Mogamulizumab

Mogamulizumab jest defukozylowaną, humanizowaną immunoglobuliną IgG1 kappa wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Wiąże się selektywnie z CCR4 na powierzchni komórek docelowych i powoduje ich deplecję. W ziarniniaku grzybiastym i zespole Sézary’ego ekspresja CCR4 jest cechą nieodłączną złośliwych komórek T.

Mechanizm działania

• Cel: CCR4 jest receptorem sprzężonym z białkiem G dla chemokin CC, który uczestniczy w przemieszczaniu się limfocytów do różnych narządów, w tym do skóry. Ulega ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, w tym nowotworów złośliwych z komórek T, takich jak MF i SS.
• Deplecja komórek: wiążąc się z CCR4, mogamulizumab powoduje deplecję komórek, które go posiadają. DrugBank dodaje, że przeciwciało może blokować sygnalizację zależną od CCR4 oraz migrację komórek napędzaną przez chemokiny, może wywoływać cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał wobec komórek T CCR4-dodatnich, a także powoduje deplecję regulatorowych komórek T, które hamują odporność przeciwnowotworową.
• Badanie kliniczne: skuteczność w MF i SS wykazano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 3 (0761-010) z udziałem 372 dorosłych randomizowanych w stosunku 1:1 do mogamulizumabu lub worinostatu (po 186 w każdym ramieniu). Pacjenci otrzymujący worinostat, u których doszło do progresji choroby lub wystąpiła nieakceptowalna toksyczność, mogli przejść na mogamulizumab.

Farmakokinetyka

• Analiza populacyjna: farmakokinetykę oceniano u dorosłych z białaczką-chłoniakiem z komórek T i skórnym chłoniakiem T-komórkowym w zakresie dawek od 0,01 do 1 mg/kg; analiza populacyjna obejmowała 444 pacjentów z sześciu badań. Ekspozycja zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,1 do 1,0 mg/kg.
• Wchłanianie: mogamulizumab podaje się dożylnie, więc jego biodostępność jest natychmiastowa i całkowita.
• Dystrybucja: średnia geometryczna centralnej objętości dystrybucji wynosi 3,57 l.
• Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany; podobnie jak endogenna IgG, oczekuje się, że ulega on rozkładowi szlakami katabolicznymi do małych peptydów i aminokwasów.
• Eliminacja: średni geometryczny klirens wynosi 12,0 ml/h, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 dni.
• Liniowość i kumulacja: farmakokinetyka jest liniowa w zakresie od 0,01 do 1 mg/kg. Stan stacjonarny osiągany jest po 12 tygodniach wielokrotnego podawania, przy kumulacji ogólnoustrojowej 1,7-krotnej.
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne do ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min tylko u 2 pacjentów) nie powodowały klinicznie istotnych różnic w klirensie. Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki; ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie badano.

• Ziarniniak grzybiasty (MF) i zespół Sézary’ego (SS): leczenie dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową.

• Nadwrażliwość na mogamulizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były zapalenie płuc, gorączka, reakcja związana z wlewem i zapalenie tkanki łącznej. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcja związana z wlewem i wysypka polekowa (osutka polekowa); większość z nich nie była ciężka i miała stopień 1 lub 2. Do reakcji o ciężkim przebiegu należała niewydolność oddechowa stopnia 4 (1,1%), a reakcjami stopnia 5 były zapalenie wielomięśniowe i posocznica (po 0,5%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (w tym zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, kandydoza, zapalenie płuc, posocznica, zakażenie skóry, zapalenie ucha zewnętrznego, półpasiec, gronkowcowe zakażenie skóry, zakażenie układu moczowego, opryszczka pospolita i cytomegalowirus), reakcja związana z wlewem, ból głowy, zaparcia, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, obrzęk obwodowy, gorączka, wysypka polekowa (w tym wysypka skórna).

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, wymioty, zapalenie jelita grubego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie liczby limfocytów.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ostre zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, zespół rozpadu guza.

