Mogamulizumab

Mogamulizumab is een gedefucosyleerd, gehumaniseerd IgG1-kappa-immunoglobuline dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het bindt selectief aan CCR4 op het oppervlak van doelcellen en leidt tot depletie daarvan. Bij mycosis fungoides en het syndroom van Sézary is CCR4-expressie inherent aan de maligne T-cellen.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: CCR4 is een G-eiwit-gekoppelde receptor voor CC-chemokinen die betrokken is bij de verplaatsing van lymfocyten naar verschillende organen, waaronder de huid. Het komt tot expressie op het oppervlak van sommige kankercellen, waaronder T-celmaligniteiten zoals MF en SS.
• Celdepletie: door binding aan CCR4 veroorzaakt mogamulizumab depletie van de cellen die deze receptor dragen. DrugBank voegt toe dat het antilichaam CCR4-gemedieerde signalering en door chemokinen aangedreven celmigratie kan blokkeren, antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit tegen CCR4-positieve T-cellen kan uitlokken en ook regulerende T-cellen depleteert, die de antitumorimmuniteit onderdrukken.
• Klinische studie: de werkzaamheid bij MF en SS is aangetoond in een multicentrische, open-label fase 3-studie (0761-010) bij 372 volwassenen die 1:1 werden gerandomiseerd naar mogamulizumab of vorinostat (186 in elke arm). Patiënten op vorinostat met ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit konden overstappen op mogamulizumab.

Farmacokinetiek

• Populatieanalyse: de farmacokinetiek werd geëvalueerd bij volwassenen met T-celleukemie-lymfoom en cutaan T-cellymfoom bij doses van 0,01 tot 1 mg/kg; de populatieanalyse omvatte 444 patiënten uit zes studies. De blootstelling nam evenredig met de dosis toe tussen 0,1 en 1,0 mg/kg.
• Absorptie: mogamulizumab wordt intraveneus toegediend en is daarom direct en volledig biologisch beschikbaar.
• Distributie: het geometrisch gemiddelde van het centrale distributievolume is 3,57 l.
• Metabolisme: de metabole route is niet gekarakteriseerd; net als endogeen IgG wordt verwacht dat het via katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de geometrisch gemiddelde klaring is 12,0 ml/u en de eliminatiehalfwaardetijd is 17 dagen.
• Lineariteit en accumulatie: de farmacokinetiek is lineair van 0,01 tot 1 mg/kg. Steady state wordt bereikt na 12 weken herhaalde toediening, met een systemische accumulatie van 1,7 maal.
• Speciale populaties: lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring onder 30 ml/min bij slechts 2 patiënten) leidde niet tot klinisch belangrijke verschillen in klaring. Bij lichte en matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig; ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht.

• Mycosis fungoides (MF) en syndroom van Sézary (SS): behandeling van volwassen patiënten die ten minste één eerdere systemische behandeling hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor mogamulizumab of voor een van de hulpstoffen.

De meest gemelde ernstige bijwerkingen waren pneumonie, pyrexie, infusiegerelateerde reactie en cellulitis. De meest gemelde bijwerkingen waren infusiegerelateerde reactie en geneesmiddelenuitslag (geneesmiddeleneruptie); de meeste waren niet ernstig en van graad 1 of 2. Zware reacties omvatten ademhalingsfalen van graad 4 (1,1%), en de reacties van graad 5 waren polymyositis en sepsis (elk 0,5%).

Zeer vaak (≥1/10): infecties (waaronder folliculitis, cellulitis, candidiasis, pneumonie, sepsis, huidinfectie, otitis externa, herpes zoster, stafylokokkenhuidinfectie, urineweginfectie, herpes simplex en cytomegalovirus), infusiegerelateerde reactie, hoofdpijn, constipatie, diarree, misselijkheid, stomatitis, vermoeidheid, perifeer oedeem, pyrexie, geneesmiddeleneruptie (waaronder huiduitslag).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, hypothyreoïdie, braken, colitis, infectie van de bovenste luchtwegen, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, verlaagd aantal lymfocyten.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): acute hepatitis, hepatitis, tumorlysissyndroom.

