Mogamulizumab

O mogamulizumab é uma imunoglobulina IgG1 kappa humanizada e desfucosilada produzida em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Liga-se seletivamente ao CCR4 na superfície das células-alvo e provoca a sua depleção. Na micose fungoide e na síndrome de Sézary, a expressão de CCR4 é inerente às células T malignas.

Mecanismo de ação

• Alvo: o CCR4 é um recetor acoplado à proteína G para as quimiocinas CC que está envolvido na deslocação dos linfócitos para vários órgãos, incluindo a pele. É expresso na superfície de algumas células cancerosas, incluindo neoplasias malignas de células T como a MF e a SS.
• Depleção celular: ao ligar-se ao CCR4, o mogamulizumab provoca a depleção das células que o possuem. O DrugBank acrescenta que o anticorpo pode bloquear a sinalização mediada pelo CCR4 e a migração celular impulsionada por quimiocinas, pode desencadear citotoxicidade celular dependente de anticorpos contra células T positivas para CCR4 e também provoca a depleção das células T reguladoras, que suprimem a imunidade antitumoral.
• Estudo clínico: a eficácia na MF e na SS foi estabelecida num ensaio de fase 3, multicêntrico e aberto (0761-010) em 372 adultos aleatorizados 1:1 para mogamulizumab ou vorinostate (186 em cada braço). Os doentes sob vorinostate com progressão da doença ou toxicidade inaceitável podiam passar para mogamulizumab.

Farmacocinética

• Análise populacional: a farmacocinética foi avaliada em adultos com leucemia-linfoma de células T e linfoma cutâneo de células T com doses de 0,01 a 1 mg/kg; a análise populacional incluiu 444 doentes de seis ensaios. A exposição aumentou proporcionalmente à dose entre 0,1 e 1,0 mg/kg.
• Absorção: o mogamulizumab é administrado por via intravenosa, pelo que a sua biodisponibilidade é imediata e completa.
• Distribuição: a média geométrica do volume de distribuição central é de 3,57 l.
• Metabolismo: a via metabólica não foi caracterizada; tal como a IgG endógena, prevê-se que seja degradado por vias catabólicas em pequenos péptidos e aminoácidos.
• Eliminação: a média geométrica da depuração é de 12,0 ml/h e a semivida de eliminação é de 17 dias.
• Linearidade e acumulação: a farmacocinética é linear de 0,01 a 1 mg/kg. O estado estacionário é atingido após 12 semanas de administração repetida, com uma acumulação sistémica de 1,7 vezes.
• Populações especiais: o compromisso renal ligeiro a grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min em apenas 2 doentes) não produziu diferenças clinicamente importantes na depuração. O compromisso hepático ligeiro e moderado não necessita de ajuste da dose; o compromisso hepático grave não foi estudado.

• Micose fungoide (MF) e síndrome de Sézary (SS): tratamento de doentes adultos que receberam pelo menos uma terapêutica sistémica prévia.

• Hipersensibilidade ao mogamulizumab ou a qualquer um dos excipientes.

As reações adversas graves notificadas com mais frequência foram pneumonia, pirexia, reação relacionada com a perfusão e celulite. As reações adversas notificadas com mais frequência foram a reação relacionada com a perfusão e a erupção cutânea medicamentosa (erupção medicamentosa); a maioria não foi grave e foi de grau 1 ou 2. As reações intensas incluíram insuficiência respiratória de grau 4 (1,1%), e as reações de grau 5 foram polimiosite e sépsis (0,5% cada).

Muito frequentes (≥1/10): infeções (incluindo foliculite, celulite, candidíase, pneumonia, sépsis, infeção cutânea, otite externa, herpes zoster, infeção cutânea estafilocócica, infeção do trato urinário, herpes simples e citomegalovírus), reação relacionada com a perfusão, cefaleia, obstipação, diarreia, náuseas, estomatite, fadiga, edema periférico, pirexia, erupção medicamentosa (incluindo erupção cutânea).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, hipotiroidismo, vómitos, colite, infeção das vias respiratórias superiores, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue, diminuição da contagem de linfócitos.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hepatite aguda, hepatite, síndrome de lise tumoral.

