Могамулизумаб

Могамулизумаб — дефукозилированный гуманизированный иммуноглобулин IgG1 каппа, получаемый в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Он избирательно связывается с CCR4 на поверхности клеток-мишеней и вызывает их деплецию. При грибовидном микозе и синдроме Сезари экспрессия CCR4 свойственна злокачественным Т-клеткам.

Механизм действия

• Мишень: CCR4 — рецептор CC-хемокинов, сопряжённый с G-белком, который участвует в перемещении лимфоцитов в различные органы, включая кожу. Он экспрессируется на поверхности некоторых раковых клеток, в том числе при Т-клеточных злокачественных новообразованиях, таких как ГМ и СС.
• Деплеция клеток: связываясь с CCR4, могамулизумаб вызывает деплецию несущих его клеток. DrugBank добавляет, что антитело может блокировать опосредованную CCR4 передачу сигнала и миграцию клеток, стимулируемую хемокинами, может запускать антителозависимую клеточную цитотоксичность в отношении CCR4-положительных Т-клеток, а также вызывает деплецию регуляторных Т-клеток, подавляющих противоопухолевый иммунитет.
• Клиническое исследование: эффективность при ГМ и СС установлена в многоцентровом открытом исследовании 3 фазы (0761-010) с участием 372 взрослых, рандомизированных 1:1 для получения могамулизумаба или вориностата (по 186 в каждой группе). Пациенты, получавшие вориностат, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, могли перейти на могамулизумаб.

Фармакокинетика

• Популяционный анализ: фармакокинетику оценивали у взрослых с Т-клеточным лейкозом-лимфомой и кожной Т-клеточной лимфомой при дозах от 0,01 до 1 мг/кг; в популяционный анализ вошли 444 пациента из шести исследований. Экспозиция увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,1 до 1,0 мг/кг.
• Всасывание: могамулизумаб вводят внутривенно, поэтому его биодоступность наступает сразу и является полной.
• Распределение: среднее геометрическое центрального объёма распределения составляет 3,57 л.
• Метаболизм: путь метаболизма не охарактеризован; как и эндогенный IgG, он, как ожидается, расщепляется по катаболическим путям до небольших пептидов и аминокислот.
• Выведение: среднее геометрическое клиренса составляет 12,0 мл/ч, период полувыведения — 17 дней.
• Линейность и накопление: фармакокинетика линейна в диапазоне от 0,01 до 1 мг/кг. Равновесное состояние достигается через 12 недель повторного введения при системном накоплении в 1,7 раза.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек от лёгкой до тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин только у 2 пациентов) не приводило к клинически значимым различиям в клиренсе. При лёгком и умеренном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется; тяжёлое нарушение функции печени не изучалось.

• Грибовидный микоз (ГМ) и синдром Сезари (СС): лечение взрослых пациентов, получивших как минимум одну предшествующую системную терапию.

• Гиперчувствительность к могамулизумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее часто сообщавшимися серьёзными нежелательными реакциями были пневмония, лихорадка, инфузионная реакция и целлюлит. Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями были инфузионная реакция и лекарственная сыпь (лекарственная токсикодермия); большинство из них не были серьёзными и соответствовали 1-й или 2-й степени. К тяжёлым реакциям относилась дыхательная недостаточность 4-й степени (1,1 %), а реакциями 5-й степени были полимиозит и сепсис (по 0,5 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая фолликулит, целлюлит, кандидоз, пневмонию, сепсис, кожную инфекцию, наружный отит, опоясывающий герпес, стафилококковую кожную инфекцию, инфекцию мочевыводящих путей, простой герпес и цитомегаловирус), инфузионная реакция, головная боль, запор, диарея, тошнота, стоматит, утомляемость, периферические отёки, лихорадка, лекарственная сыпь (включая кожную сыпь).

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, гипотиреоз, рвота, колит, инфекция верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение числа лимфоцитов.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): острый гепатит, гепатит, синдром лизиса опухоли.

Частота неизвестна: гранулёма, включая гранулёму кожи (волосистая часть головы, периаурикулярная область и туловище) и кости (грудина, череп, позвоночник, рёбра и таз).