Niet bekend: granuloom, waaronder granuloom van de huid (hoofdhuid, periauriculair gebied en romp) en van het bot (sternum, schedel, wervelkolom, ribben en bekken).

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige geneesmiddelenuitslag (bij patiënten met andere T-cellymfomen dan MF of SS zijn het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse gemeld), infusiegerelateerde reacties, ernstige infecties en tumorlysissyndroom.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• Immuunmodulerende en andere MF/SS-behandelingen: de combinatie van mogamulizumab met systemische immuunmodulerende geneesmiddelen, of met andere toegelaten behandelingen voor MF of SS, is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen in verband met het risico op ernstige infectie.
• Corticosteroïden: tijdens de behandeling mogen topische steroïden of lage doses systemische corticosteroïden worden gebruikt. Het risico op ernstige infectie en virale reactivering kan hoger zijn met systemische immunosuppressiva.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker en mag alleen worden gegeven door zorgverleners in een omgeving waar reanimatieapparatuur beschikbaar is. Mogamulizumab is uitsluitend voor intraveneuze infusie. Het mag niet subcutaan of intramusculair, door snelle intraveneuze toediening of als intraveneuze bolus worden toegediend. Verdunning vóór toediening wordt beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Dosis: 1 mg/kg als intraveneuze infusie gedurende ten minste 60 minuten.
• Schema: wekelijks op dag 1, 8, 15 en 22 van de eerste cyclus van 28 dagen, daarna elke twee weken op dag 1 en 15 van elke volgende cyclus van 28 dagen, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Premedicatie: vóór de eerste infusie worden een antipyreticum en een antihistaminicum aanbevolen. Als een infusiereactie optreedt, wordt premedicatie gegeven vóór latere infusies.

Dosisaanpassing

• Geneesmiddelenuitslag: bij uitslag van graad 2 of 3 (matig of ernstig) wordt de behandeling onderbroken en wordt de uitslag behandeld totdat deze verbetert tot graad 1 of lager (licht); daarna kan de behandeling worden hervat. Bij levensbedreigende uitslag (graad 4) wordt de behandeling definitief gestaakt.
• Infusiegerelateerde reacties: bij reacties van graad 1 tot 3 wordt de infusie tijdelijk onderbroken en worden de symptomen behandeld. Wanneer de infusie na het verdwijnen van de symptomen opnieuw wordt gestart, wordt de snelheid met ten minste 50% verlaagd; als de reactie terugkeert, moet worden overwogen de infusie te staken. Bij een levensbedreigende reactie (graad 4) wordt de behandeling definitief gestaakt.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte tot ernstige stoornis (farmacokinetische populatieanalyse).
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vergeten dosis

Poteligeo moet binnen 2 dagen van de geplande dag worden toegediend. Als een dosis met meer dan 2 dagen wordt gemist, wordt de volgende dosis zo snel mogelijk toegediend en wordt het schema daarna hervat met doses op basis van de nieuwe geplande dagen.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Dermatologische reacties

Geneesmiddelenuitslag (geneesmiddeleneruptie) is opgetreden, in sommige gevallen zwaar of ernstig. Bij patiënten met andere T-cellymfomen dan MF of SS zijn in klinische studies en na het in de handel brengen bij minder dan 1% van de patiënten ernstige huidreacties gemeld, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), sommige met fatale afloop. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van SJS of TEN. Als deze optreden, wordt de behandeling onderbroken en niet hervat, tenzij SJS of TEN is uitgesloten en de huidreactie is verdwenen tot graad 1 of lager; er wordt een passende medische behandeling gegeven.

Infusiegerelateerde reacties

Acute infusiegerelateerde reacties waren meestal licht of matig, met enkele zware reacties (graad 3). De meeste treden op tijdens of kort na de eerste infusie (allemaal binnen 24 uur na toediening) en de incidentie neemt af bij latere behandelingen. Patiënten moeten tijdens en na de infusie zorgvuldig worden gecontroleerd. Als een anafylactische reactie optreedt, moet mogamulizumab onmiddellijk en definitief worden gestaakt en moet een passende medische behandeling worden gegeven.

