Momelotynib

Momelotynib jest doustnym inhibitorem kinaz janusowych 1 i 2 (JAK1 i JAK2), który hamuje także receptor aktywiny A typu 1 (ACVR1, zwany też kinazą 2 podobną do receptora aktywiny lub ALK-2). Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym, w którym sygnalizacja JAK jest konstytutywnie aktywna i rozregulowana, co przyczynia się do stanu zapalnego i nadmiernej aktywności ACVR1.

Mechanizm działania

• Hamowanie JAK1/JAK2: momelotynib i jego główny krążący metabolit M21 hamują dziką odmianę JAK1 i JAK2 oraz zmutowaną kinazę JAK2 V617F. Kinazy te aktywują białka STAT, które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Oba związki silniej działają na JAK2 niż na JAK3 i TYK2.
• Hamowanie ACVR1: momelotynib i M21 hamują także bezpośrednio ACVR1. Obniża to ekspresję hepcydyny w wątrobie, zwiększa dostępność żelaza i zwiększa wytwarzanie krwinek czerwonych.
• Efekty farmakodynamiczne: we krwi pacjentów z włóknieniem szpiku fosforylacja STAT3 indukowana cytokinami była hamowana najsilniej 2 godziny po dawce, a efekt utrzymywał się co najmniej 6 godzin. Krążąca hepcydyna szybko się obniżyła i pozostawała niska przez cały czas 24-tygodniowego badania, przy wyższych stężeniach żelaza i hemoglobiny.
• Aktywny metabolit: M21 zachowuje około 40% aktywności farmakologicznej momelotynibu.
• Inne kinazy: momelotynib i M21 mogą także hamować dalsze kinazy, w tym innych członków rodziny JAK, IKK i IRAK1.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z maksymalnym stężeniem w osoczu w ciągu 3 godzin od podania dawki. Ekspozycja wzrasta w stopniu mniejszym niż proporcjonalnie do dawki, zwłaszcza powyżej 300 mg. Przy dawce 200 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym średnie Cmax wynosiło 479 ng/ml, a AUCtau 3288 ng×h/ml. Posiłki o niskiej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały Cmax (o 38% i 28%) oraz AUC (o 16% i 28%), co nie miało znaczenia klinicznego.
• Dystrybucja: około 91% wiąże się z białkami osocza; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 984 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
• Metabolizm: przez kilka enzymów CYP (CYP3A4 36%, CYP2C8 19%, CYP2C19 19%, CYP2C9 17%, CYP1A2 9%). Aktywny metabolit M21 powstaje w wyniku utleniania przez CYP, a następnie przez oksydazę aldehydową; stosunek AUC M21 do AUC momelotynibu mieści się w zakresie od 1,4 do 2,1.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi około 4 do 8 godzin dla momelotynibu i jest podobny dla M21; pozorny całkowity klirens wynosi 103 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 69% radioaktywności wystąpiło w kale (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% w moczu (mniej niż 1% w postaci niezmienionego momelotynibu).
• Szczególne grupy pacjentów: SmPC nie zaleca dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ani przy zaburzeniach czynności nerek powyżej 15 ml/min, a w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby zaleca niższą dawkę początkową (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Włóknienie szpiku z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością: leczenie powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.

• Nadwrażliwość na momelotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (punkt 6.1 SmPC).
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Poniższe reakcje stwierdzono u 448 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Omjjara w dawce 200 mg na dobę przez 24 tygodnie (mediana) w trzech randomizowanych badaniach fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą czynne leczenie, prowadzonych u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2). Najczęstsze były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból brzucha (11%) i kaszel (10%). Małopłytkowość była także najczęstszą ciężką reakcją (stopnia 3. lub wyższego, 12%), najczęstszym powodem przerwania leczenia (2,5%) oraz najczęstszym powodem zmniejszenia dawki lub jej przerwania (7%).

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość, zawroty głowy, ból głowy, kaszel, biegunka, ból brzucha, nudności, astenia, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie nosogardła, COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenie żołądka i jelit, neutropenia, niedobór witaminy B1, omdlenie, neuropatia obwodowa, parestezje, niewyraźne widzenie, zawroty głowy typu vertigo, niedociśnienie, krwiak, zaczerwienienie, wymioty, zaparcia, wysypka, ból stawów, ból kończyny, gorączka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, stłuczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie płuc wywołane przez COVID-19.

