l/h. Dopo una dose radiomarcata, il 69% della radioattività è comparso nelle feci (il 13% della dose come momelotinib immodificato) e il 28% nelle urine (meno dell’1% come momelotinib immodificato).
• Popolazioni speciali: l’RCP non prevede aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni né nella compromissione renale al di sopra di 15 ml/min e indica una dose iniziale più bassa nella compromissione epatica severa (vedere Somministrazione e posologia).

• Mielofibrosi con anemia da moderata a severa: trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con anemia da moderata a severa che sono affetti da mielofibrosi primaria, mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale e che sono naïve agli inibitori della chinasi Janus (JAK) o già trattati con ruxolitinib.

• Ipersensibilità a momelotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (paragrafo 6.1 dell’RCP).
• Gravidanza.
• Allattamento.

Le reazioni riportate di seguito sono state identificate in 448 pazienti che hanno ricevuto Omjjara 200 mg al giorno per una durata mediana di 24 settimane in tre studi di fase 3 randomizzati, con controllo attivo, in adulti con mielofibrosi (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 e SIMPLIFY-2). Le più comuni sono state diarrea (23%), trombocitopenia (21%), nausea (17%), cefalea (13%), capogiro (13%), affaticamento (12%), astenia (11%), dolore addominale (11%) e tosse (10%). La trombocitopenia è stata anche la reazione severa più comune (grado 3 o superiore, 12%), il motivo più comune di interruzione del trattamento (2,5%) e il motivo più comune di riduzione o interruzione della dose (7%).

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia, capogiro, cefalea, tosse, diarrea, dolore addominale, nausea, astenia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, rinofaringite, COVID-19, cistite, bronchite, herpes orale, sinusite, herpes zoster, cellulite, infezione delle vie respiratorie, sepsi, infezione delle vie respiratorie inferiori, candidiasi orale, infezione della pelle, gastroenterite, neutropenia, deficit di vitamina B1, sincope, neuropatia periferica, parestesia, visione offuscata, vertigini, ipotensione, ematoma, arrossamento cutaneo, vomito, stipsi, eruzione cutanea, artralgia, dolore alle estremità, piressia, aumento dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi, contusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite da COVID-19.

Non nota: ipersensibilità (segnalata dopo la commercializzazione).

Le infezioni gravi e fatali, la trombocitopenia e la neutropenia severe, gli aumenti degli enzimi epatici e le segnalazioni di eventi cardiovascolari, trombosi e neoplasie maligne sono i principali aspetti di sicurezza (vedere Avvertenze speciali).

Momelotinib viene eliminato da diversi enzimi CYP (il maggior contributo è del CYP3A4) e dall’aldeide ossidasi ed è un substrato dei trasportatori di captazione OATP1B1 e OATP1B3. Inibisce inoltre alcuni trasportatori ed enzimi.

• Forti induttori del CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni): possono ridurre l’esposizione a momelotinib e la sua efficacia; la rifampicina 600 mg al giorno per 7 giorni ha ridotto la Cmax del 29,4% e l’AUC del 46,1% rispetto a una singola dose di rifampicina. Monitorare più attentamente i segni e i sintomi clinici della mielofibrosi. La rifampicina stessa, che inibisce anche OATP1B1/1B3, ha modificato l’AUC solo del 15,3% e può essere somministrata senza modificare la dose.
• Inibitori di OATP1B1/1B3 (inclusa la ciclosporina): una singola dose di rifampicina ha aumentato la Cmax di momelotinib del 40,4% e l’AUC del 57,1%. Usare con cautela e monitorare le reazioni avverse.
• Substrati di BCRP: momelotinib inibisce BCRP. La Cmax della rosuvastatina è aumentata di 3,2 volte e l’AUC di 2,7 volte e possono aumentare anche altri substrati sensibili di BCRP, come la sulfasalazina. Monitorare le reazioni avverse.
• Substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto: momelotinib può inibire la P-gp nell’intestino; usare con cautela.
• Substrati di OCT1, MATE1 e MATE2-K (per esempio la metformina): momelotinib e M21 possono inibire questi trasportatori; usare con cautela i substrati sensibili.
• Substrati del CYP1A2 e del CYP2B6: momelotinib può indurre il CYP1A2 e il CYP2B6 e può inibire il CYP2B6. Usare con cautela i substrati a indice terapeutico ristretto o sensibili del CYP1A2 (teofillina, tizanidina) o del CYP2B6 (ciclofosfamide).
• Contraccettivi ormonali: non si può escludere l’induzione di altri enzimi regolati da PXR, per cui i contraccettivi ormonali sistemici potrebbero essere meno efficaci; aggiungere un metodo di barriera (vedere Avvertenze speciali).
• Altri inibitori di JAK: Omjjara non deve essere associato ad essi.
• Cibo: può essere assunto ai pasti o lontano dagli stessi.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse si assumono per via orale, ai pasti o lontano dagli stessi. Prima dell’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e quando clinicamente indicato sono necessari un emocromo completo e test di funzionalità epatica.

Dose raccomandata

• 200 mg una volta al giorno, finché il rapporto beneficio-rischio rimane positivo secondo la valutazione del medico curante.

Modifiche della dose

Occorre considerare una modifica della dose in caso di tossicità ematologica e non ematologica. Ogni riduzione è di 50 mg rispetto all’ultima dose somministrata; le dosi possono essere nuovamente aumentate, fino alla dose iniziale, come clinicamente appropriato, e un paziente precedentemente trattato con 100 mg può riprendere con 100 mg. Il trattamento viene interrotto nei pazienti che non tollerano 100 mg una volta al giorno.