Infecties

Patiënten met MF of SS die met mogamulizumab worden behandeld, hebben een verhoogd risico op ernstige infecties en virale reactivering. Zij moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en onmiddellijk worden behandeld. Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling worden getest op hepatitis B-infectie; patiënten die positief testen op een huidige of eerdere hepatitis B-infectie moeten worden doorverwezen naar een arts met expertise in hepatitis B voor advies over maatregelen tegen reactivering.

Stamceltransplantatie

Complicaties, waaronder ernstige graft-versus-hostziekte, zijn gemeld bij patiënten met andere T-cellymfomen dan MF of SS die na mogamulizumab een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergingen. Het risico op transplantatiecomplicaties is hoger als mogamulizumab kort (ongeveer 50 dagen) vóór de transplantatie wordt gegeven, en patiënten moeten nauwgezet worden gevolgd op vroege tekenen. De veiligheid van mogamulizumab na een autologe of allogene transplantatie is niet onderzocht.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is waargenomen, meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. Patiënten met snel prolifererende tumoren en een hoge tumorlast lopen risico. Elektrolyten, hydratatie en nierfunctie moeten nauwlettend worden gecontroleerd met laboratorium- en klinische onderzoeken, met name in de eerste maand, en worden behandeld volgens de beste medische praktijk, wat agressieve hydratatie, correctie van elektrolytafwijkingen, urinezuurverlagende therapie en ondersteunende zorg kan omvatten.

Hartaandoeningen

Bij één patiënt met MF of SS in een klinische studie trad een geval van acuut myocardinfarct op. Bij patiënten met andere T-cellymfomen was er één melding van stresscardiomyopathie en één van acuut myocardinfarct. Patiënten met risicofactoren voor hartziekte moeten worden gecontroleerd en er moeten passende voorzorgsmaatregelen worden genomen.

Grootcellige transformatie

De gegevens bij patiënten met grootcellige transformatie zijn beperkt.

Hulpstoffen

Het product bevat minder dan 1 mmol natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. Elke injectieflacon bevat 1 mg polysorbaat 80 (0,2 mg/ml) en polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Mogamulizumab passeert de placentabarrière bij cynomolgusapen; afgezien van het farmacologische effect bij foetussen duiden dierstudies niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting. Uit voorzorg verdient het de voorkeur het gebruik ervan tijdens de zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of mogamulizumab in de moedermelk terechtkomt. Humaan IgG wordt de eerste dagen na de geboorte in de melk uitgescheiden en daalt kort daarna tot lage concentraties, zodat een risico voor het borstgevoede kind in die korte periode niet kan worden uitgesloten. Daarna zou Poteligeo tijdens borstvoeding kunnen worden gebruikt als dat klinisch nodig is.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens en geen specifieke dierstudies naar vruchtbaarheid. In studies met herhaalde dosering bij cynomolgusapen werden geen nadelige effecten op de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen.

Effect op rijvaardigheid

Mogamulizumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening kan vermoeidheid optreden.

Ongeopende injectieflacons bewaren in de koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Koudeketenbeheer bij 2–8 °C is van toepassing tijdens transport en opslag tot de infusie wordt bereid. Elke injectieflacon bevat 5 ml oplossing in een injectieflacon van type I-glas van 10 ml met een rubberen stop, aluminium verzegeling en polypropyleen flip-offdop; één injectieflacon per verpakking.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Na opening: Poteligeo bevat geen conserveermiddel; na opening moet het worden verdund en onmiddellijk worden toegediend via infusie.
• Bereide infusie: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C bij kamerlicht, inclusief de tijd in de infusiezak tijdens de infusie. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik, die in totaal niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2–8 °C en alleen wanneer de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx). Poteligeo is een geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker en wordt gegeven in een omgeving met reanimatieapparatuur, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met handhaving van de koude keten bij 2–8 °C.