Częstość nieznana: nadwrażliwość (zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu).

Ciężkie i śmiertelne zakażenia, ciężka małopłytkowość i neutropenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz doniesienia o zdarzeniach sercowo-naczyniowych, zakrzepicy i nowotworach złośliwych są głównymi kwestiami dotyczącymi bezpieczeństwa (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Momelotynib jest eliminowany przez kilka enzymów CYP (największy udział ma CYP3A4) oraz oksydazę aldehydową i jest substratem transporterów wychwytu OATP1B1 i OATP1B3. Hamuje także niektóre transportery i enzymy.

• Silne induktory CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca): mogą zmniejszać ekspozycję na momelotynib i jego skuteczność; ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszyła Cmax o 29,4%, a AUC o 46,1% w porównaniu z pojedynczą dawką ryfampicyny. Należy dokładniej monitorować kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe włóknienia szpiku. Sama ryfampicyna, która hamuje również OATP1B1/1B3, zmieniła AUC tylko o 15,3% i może być podawana bez zmiany dawki.
• Inhibitory OATP1B1/1B3 (w tym cyklosporyna): pojedyncza dawka ryfampicyny zwiększyła Cmax momelotynibu o 40,4%, a AUC o 57,1%. Stosować ostrożnie i monitorować działania niepożądane.
• Substraty BCRP: momelotynib hamuje BCRP. Cmax rozuwastatyny wzrosło 3,2-krotnie, a AUC 2,7-krotnie; mogą również wzrosnąć stężenia innych wrażliwych substratów BCRP, takich jak sulfasalazyna. Monitorować działania niepożądane.
• Substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym: momelotynib może hamować P-gp w jelitach; stosować ostrożnie.
• Substraty OCT1, MATE1 i MATE2-K (na przykład metformina): momelotynib i M21 mogą hamować te transportery; wrażliwe substraty stosować ostrożnie.
• Substraty CYP1A2 i CYP2B6: momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 oraz może hamować CYP2B6. Substraty CYP1A2 (teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (cyklofosfamid) o wąskim indeksie terapeutycznym lub wrażliwe stosować ostrożnie.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, w związku z czym ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne mogą być mniej skuteczne; należy dodać metodę barierową (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Inne inhibitory JAK: produktu Omjjara nie wolno łączyć z nimi.
• Pokarm: można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pełna morfologia krwi i badania czynności wątroby są wymagane przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia oraz w razie wskazań klinicznych.

Zalecana dawka

• 200 mg raz na dobę, tak długo, jak stosunek korzyści do ryzyka pozostaje korzystny w ocenie lekarza prowadzącego.

Modyfikacje dawki

Należy rozważyć modyfikację dawki w przypadku toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Każde zmniejszenie wynosi 50 mg poniżej ostatniej podanej dawki; dawki można ponownie zwiększać, aż do dawki początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe, a pacjent, który wcześniej przyjmował 100 mg, może wznowić leczenie dawką 100 mg. Leczenie przerywa się u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę.

• Małopłytkowość: przy wyjściowej liczbie płytek krwi 100 × 10⁹/l lub większej spadek do wartości od 20 do poniżej 50 × 10⁹/l wymaga zmniejszenia dawki dobowej o 50 mg. Spadek poniżej 20 × 10⁹/l (wartość wyjściowa 50 × 10⁹/l lub większa) oznacza przerwanie leczenia do czasu, aż liczba płytek krwi wzrośnie do 50 × 10⁹/l, a następnie wznowienie dawką mniejszą o 50 mg. Przy wartości wyjściowej poniżej 50 × 10⁹/l i spadku poniżej 20 × 10⁹/l leczenie przerywa się do czasu, aż liczba płytek krwi wróci do wartości wyjściowej, a następnie wznawia dawką mniejszą o 50 mg.
• Neutropenia: bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 0,5 × 10⁹/l oznacza przerwanie leczenia do czasu, gdy wyniesie ona 0,75 × 10⁹/l lub więcej, a następnie wznowienie dawką mniejszą o 50 mg.
• Hepatotoksyczność (o ile nie występuje inna oczywista przyczyna): AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy (lub wartości wyjściowej, jeśli jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita powyżej 2-krotności górnej granicy (lub wartości wyjściowej) oznacza przerwanie leczenia do czasu, aż AspAT i AlAT osiągną 2-krotność górnej granicy lub wartość wyjściową albo niższe wartości, a bilirubina 1,5-krotność górnej granicy lub wartość wyjściową albo niższą wartość, a następnie wznowienie dawką mniejszą o 50 mg. Jeśli AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy wystąpi ponownie, leczenie należy przerwać na stałe.
• Inna toksyczność niehematologiczna: toksyczność stopnia 3. lub wyższego albo krwawienie stopnia 2. lub wyższego oznacza przerwanie leczenia do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub niższego (lub do wartości wyjściowej), a następnie wznowienie dawką mniejszą o 50 mg.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne przy zaburzeniach czynności nerek powyżej 15 ml/min; nie badano w schyłkowej niewydolności nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie nie jest konieczne przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; zalecana dawka początkowa w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) wynosi 150 mg raz na dobę.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki następną zaplanowaną dawkę przyjmuje się następnego dnia. Nigdy nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zakażenia