К важным серьёзным реакциям относятся тяжёлая лекарственная сыпь (у пациентов с Т-клеточными лимфомами, отличными от ГМ или СС, сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе), инфузионные реакции, серьёзные инфекции и синдром лизиса опухоли.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

• Иммуномодулирующая и другая терапия ГМ/СС: сочетание могамулизумаба с системными иммуномодулирующими лекарственными препаратами или с другими разрешёнными видами терапии ГМ или СС не изучалось и не рекомендуется ввиду риска тяжёлой инфекции.
• Кортикостероиды: во время лечения можно применять топические стероиды или низкие дозы системных кортикостероидов. Риск серьёзной инфекции и реактивации вирусов может быть выше при применении системных иммуносупрессивных средств.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения онкологических заболеваний, и осуществляться только медицинскими работниками в условиях, где доступно реанимационное оборудование. Могамулизумаб предназначен только для внутривенной инфузии. Его нельзя вводить подкожно или внутримышечно, путём быстрого внутривенного введения или в виде внутривенного болюса. Разведение перед введением описано в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Доза: 1 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение не менее 60 минут.
• Схема: еженедельно в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, затем каждые две недели в дни 1 и 15 каждого последующего 28-дневного цикла — до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Премедикация: перед первой инфузией рекомендуются жаропонижающее и антигистаминное средство. Если возникает инфузионная реакция, премедикацию проводят перед последующими инфузиями.

Изменение дозы

• Лекарственная сыпь: при сыпи 2-й или 3-й степени (умеренной или тяжёлой) лечение прерывают и лечат сыпь до улучшения до 1-й степени или ниже (лёгкая), после чего лечение можно возобновить. При угрожающей жизни сыпи (4-я степень) лечение прекращают навсегда.
• Инфузионные реакции: при реакциях 1–3-й степени инфузию временно прерывают и лечат симптомы. Когда инфузию возобновляют после исчезновения симптомов, скорость снижают как минимум на 50 %; если реакция повторяется, следует рассмотреть прекращение инфузии. При угрожающей жизни реакции (4-я степень) лечение прекращают навсегда.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется при нарушении от лёгкой до тяжёлой степени (популяционный фармакокинетический анализ).
• Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении не изучалось.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Poteligeo следует вводить в пределах 2 дней от запланированного дня. Если доза пропущена более чем на 2 дня, следующую дозу вводят как можно скорее, а затем схему возобновляют с введением доз в соответствии с новыми запланированными днями.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, название и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать.

Дерматологические реакции

Отмечалась лекарственная сыпь (лекарственная токсикодермия), в ряде случаев тяжёлая или серьёзная. У пациентов с Т-клеточными лимфомами, отличными от ГМ или СС, в клинических исследованиях и после начала продаж менее чем у 1 % пациентов сообщалось о серьёзных кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), в некоторых случаях с летальным исходом. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков ССД или ТЭН. При их появлении лечение прерывают и не возобновляют, пока ССД или ТЭН не исключены и кожная реакция не разрешилась до 1-й степени или ниже; проводят соответствующее медицинское лечение.

Инфузионные реакции

Острые инфузионные реакции были в основном лёгкими или умеренными, с отдельными тяжёлыми реакциями (3-й степени). Большинство из них возникает во время первой инфузии или вскоре после неё (все — в течение 24 часов после введения), а частота снижается при последующем лечении. За пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии и после неё. При анафилактической реакции могамулизумаб необходимо немедленно и навсегда отменить и провести соответствующее медицинское лечение.

Инфекции

У пациентов с ГМ или СС, получающих могамулизумаб, повышен риск серьёзной инфекции и реактивации вирусов. За ними следует наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и незамедлительно лечить её. Перед началом лечения пациентов следует обследовать на гепатит B; пациентов с положительным результатом теста на текущую или перенесённую инфекцию гепатитом B следует направить к врачу, имеющему опыт работы с гепатитом B, для консультации по мерам профилактики реактивации.

Трансплантация стволовых клеток

У пациентов с Т-клеточными лимфомами, отличными от ГМ или СС, которым после могамулизумаба проводили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, сообщалось об осложнениях, включая тяжёлую реакцию «трансплантат против хозяина». