Могамулізумаб

Могамулізумаб — дефукозильований гуманізований імуноглобулін IgG1 каппа, отриманий у клітинах яєчника китайського хом’яка методом рекомбінантної ДНК. Він вибірково зв’язується з CCR4 на поверхні клітин-мішеней і спричиняє їх деплецію. При грибоподібному мікозі та синдромі Сезарі експресія CCR4 є властивою злоякісним Т-клітинам.

Механізм дії

• Мішень: CCR4 — рецептор CC-хемокінів, спряжений з G-білком, який бере участь у переміщенні лімфоцитів до різних органів, зокрема до шкіри. Він експресується на поверхні деяких ракових клітин, зокрема при Т-клітинних злоякісних новоутвореннях, таких як ГМ і СС.
• Деплеція клітин: зв’язуючись з CCR4, могамулізумаб спричиняє деплецію клітин, що його несуть. DrugBank додає, що антитіло може блокувати опосередковану CCR4 передачу сигналу та міграцію клітин, зумовлену хемокінами, може запускати антитілозалежну клітинну цитотоксичність щодо CCR4-позитивних Т-клітин, а також спричиняє деплецію регуляторних Т-клітин, які пригнічують протипухлинний імунітет.
• Клінічне дослідження: ефективність при ГМ і СС встановлена в багатоцентровому відкритому дослідженні 3 фази (0761-010) за участю 372 дорослих, рандомізованих 1:1 для отримання могамулізумабу або вориностату (по 186 у кожній групі). Пацієнти, які отримували вориностат, у яких спостерігалося прогресування захворювання або неприйнятна токсичність, могли перейти на могамулізумаб.

Фармакокінетика

• Популяційний аналіз: фармакокінетику оцінювали у дорослих із Т-клітинним лейкозом-лімфомою та шкірною Т-клітинною лімфомою при дозах від 0,01 до 1 мг/кг; у популяційний аналіз увійшли 444 пацієнти з шести досліджень. Експозиція зростала пропорційно дозі в діапазоні від 0,1 до 1,0 мг/кг.
• Всмоктування: могамулізумаб вводять внутрішньовенно, тому його біодоступність настає одразу й є повною.
• Розподіл: середнє геометричне центрального об’єму розподілу становить 3,57 л.
• Метаболізм: шлях метаболізму не охарактеризований; як і ендогенний IgG, він, як очікується, розщеплюється катаболічними шляхами до невеликих пептидів і амінокислот.
• Виведення: середнє геометричне кліренсу становить 12,0 мл/год, період напіввиведення — 17 днів.
• Лінійність і накопичення: фармакокінетика лінійна в діапазоні від 0,01 до 1 мг/кг. Рівноважний стан досягається через 12 тижнів повторного введення при системному накопиченні в 1,7 раза.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв лише у 2 пацієнтів) не призводило до клінічно значущих відмінностей у кліренсі. При легкому та помірному порушенні функції печінки корекції дози не потрібно; тяжке порушення функції печінки не вивчалося.

• Грибоподібний мікоз (ГМ) і синдром Сезарі (СС): лікування дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню системну терапію.

• Гіперчутливість до могамулізумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіше повідомлялося про такі серйозні побічні реакції: пневмонія, гарячка, інфузійна реакція та целюліт. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: інфузійна реакція та медикаментозний висип (медикаментозна токсидермія); більшість із них не були серйозними та відповідали 1-му або 2-му ступеню. До тяжких реакцій належала дихальна недостатність 4-го ступеня (1,1 %), а реакціями 5-го ступеня були поліміозит і сепсис (по 0,5 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекції (включно з фолікулітом, целюлітом, кандидозом, пневмонією, сепсисом, шкірною інфекцією, зовнішнім отитом, оперізувальним герпесом, стафілококовою шкірною інфекцією, інфекцією сечовивідних шляхів, простим герпесом і цитомегаловірусом), інфузійна реакція, головний біль, запор, діарея, нудота, стоматит, втома, периферичні набряки, гарячка, медикаментозний висип (включно зі шкірним висипом).

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпотиреоз, блювання, коліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зниження кількості лімфоцитів.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гострий гепатит, гепатит, синдром лізису пухлини.