• Trombocitopenia: con una conta piastrinica basale di 100 × 10⁹/l o superiore, una diminuzione a un valore da 20 a meno di 50 × 10⁹/l richiede una riduzione di 50 mg della dose giornaliera. Una diminuzione al di sotto di 20 × 10⁹/l (valore basale di 50 × 10⁹/l o superiore) comporta l’interruzione del trattamento finché le piastrine non risalgono a 50 × 10⁹/l, per poi riprenderlo con 50 mg in meno. Con un valore basale inferiore a 50 × 10⁹/l e una diminuzione al di sotto di 20 × 10⁹/l, interrompere finché le piastrine non tornano al valore basale, quindi riprendere con 50 mg in meno.
• Neutropenia: una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5 × 10⁹/l comporta l’interruzione del trattamento finché non raggiunge 0,75 × 10⁹/l o più, per poi riprenderlo con 50 mg in meno.
• Epatotossicità (a meno che non sia evidente un’altra causa): ALT o AST superiore a 5 volte il limite superiore della norma (o il valore basale, se anomalo) e/o bilirubina totale superiore a 2 volte il limite superiore (o il valore basale) comporta l’interruzione del trattamento finché AST e ALT non sono pari a 2 volte il limite superiore o al valore basale, o inferiori, e la bilirubina non è pari a 1,5 volte il limite superiore o al valore basale, o inferiore, per poi riprenderlo con 50 mg in meno. Se ALT o AST superiore a 5 volte il limite superiore si ripresenta, sospendere definitivamente.
• Altra tossicità non ematologica: una tossicità di grado 3 o superiore, o un sanguinamento di grado 2 o superiore, comporta l’interruzione del trattamento finché non si risolve a un grado 1 o inferiore (o al valore basale), per poi riprenderlo con 50 mg in meno.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione renale superiore a 15 ml/min; non studiato nella malattia renale terminale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata; la dose iniziale raccomandata in caso di compromissione severa (Child-Pugh C) è di 150 mg una volta al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, la dose successiva prevista viene assunta il giorno seguente. Non bisogna mai assumere due dosi insieme per compensare una dose dimenticata.

Infezioni

Si sono verificate infezioni batteriche e virali gravi e fatali, compresa la COVID-19. Omjjara non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive. I pazienti devono essere osservati per rilevare segni e sintomi di infezione (febbre, tosse, diarrea, vomito, nausea, dolore alla minzione) e trattati tempestivamente.

Riattivazione dell’epatite B

Sono stati segnalati aumenti della carica virale dell’epatite B, con o senza aumento di ALT o AST, in pazienti con epatite B cronica trattati con inibitori di JAK, tra cui Omjjara. Il suo effetto sulla replicazione virale non è noto. Nei pazienti con epatite B cronica l’infezione deve essere trattata e monitorata secondo le linee guida cliniche.

Emocromo e funzionalità epatica

Si sono verificate trombocitopenia e neutropenia nuove e severe (di grado 3 o superiore). Un emocromo con conta piastrinica e test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima del trattamento, periodicamente durante lo stesso e quando clinicamente indicato. Può essere necessaria l’interruzione o la riduzione della dose in caso di conte basse o di aumenti di ALT, AST o bilirubina sospettati di essere correlati al trattamento.

Eventi cardiovascolari e trombosi

In un ampio studio randomizzato su un altro inibitore di JAK (tofacitinib) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare, eventi cardiovascolari avversi maggiori e, in modo dose-dipendente, tromboembolia venosa si sono verificati più spesso rispetto agli inibitori del TNF. Tali eventi, tra cui trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati segnalati con Omjjara, ma non è stata stabilita una relazione causale e negli studi il tasso di eventi tromboembolici era simile a quello dei controlli. Prima e durante il trattamento occorre valutare il beneficio e il rischio individuali, in particolare nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori attuali o passati di lunga data e in quelli con malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio. I sintomi di trombosi richiedono una valutazione e un trattamento tempestivi.

Seconde neoplasie maligne primarie

Nello stesso studio sul tofacitinib, le neoplasie maligne (in particolare tumore del polmone, linfoma e tumore della pelle non melanoma) sono state più frequenti rispetto agli inibitori del TNF. Linfoma e altre neoplasie maligne sono stati segnalati con gli inibitori di JAK, tra cui Omjjara; non è stata stabilita un’associazione causale.

Medicinali che interagiscono

I pazienti che assumono substrati sensibili di BCRP come rosuvastatina e sulfasalazina devono essere monitorati per le reazioni avverse. Con forti induttori del CYP3A4, monitorare i segni e i sintomi della mielofibrosi per una possibile perdita di efficacia (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Controindicazione: Omjjara è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza. Non è noto se Omjjara riduca l’effetto dei contraccettivi ormonali sistemici, pertanto queste utilizzatrici devono aggiungere un metodo di barriera durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a esposizioni inferiori a quelle nell’uomo e, in quanto inibitore di JAK, ha causato mortalità embrio-fetale e teratogenicità in ratti e conigli a esposizioni clinicamente rilevanti. Se utilizzato in gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata del rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se momelotinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno; momelotinib è stato presente nei cuccioli di ratto allattati da madri trattate, con eventi avversi, pertanto non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; momelotinib ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (50,8 mg, 76,1 mg e 101,5 mg nelle compresse da 100 mg, 150 mg e 200 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida di veicoli

Omjjara può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiro o hanno visione offuscata dopo una dose devono prestare attenzione.

Conservare nel flacone originale per proteggere dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante e non ingerirlo. Non sono richieste particolari condizioni di conservazione relative alla temperatura. Ogni scatola contiene un flacone bianco in polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino e sigillo a induzione; il flacone contiene 30 compresse rivestite con film, un essiccante in gel di silice e un batuffolo in poliestere.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e monitorato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse di Omjjara vengono assunte a domicilio, quindi il medicinale viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.