Częstość nieznana: ziarniniak, w tym ziarniniak skóry (skóra głowy, okolica okołouszna i tułów) oraz kości (mostek, czaszka, kręgosłup, żebra i miednica).

Do ważnych ciężkich reakcji należą ciężka wysypka polekowa (u pacjentów z chłoniakami z komórek T innymi niż MF lub SS zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną martwicę rozpływną naskórka), reakcje związane z wlewem, ciężkie zakażenia i zespół rozpadu guza.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

• Leki immunomodulujące i inne terapie MF/SS: skojarzenie mogamulizumabu z ogólnoustrojowymi produktami leczniczymi o działaniu immunomodulującym lub z innymi dopuszczonymi terapiami MF lub SS nie było badane i nie jest zalecane ze względu na ryzyko ciężkiego zakażenia.
• Kortykosteroidy: w trakcie leczenia można stosować steroidy miejscowe lub małe dawki kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Ryzyko ciężkiego zakażenia i reaktywacji wirusów może być większe w przypadku ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów i może być podawane wyłącznie przez pracowników ochrony zdrowia w warunkach, w których dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Mogamulizumab jest przeznaczony wyłącznie do wlewu dożylnego. Nie wolno go podawać podskórnie ani domięśniowo, w szybkim podaniu dożylnym ani w bolusie dożylnym. Rozcieńczanie przed podaniem opisano w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Dawka: 1 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym co najmniej 60 minut.
• Schemat: co tydzień w dniach 1., 8., 15. i 22. pierwszego 28-dniowego cyklu, następnie co dwa tygodnie w dniach 1. i 15. każdego kolejnego 28-dniowego cyklu, do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Premedykacja: przed pierwszym wlewem zaleca się lek przeciwgorączkowy i lek przeciwhistaminowy. Jeśli wystąpi reakcja na wlew, premedykację stosuje się przed kolejnymi wlewami.

Modyfikacja dawki

• Wysypka polekowa: w przypadku wysypki stopnia 2 lub 3 (umiarkowanej lub ciężkiej) leczenie przerywa się i leczy wysypkę do czasu jej poprawy do stopnia 1 lub niższego (łagodna), po czym leczenie można wznowić. W przypadku wysypki zagrażającej życiu (stopień 4) leczenie przerywa się na stałe.
• Reakcje związane z wlewem: w przypadku reakcji stopnia od 1 do 3 wlew przerywa się czasowo i leczy objawy. Gdy wlew jest wznawiany po ustąpieniu objawów, szybkość zmniejsza się o co najmniej 50%; jeśli reakcja nawróci, należy rozważyć zaprzestanie wlewu. W przypadku reakcji zagrażającej życiu (stopień 4) leczenie przerywa się na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby modyfikacji dawki przy zaburzeniach łagodnych do ciężkich (populacyjna analiza farmakokinetyczna).
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby modyfikacji dawki przy zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie badano przy zaburzeniach ciężkich.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

Poteligeo należy podać z odchyleniem nie większym niż 2 dni od zaplanowanego dnia. Jeśli dawka zostanie pominięta o więcej niż 2 dni, kolejną dawkę podaje się jak najszybciej, a następnie schemat jest wznawiany z dawkami opartymi na nowych zaplanowanych dniach.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Reakcje dermatologiczne

Wystąpiła wysypka polekowa (osutka polekowa), w niektórych przypadkach ciężka lub poważna. U pacjentów z chłoniakami z komórek T innymi niż MF lub SS w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (TEN), u mniej niż 1% pacjentów, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem objawów SJS lub TEN. Jeśli wystąpią, leczenie przerywa się i nie wznawia, o ile nie wykluczono SJS lub TEN, a reakcja skórna nie ustąpiła do stopnia 1 lub niższego; stosuje się odpowiednie leczenie.