Частота невідома: гранульома, включно з гранульомою шкіри (волосиста частина голови, періаурикулярна ділянка та тулуб) і кістки (груднина, череп, хребет, ребра та таз).

До важливих серйозних реакцій належать тяжкий медикаментозний висип (у пацієнтів із Т-клітинними лімфомами, відмінними від ГМ або СС, повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), інфузійні реакції, серйозні інфекції та синдром лізису пухлини.

Досліджень взаємодії не проводилося.

• Імуномодулювальна та інша терапія ГМ/СС: поєднання могамулізумабу із системними імуномодулювальними лікарськими засобами або з іншими дозволеними видами терапії ГМ чи СС не вивчалося і не рекомендується через ризик тяжкої інфекції.
• Кортикостероїди: під час лікування можна застосовувати топічні стероїди або низькі дози системних кортикостероїдів. Ризик серйозної інфекції та реактивації вірусів може бути вищим при застосуванні системних імунодепресантів.

Лікування повинні починати й проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань, а вводити препарат можуть лише медичні працівники в умовах, де доступне реанімаційне обладнання. Могамулізумаб призначений лише для внутрішньовенної інфузії. Його не можна вводити підшкірно чи внутрішньом’язово, шляхом швидкого внутрішньовенного введення або у вигляді внутрішньовенного болюса. Розведення перед введенням описано в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Доза: 1 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 60 хвилин.
• Схема: щотижня в дні 1, 8, 15 та 22 першого 28-денного циклу, потім кожні два тижні в дні 1 і 15 кожного наступного 28-денного циклу — до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Премедикація: перед першою інфузією рекомендуються жарознижувальний та антигістамінний засоби. Якщо виникає інфузійна реакція, премедикацію проводять перед наступними інфузіями.

Зміна дози

• Медикаментозний висип: у разі висипу 2-го або 3-го ступеня (помірного або тяжкого) лікування переривають і лікують висип до покращення до 1-го ступеня або нижче (легкий), після чого лікування можна відновити. У разі висипу, що загрожує життю (4-й ступінь), лікування припиняють назавжди.
• Інфузійні реакції: при реакціях 1–3-го ступеня інфузію тимчасово переривають і лікують симптоми. Коли інфузію відновлюють після зникнення симптомів, швидкість зменшують щонайменше на 50 %; якщо реакція повторюється, слід розглянути припинення інфузії. У разі реакції, що загрожує життю (4-й ступінь), лікування припиняють назавжди.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекції дози не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекції дози не потрібно при порушенні від легкого до тяжкого ступеня (популяційний фармакокінетичний аналіз).
• Порушення функції печінки: корекції дози не потрібно при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні не вивчалося.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза

Poteligeo слід вводити в межах 2 днів від запланованого дня. Якщо дозу пропущено більш ніж на 2 дні, наступну дозу вводять якомога швидше, а потім схему відновлюють із введенням доз відповідно до нових запланованих днів.

Простежуваність

Щоб покращити простежуваність біологічних лікарських засобів, назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Дерматологічні реакції

Спостерігався медикаментозний висип (медикаментозна токсидермія), у ряді випадків тяжкий або серйозний. У пацієнтів із Т-клітинними лімфомами, відмінними від ГМ або СС, у клінічних дослідженнях і після початку продажів менш ніж у 1 % пацієнтів повідомлялося про серйозні шкірні реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона (ССД) і токсичним епідермальним некролізом (ТЕН), у деяких випадках зі смертельним наслідком. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо ознак ССД або ТЕН. У разі їх появи лікування переривають і не відновлюють, доки ССД або ТЕН не виключені й шкірна реакція не зникла до 1-го ступеня або нижче; проводять відповідне медичне лікування.

Інфузійні реакції

Гострі інфузійні реакції були переважно легкими або помірними, з поодинокими тяжкими реакціями (3-го ступеня). Більшість із них виникає під час першої інфузії або невдовзі після неї (усі — протягом 24 годин після введення), а частота знижується при подальшому лікуванні. За пацієнтами слід ретельно спостерігати під час інфузії та після неї. У разі анафілактичної реакції могамулізумаб необхідно негайно й назавжди скасувати та провести відповідне медичне лікування.

