Momelotinib

Momelotinib is een orale remmer van Janus-kinasen 1 en 2 (JAK1 en JAK2) die ook activine A-receptor type 1 (ACVR1, ook wel activinereceptorachtige kinase 2 of ALK-2 genoemd) remt. Myelofibrose is een myeloproliferatief neoplasma waarbij JAK-signalering constitutief actief en ontregeld is, wat bijdraagt aan ontsteking en aan overactiviteit van ACVR1.

Werkingsmechanisme

• Remming van JAK1/JAK2: momelotinib en zijn belangrijkste circulerende metaboliet, M21, remmen wildtype JAK1 en JAK2 en de JAK2 V617F-mutatie. Deze kinasen activeren STAT-eiwitten die de transcriptie van genen reguleren en zo invloed uitoefenen op ontsteking, hematopoëse en immuunregulatie. Beide stoffen werken sterker op JAK2 dan op JAK3 en TYK2.
• Remming van ACVR1: momelotinib en M21 remmen ACVR1 ook rechtstreeks. Dit verlaagt de expressie van hepcidine in de lever, verhoogt de beschikbaarheid van ijzer en vergroot de productie van rode bloedcellen.
• Farmacodynamische effecten: in bloed van patiënten met myelofibrose werd de door cytokinen geïnduceerde fosforylering van STAT3 2 uur na een dosis het sterkst geremd, en het effect hield minstens 6 uur aan. Circulerend hepcidine daalde snel en bleef gedurende een studie van 24 weken laag, met hogere ijzerwaarden en hemoglobinewaarden.
• Actieve metaboliet: M21 behoudt ongeveer 40% van de farmacologische activiteit van momelotinib.
• Andere kinasen: momelotinib en M21 kunnen mogelijk ook andere kinasen remmen, waaronder andere leden van de JAK-familie, IKK en IRAK1.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met een maximale plasmaconcentratie binnen 3 uur na een dosis. De blootstelling neemt minder dan evenredig met de dosis toe, vooral boven 300 mg. Bij 200 mg eenmaal daags bij steady state was de gemiddelde Cmax 479 ng/ml en de AUCtau 3.288 ng×h/ml. Maaltijden met weinig en veel vet verhoogden de Cmax (met 38% en 28%) en de AUC (met 16% en 28%), wat klinisch niet relevant was.
• Distributie: ongeveer 91% is gebonden aan plasma-eiwitten; het schijnbare distributievolume bij steady state is 984 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie.
• Metabolisme: door meerdere CYP-enzymen (CYP3A4 36%, CYP2C8 19%, CYP2C19 19%, CYP2C9 17%, CYP1A2 9%). De actieve metaboliet M21 wordt gevormd door CYP-oxidatie gevolgd door aldehydeoxidase; de verhouding tussen de AUC van M21 en die van momelotinib ligt tussen 1,4 en 2,1.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd van ongeveer 4 tot 8 uur voor momelotinib, en vergelijkbaar voor M21; schijnbare totale klaring 103 l/h. Na een radioactief gemerkte dosis verscheen 69% van de radioactiviteit in de feces (13% van de dosis als onveranderd momelotinib) en 28% in de urine (minder dan 1% als onveranderd momelotinib).
• Speciale populaties: de SmPC adviseert geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar en ouder of bij een nierfunctiestoornis boven 15 ml/min, en een lagere startdosis bij een ernstige leverfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

• Myelofibrose met matig ernstige tot ernstige anemie: behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met matig ernstige tot ernstige anemie die lijden aan primaire myelofibrose, myelofibrose na polycythaemia vera of myelofibrose na essentiële trombocytemie en die niet eerder met een Janus-kinase (JAK)-remmer behandeld zijn of behandeld zijn met ruxolitinib.

• Overgevoeligheid voor momelotinib of voor een van de hulpstoffen (rubriek 6.1 van de SmPC).
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.

De onderstaande reacties werden vastgesteld bij 448 patiënten die Omjjara 200 mg per dag kregen gedurende een mediane periode van 24 weken in drie gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassenen met myelofibrose (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 en SIMPLIFY-2). De meest voorkomende waren diarree (23%), trombocytopenie (21%), nausea (17%), hoofdpijn (13%), duizeligheid (13%), vermoeidheid (12%), asthenie (11%), buikpijn (11%) en hoesten (10%). Trombocytopenie was ook de meest voorkomende ernstige reactie (graad 3 of hoger, 12%), de meest voorkomende reden voor stopzetting van de behandeling (2,5%) en de meest voorkomende reden voor dosisverlaging of -onderbreking (7%).

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie, duizeligheid, hoofdpijn, hoesten, diarree, buikpijn, nausea, asthenie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, bovensteluchtweginfectie, pneumonie, nasofaryngitis, COVID-19, cystitis, bronchitis, orale herpes, sinusitis, herpes zoster, cellulitis, luchtweginfectie, sepsis, ondersteluchtweginfectie, orale candidiasis, huidinfectie, gastro-enteritis, neutropenie, vitamine-B1-deficiëntie, syncope, perifere neuropathie, paresthesie, wazig zien, vertigo, hypotensie, hematoom, overmatig blozen, braken, constipatie, rash, artralgie, pijn in extremiteit, pyrexie, verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase, kneuzing.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): COVID-19-pneumonie.