Reakcje związane z wlewem

Ostre reakcje związane z wlewem miały zwykle łagodny lub umiarkowany przebieg, z kilkoma reakcjami ciężkimi (stopnia 3). Większość występuje w trakcie pierwszego wlewu lub krótko po nim (wszystkie w ciągu 24 godzin od podania), a częstość zmniejsza się w trakcie kolejnych cykli leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w trakcie wlewu i po jego zakończeniu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast i na stałe przerwać podawanie mogamulizumabu i zastosować odpowiednie leczenie.

Zakażenia

U pacjentów z MF lub SS leczonych mogamulizumabem występuje zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń i reaktywacji wirusów. Należy ich obserwować pod kątem objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy przebadać w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B; pacjentów z dodatnim wynikiem w kierunku bieżącego lub przebytego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B należy skierować do lekarza z doświadczeniem w leczeniu zapalenia wątroby typu B w celu uzyskania porady dotyczącej środków zapobiegających reaktywacji.

Przeszczepienie komórek macierzystych

U pacjentów z chłoniakami z komórek T innymi niż MF lub SS, którzy po mogamulizumabie otrzymali allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, zgłaszano powikłania, w tym ciężką chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ryzyko powikłań po przeszczepieniu jest większe, jeśli mogamulizumab podano w krótkim czasie (około 50 dni) przed przeszczepem, a pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem wczesnych objawów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania mogamulizumabu po przeszczepie autologicznym lub allogenicznym.

Zespół rozpadu guza

Obserwowano zespół rozpadu guza, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia. Zagrożeni są pacjenci z szybko proliferującymi nowotworami i dużą masą guza. Elektrolity, nawodnienie i czynność nerek należy ściśle monitorować za pomocą badań laboratoryjnych i klinicznych, zwłaszcza w pierwszym miesiącu, i postępować zgodnie z najlepszą praktyką medyczną, co może obejmować intensywne nawadnianie, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zmniejszające stężenie kwasu moczowego i leczenie wspomagające.

Zaburzenia serca

W badaniu klinicznym u jednego pacjenta z MF lub SS wystąpił ostry zawał mięśnia sercowego. U pacjentów z innymi chłoniakami z komórek T zgłoszono jeden przypadek kardiomiopatii stresowej i jeden przypadek ostrego zawału mięśnia sercowego. Pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca należy obserwować i zastosować odpowiednie środki ostrożności.

Transformacja dużokomórkowa

Dane dotyczące pacjentów z transformacją dużokomórkową są ograniczone.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, to znaczy, że jest zasadniczo wolny od sodu. Każda fiolka zawiera 1 mg polisorbatu 80 (0,2 mg/ml), a polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Mogamulizumab przenika przez barierę łożyskową u małp cynomolgus; poza działaniem farmakologicznym u płodów badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na rozrodczość. Ze względów ostrożności preferowane jest unikanie jego stosowania w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy mogamulizumab przenika do mleka ludzkiego. Ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem jej stężenie spada do niskich wartości, dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Później Poteligeo mógłby być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.
• Płodność: brak danych klinicznych i swoistych badań płodności na zwierzętach. W badaniach z wielokrotnym podawaniem u małp cynomolgus nie obserwowano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mogamulizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu może wystąpić zmęczenie.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Postępowanie w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C obowiązuje podczas transportu i przechowywania do czasu przygotowania wlewu. Każda fiolka zawiera 5 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I o pojemności 10 ml z gumowym korkiem, aluminiowym kapslem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off; jedna fiolka w opakowaniu.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Po otwarciu: Poteligeo nie zawiera środka konserwującego; po otwarciu należy go rozcieńczyć i podać we wlewie natychmiast.
• Przygotowany wlew: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C w świetle pomieszczenia, w tym czas w worku infuzyjnym podczas wlewu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik; nie mogą one przekraczać łącznie 24 godzin w temperaturze 2–8 °C i tylko wtedy, gdy rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Poteligeo jest produktem leczniczym wydawanym na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu nowotworów i prowadzone w warunkach, w których dostępny jest sprzęt do resuscytacji, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z zachowaniem łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.