Інфекції

У пацієнтів із ГМ або СС, які отримують могамулізумаб, підвищений ризик серйозної інфекції та реактивації вірусів. За ними слід спостерігати щодо ознак і симптомів інфекції та негайно їх лікувати. Перед початком лікування пацієнтів слід обстежити на гепатит B; пацієнтів із позитивним результатом тесту на поточну або перенесену інфекцію гепатиту B слід направити до лікаря, який має досвід роботи з гепатитом B, для консультації щодо заходів із запобігання реактивації.

Трансплантація стовбурових клітин

У пацієнтів із Т-клітинними лімфомами, відмінними від ГМ або СС, яким після могамулізумабу проводили алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, повідомлялося про ускладнення, включно з тяжкою реакцією «трансплантат проти хазяїна». Ризик ускладнень трансплантації вищий, якщо могамулізумаб вводили незадовго (приблизно за 50 днів) до трансплантації, тому за пацієнтами слід уважно спостерігати для раннього виявлення ознак. Безпека могамулізумабу після аутологічної або алогенної трансплантації не вивчалася.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини спостерігався, найчастіше протягом першого місяця лікування. У групі ризику перебувають пацієнти зі швидко проліферуючими пухлинами та великим пухлинним навантаженням. Електроліти, гідратацію та функцію нирок слід ретельно контролювати за допомогою лабораторних і клінічних досліджень, особливо протягом першого місяця, і коригувати відповідно до найкращої медичної практики, що може включати агресивну гідратацію, корекцію електролітних порушень, терапію, що знижує рівень сечової кислоти, та підтримувальну терапію.

Порушення з боку серця

У клінічному дослідженні в одного пацієнта з ГМ або СС розвинувся гострий інфаркт міокарда. У пацієнтів з іншими Т-клітинними лімфомами було одне повідомлення про стрес-кардіоміопатію та одне — про гострий інфаркт міокарда. За пацієнтами з чинниками ризику серцевих захворювань слід спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів.

Великоклітинна трансформація

Дані щодо пацієнтів із великоклітинною трансформацією обмежені.

Допоміжні речовини

Препарат містить менше 1 ммоль натрію на дозу, тобто практично не містить натрію. Кожен флакон містить 1 мг полісорбату 80 (0,2 мг/мл), а полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Могамулізумаб проникає через плацентарний бар’єр у яванських макак; окрім фармакологічного ефекту у плодів, дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід, бажано уникати його застосування під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає могамулізумаб у грудне молоко людини. IgG людини виділяється з молоком у перші дні після пологів, а невдовзі після цього його концентрація знижується до низького рівня, тому в цей короткий період ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна. Надалі Poteligeo можна застосовувати під час годування груддю, якщо це клінічно необхідно.
• Фертильність: клінічних даних і спеціальних досліджень фертильності на тваринах немає. У дослідженнях повторного введення на яванських макаках не відзначено несприятливого впливу на чоловічі або жіночі репродуктивні органи.

Вплив на здатність керувати транспортом

Могамулізумаб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Після введення може виникати втома.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг за температури 2–8 °C дотримується під час транспортування та зберігання до приготування інфузії. Кожен флакон містить 5 мл розчину у флаконі зі скла типу I об’ємом 10 мл із гумовою пробкою, алюмінієвим обтискним ковпачком і відкидною поліпропіленовою кришкою; один флакон в упаковці.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Після відкриття: Poteligeo не містить консервантів; після відкриття його слід розвести та ввести негайно.
• Приготована інфузія: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин за температури 25 °C за кімнатного освітлення, включно з часом перебування в інфузійному мішку під час інфузії. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо його не використано одразу, відповідальність за умови й тривалість зберігання до використання несе користувач; вони не повинні перевищувати загалом 24 годин за температури 2–8 °C, і лише якщо розведення проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx). Poteligeo — лікарський засіб, що відпускається за обмеженим медичним призначенням (Додаток II B). Лікування починають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань, і проводять його в умовах із реанімаційним обладнанням, тому препарат постачається до лікарні або клініки, які його вводять, із дотриманням холодового ланцюга за температури 2–8 °C.