Niet bekend: overgevoeligheid (gemeld na het in de handel brengen).

Ernstige en fatale infecties, ernstige trombocytopenie en neutropenie, verhogingen van leverenzymen en meldingen van cardiovasculaire voorvallen, trombose en maligniteiten zijn de belangrijkste veiligheidspunten (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Momelotinib wordt geklaard door meerdere CYP-enzymen (CYP3A4 draagt het meest bij) en aldehydeoxidase en is een substraat van de opnametransporters OATP1B1 en OATP1B3. Het remt ook enkele transporters en enzymen.

• Sterke CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid): kunnen de blootstelling aan momelotinib en de werkzaamheid verlagen; rifampicine 600 mg per dag gedurende 7 dagen verlaagde de Cmax met 29,4% en de AUC met 46,1% ten opzichte van een enkele dosis rifampicine. Controleer de klinische tekenen en symptomen van myelofibrose nauwlettender. Rifampicine zelf, dat ook OATP1B1/1B3 remt, veranderde de AUC met slechts 15,3% en kan zonder dosisaanpassing worden gegeven.
• OATP1B1/1B3-remmers (waaronder ciclosporine): een enkele dosis rifampicine verhoogde de Cmax van momelotinib met 40,4% en de AUC met 57,1%. Met voorzichtigheid gebruiken en controleren op bijwerkingen.
• BCRP-substraten: momelotinib remt BCRP. De Cmax van rosuvastatine nam 3,2 keer toe en de AUC 2,7 keer, en ook andere gevoelige BCRP-substraten, zoals sulfasalazine, kunnen toenemen. Controleer op bijwerkingen.
• P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte: momelotinib kan P-gp in de darm remmen; met voorzichtigheid gebruiken.
• OCT1-, MATE1- en MATE2-K-substraten (bijvoorbeeld metformine): momelotinib en M21 kunnen deze transporters remmen; gevoelige substraten met voorzichtigheid gebruiken.
• CYP1A2- en CYP2B6-substraten: momelotinib kan CYP1A2 en CYP2B6 induceren en kan CYP2B6 remmen. Substraten van CYP1A2 (theofylline, tizanidine) of CYP2B6 (cyclofosfamide) met een smalle therapeutische breedte of gevoelige substraten met voorzichtigheid gebruiken.
• Hormonale anticonceptiva: inductie van andere door PXR gereguleerde enzymen kan niet worden uitgesloten, waardoor systemische hormonale anticonceptiva minder effectief kunnen zijn; voeg een barrièremethode toe (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Andere JAK-remmers: Omjjara mag er niet mee worden gecombineerd.
• Voeding: het kan met of zonder maaltijd worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden via de mond ingenomen, met of zonder maaltijd. Een volledig bloedbeeld en leverfunctietests zijn vereist vóór aanvang van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en wanneer klinisch geïndiceerd.

Aanbevolen dosis

• 200 mg eenmaal daags, zolang de baten-risicoverhouding naar het oordeel van de behandelend arts positief blijft.

Dosisaanpassingen

Dosisaanpassing moet worden overwogen bij hematologische en niet-hematologische toxiciteit. Elke verlaging bedraagt 50 mg onder de laatst gegeven dosis; doses mogen weer worden verhoogd, tot maximaal de startdosis, indien klinisch aangewezen, en een patiënt die eerder 100 mg gebruikte, mag de behandeling hervatten met 100 mg. De behandeling wordt gestaakt bij patiënten die 100 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen.

• Trombocytopenie: bij een uitgangswaarde van het aantal bloedplaatjes van 100 × 10⁹/l of meer vereist een daling naar 20 tot minder dan 50 × 10⁹/l een verlaging van de dagelijkse dosis met 50 mg. Een daling tot onder 20 × 10⁹/l (uitgangswaarde 50 × 10⁹/l of meer) betekent dat de behandeling wordt onderbroken tot de bloedplaatjes zijn hersteld tot 50 × 10⁹/l, en vervolgens wordt hervat met 50 mg minder. Bij een uitgangswaarde onder 50 × 10⁹/l en een daling onder 20 × 10⁹/l wordt de behandeling onderbroken tot de bloedplaatjes zijn hersteld tot de uitgangswaarde en daarna hervat met 50 mg minder.
• Neutropenie: een absoluut aantal neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l betekent dat de behandeling wordt onderbroken tot het 0,75 × 10⁹/l of hoger is, en vervolgens wordt hervat met 50 mg minder.
• Hepatotoxiciteit (tenzij een andere oorzaak duidelijk is): ALAT of ASAT boven 5 keer de bovengrens van normaal (of de uitgangswaarde, indien afwijkend) en/of totaal bilirubine boven 2 keer de bovengrens (of de uitgangswaarde) betekent dat de behandeling wordt onderbroken tot ASAT en ALAT 2 keer de bovengrens of de uitgangswaarde of lager zijn en bilirubine 1,5 keer de bovengrens of de uitgangswaarde of lager is, en vervolgens wordt hervat met 50 mg minder. Als ALAT of ASAT boven 5 keer de bovengrens opnieuw optreedt, moet de behandeling definitief worden gestaakt.
• Andere niet-hematologische toxiciteit: toxiciteit van graad 3 of hoger, of bloeding van graad 2 of hoger, betekent dat de behandeling wordt onderbroken tot de toxiciteit is afgenomen tot graad 1 of lager (of de uitgangswaarde), en vervolgens wordt hervat met 50 mg minder.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een nierfunctiestoornis boven 15 ml/min; niet onderzocht bij nierziekte in het eindstadium.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis; de aanbevolen startdosis bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C) is 150 mg eenmaal daags.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

Als een dosis wordt gemist, wordt de volgende geplande dosis de volgende dag ingenomen. Er worden nooit twee doses tegelijk ingenomen om een gemiste dosis in te halen.

Infecties

Er zijn ernstige en fatale bacteriële en virale infecties opgetreden, waaronder COVID-19. Omjjara mag niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie (koorts, hoesten, diarree, braken, nausea, pijn bij het plassen) en snel worden behandeld.

Hepatitis B-reactivering

Er zijn stijgingen van de virale last van hepatitis B gemeld, met of zonder verhoogde ALAT of ASAT, bij patiënten met chronische hepatitis B die JAK-remmers gebruikten, waaronder Omjjara. Het effect ervan op de virusreplicatie is onbekend. Bij patiënten met chronische hepatitis B moet de infectie worden behandeld en gecontroleerd volgens de klinische richtlijnen.

Bloedbeeld en leverfunctie

Er traden nieuwe ernstige (graad 3 of hoger) trombocytopenie en neutropenie op. Een bloedbeeld met bloedplaatjes en leverfunctietests worden uitgevoerd vóór de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en wanneer klinisch geïndiceerd. Dosisonderbreking of -verlaging kan nodig zijn bij lage aantallen of bij verhogingen van ALAT, ASAT of bilirubine die vermoedelijk met de behandeling samenhangen.

Cardiovasculaire voorvallen en trombose

In een grote gerandomiseerde studie met een andere JAK-remmer (tofacitinib) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één cardiovasculaire risicofactor kwamen ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen en, dosisafhankelijk, veneuze trombo-embolie vaker voor dan met TNF-remmers. Dergelijke voorvallen, waaronder diepveneuze trombose en longembolie, zijn gemeld met Omjjara, maar een causaal verband is niet vastgesteld, en in onderzoeken was het aantal trombo-embolische voorvallen vergelijkbaar met dat bij de controles. Vóór en tijdens de behandeling moeten het individuele voordeel en risico worden afgewogen, vooral bij patiënten van 65 jaar of ouder, huidige of voormalige langdurige rokers en patiënten met atherosclerotische hart- en vaatziekte of andere risicofactoren. Symptomen van trombose vereisen snelle beoordeling en behandeling.

Tweede primaire maligniteiten

In dezelfde tofacitinibstudie kwamen maligniteiten (met name longkanker, lymfoom en niet-melanoom huidkanker) vaker voor dan met TNF-remmers. Lymfoom en andere maligniteiten zijn gemeld met JAK-remmers, waaronder Omjjara; een causaal verband is niet vastgesteld.

Geneesmiddelen die interacties veroorzaken

Patiënten die gevoelige BCRP-substraten gebruiken, zoals rosuvastatine en sulfasalazine, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen. Bij sterke CYP3A4-inductoren moeten de tekenen en symptomen van myelofibrose worden gecontroleerd op verlies van werkzaamheid (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Contra-indicatie: Omjjara is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden. Het is onbekend of Omjjara het effect van systemische hormonale anticonceptiva vermindert; deze gebruiksters moeten daarom tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis een barrièremethode toevoegen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij de mens. Dierstudies toonden embryofoetale toxiciteit bij blootstellingen onder die bij de mens en als JAK-remmer veroorzaakte het embryofoetale mortaliteit en teratogeniciteit bij ratten en konijnen bij klinisch relevante blootstellingen. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënte zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënte worden geïnformeerd over het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is onbekend of momelotinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; momelotinib was aanwezig in rattenjongen die werden gezoogd door behandelde moederdieren, met bijwerkingen, zodat een risico voor het borstgevoede kind niet kan worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens; momelotinib verminderde de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactosemonohydraat (50,8 mg, 76,1 mg en 101,5 mg in de tabletten van 100 mg, 150 mg en 200 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen deze tabletten niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Omjjara kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die zich duizelig voelen of wazig zien na een dosis, moeten voorzichtig zijn.

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht. Het droogmiddel niet verwijderen en niet inslikken. Er zijn geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur vereist. Elke omdoos bevat één witte fles van hogedichtheidpolyethyleen met een kindveilige dop en een inductieverzegelde inlage; de fles bevat 30 filmomhulde tabletten, droogmiddel in de vorm van silicagel en een polyester spiraal.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Omjjara-tabletten worden thuis ingenomen, daarom wordt het geneesmiddel op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.