Wystąpiły ciężkie i śmiertelne zakażenia bakteryjne i wirusowe, w tym COVID-19. Produktu Omjjara nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (gorączka, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, ból przy oddawaniu moczu) i niezwłocznie leczyć.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B przyjmujących inhibitory JAK, w tym Omjjara, zgłaszano zwiększenie wiremii wirusa zapalenia wątroby typu B, ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT albo bez niego. Wpływ na replikację wirusa jest nieznany. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B zakażenie należy leczyć i monitorować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Morfologia krwi i czynność wątroby

Wystąpiła nowa ciężka (stopnia 3. lub wyższego) małopłytkowość i neutropenia. Morfologię krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi oraz badania czynności wątroby wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w jego trakcie i w razie wskazań klinicznych. W przypadku małej liczby komórek krwi lub podejrzewanego związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub stężenia bilirubiny może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zakrzepica

W dużym randomizowanym badaniu innego inhibitora JAK (tofacytynibu) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe i, w sposób zależny od dawki, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występowały częściej niż w przypadku inhibitorów TNF. Takie zdarzenia, w tym zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, zgłaszano w przypadku produktu Omjjara, jednak nie ustalono związku przyczynowego, a w badaniach częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych była podobna jak w grupach kontrolnych. Przed leczeniem i w jego trakcie należy rozważyć indywidualne korzyści i ryzyko, zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, obecnych lub byłych wieloletnich palaczy oraz osób z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka. Objawy zakrzepicy wymagają niezwłocznej oceny i leczenia.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

W tym samym badaniu tofacytynibu nowotwory złośliwe (zwłaszcza rak płuca, chłoniak i nieczerniakowy rak skóry) występowały częściej niż w przypadku inhibitorów TNF. Chłoniaka i inne nowotwory złośliwe zgłaszano w przypadku inhibitorów JAK, w tym produktu Omjjara; nie ustalono związku przyczynowego.

Leki wchodzące w interakcje

U pacjentów przyjmujących wrażliwe substraty BCRP, takie jak rozuwastatyna i sulfasalazyna, należy monitorować działania niepożądane. W przypadku silnych induktorów CYP3A4 należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe włóknienia szpiku pod kątem utraty skuteczności (patrz Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Przeciwwskazanie: produkt Omjjara jest przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę. Nie wiadomo, czy Omjjara zmniejsza działanie ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego takie pacjentki powinny stosować dodatkowo metodę barierową w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż u ludzi, a jako inhibitor JAK powodował on śmiertelność zarodków i płodów oraz działanie teratogenne u szczurów i królików przy klinicznie istotnych ekspozycjach. W przypadku zastosowania w ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę leczenie należy przerwać, a pacjentkę poinformować o ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy momelotynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; momelotynib był obecny u młodych szczurów karmionych przez leczone samice, z działaniami niepożądanymi, zatem nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi; momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczurów.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (50,8 mg, 76,1 mg i 101,5 mg w tabletkach 100 mg, 150 mg i 200 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Produkt Omjjara może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu dawki występują zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność.

Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego i nie połykać go. Nie są wymagane żadne szczególne warunki przechowywania dotyczące temperatury. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną białą butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości z nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie wkładką; butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki Omjjara przyjmuje się w domu, dlatego produkt leczniczy jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.