Desconhecido: granuloma, incluindo granuloma da pele (couro cabeludo, região periauricular e tronco) e do osso (esterno, crânio, coluna vertebral, costelas e pelve).

As reações graves importantes são a erupção cutânea medicamentosa grave (foram notificados síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica em doentes com linfomas de células T que não MF ou SS), as reações relacionadas com a perfusão, as infeções graves e a síndrome de lise tumoral.

Não foram realizados estudos de interação.

• Terapêuticas imunomoduladoras e outras terapêuticas da MF/SS: a associação do mogamulizumab com medicamentos imunomoduladores sistémicos, ou com outras terapêuticas autorizadas para a MF ou a SS, não foi estudada e não é recomendada, tendo em conta o risco de infeção grave.
• Corticosteroides: durante o tratamento podem ser utilizados esteroides tópicos ou doses baixas de corticosteroides sistémicos. O risco de infeção grave e de reativação viral pode ser maior com imunossupressores sistémicos.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro e só pode ser administrado por profissionais de saúde num ambiente em que esteja disponível equipamento de reanimação. O mogamulizumab destina-se apenas a perfusão intravenosa. Não pode ser administrado por via subcutânea ou intramuscular, por administração intravenosa rápida nem como bólus intravenoso. A diluição antes da administração está descrita na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Dose: 1 mg/kg em perfusão intravenosa durante pelo menos 60 minutos.
• Esquema: semanalmente nos dias 1, 8, 15 e 22 do primeiro ciclo de 28 dias, depois a cada duas semanas nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias seguinte, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Pré-medicação: recomenda-se um antipirético e um anti-histamínico antes da primeira perfusão. Se ocorrer uma reação à perfusão, é administrada pré-medicação antes das perfusões seguintes.

Modificação da dose

• Erupção cutânea medicamentosa: em caso de erupção de grau 2 ou 3 (moderada ou grave), o tratamento é interrompido e a erupção é tratada até melhorar para grau 1 ou inferior (ligeira), podendo então o tratamento ser retomado. Em caso de erupção que ponha a vida em risco (grau 4), o tratamento é suspenso definitivamente.
• Reações relacionadas com a perfusão: nas reações de grau 1 a 3, a perfusão é interrompida temporariamente e os sintomas são tratados. Quando a perfusão é reiniciada após a resolução dos sintomas, a velocidade é reduzida em pelo menos 50%; se a reação voltar a ocorrer, deve ponderar-se a suspensão da perfusão. Em caso de reação que ponha a vida em risco (grau 4), o tratamento é suspenso definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro a grave (análise farmacocinética populacional).
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idades inferiores a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida

O Poteligeo deve ser administrado com uma margem de 2 dias em relação ao dia programado. Se uma dose for omitida durante mais de 2 dias, a dose seguinte é administrada logo que possível, e o esquema é depois retomado com doses baseadas nos novos dias programados.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Reações dermatológicas

Ocorreu erupção cutânea medicamentosa (erupção medicamentosa), por vezes intensa ou grave. Em doentes com linfomas de células T que não MF ou SS, foram notificadas reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), em menos de 1% dos doentes nos ensaios clínicos e após a comercialização, algumas com desfecho fatal. Os doentes devem ser vigiados de perto quanto a sinais de SSJ ou NET. Se estes ocorrerem, o tratamento é interrompido e não é reiniciado, a menos que o SSJ ou a NET sejam excluídos e a reação cutânea tenha resolvido para grau 1 ou inferior; é instituída terapêutica médica adequada.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações agudas relacionadas com a perfusão foram maioritariamente ligeiras ou moderadas, com algumas reações graves (grau 3). A maioria ocorre durante ou logo após a primeira perfusão (todas nas 24 horas seguintes à administração), e a incidência diminui com os tratamentos seguintes. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados durante e após a perfusão. Se ocorrer uma reação anafilática, o mogamulizumab deve ser imediata e permanentemente suspenso e deve ser instituída terapêutica médica adequada.

Infeções

Os doentes com MF ou SS tratados com mogamulizumab apresentam um risco aumentado de infeção grave e de reativação viral. Devem ser vigiados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. Os doentes devem ser testados para infeção pelo vírus da hepatite B antes do início do tratamento; os que tenham resultado positivo para infeção atual ou prévia por hepatite B devem ser encaminhados para um médico com experiência em hepatite B para aconselhamento sobre medidas contra a reativação.

Transplante de células estaminais

Foram notificadas complicações, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro grave, em doentes com linfomas de células T que não MF ou SS que receberam um transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas após mogamulizumab. O risco de complicações do transplante é maior se o mogamulizumab for administrado pouco tempo (cerca de 50 dias) antes do transplante, e os doentes devem ser seguidos de perto quanto a sinais precoces. A segurança do mogamulizumab após transplante autólogo ou alogénico não foi estudada.

Síndrome de lise tumoral

Foi observada síndrome de lise tumoral, mais frequentemente durante o primeiro mês de tratamento. Os doentes com tumores de proliferação rápida e elevada carga tumoral estão em risco. Os eletrólitos, a hidratação e a função renal devem ser vigiados de perto através de testes laboratoriais e clínicos, particularmente no primeiro mês, e geridos de acordo com as melhores práticas médicas, o que pode incluir hidratação agressiva, correção de alterações eletrolíticas, terapêutica anti-hiperuricémica e cuidados de suporte.

Doenças cardíacas

Ocorreu um caso de enfarte agudo do miocárdio num doente com MF ou SS num ensaio clínico. Em doentes com outros linfomas de células T houve uma notificação de miocardiopatia de stress e uma de enfarte agudo do miocárdio. Os doentes com fatores de risco para doença cardíaca devem ser vigiados e devem ser tomadas as precauções adequadas.

Transformação de células grandes

Os dados em doentes com transformação de células grandes são limitados.

Excipientes

O produto contém menos de 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio. Cada frasco para injetáveis contém 1 mg de polissorbato 80 (0,2 mg/ml) e os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses depois.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. O mogamulizumab atravessa a barreira placentária em macacos cynomolgus; para além do efeito farmacológico nos fetos, os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos na reprodução. Como medida de precaução, é preferível evitar a sua utilização durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o mogamulizumab passa para o leite humano. A IgG humana é excretada no leite durante os primeiros dias após o nascimento e desce para concentrações baixas pouco depois, pelo que não se pode excluir um risco para a criança amamentada nesse curto período. Depois, o Poteligeo poderá ser utilizado durante a amamentação se clinicamente necessário.
• Fertilidade: não existem dados clínicos nem estudos específicos de fertilidade em animais. Não foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos em estudos de dose repetida em macacos cynomolgus.

Efeitos sobre a condução

O mogamulizumab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga após a administração.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. A cadeia de frio a 2–8 °C aplica-se durante o transporte e o armazenamento até à preparação da perfusão. Cada frasco para injetáveis contém 5 ml de solução num frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 10 ml com rolha de borracha, selo de alumínio e tampa flip-off de polipropileno; um frasco para injetáveis por embalagem.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Após a abertura: o Poteligeo não contém conservantes; depois de aberto, deve ser diluído e perfundido imediatamente.
• Perfusão preparada: a estabilidade química e física em utilização foi demonstrada durante 24 horas a 25 °C sob luz ambiente da sala, incluindo o tempo no saco de perfusão durante a perfusão. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for, o utilizador é responsável pelas condições e tempos de conservação em utilização, que não devem exceder, no total, 24 horas a 2–8 °C e apenas se a diluição tiver sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Poteligeo é um medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro e é administrado num ambiente com equipamento de reanimação, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, mantendo-se a cadeia de frio a 2–8 °C.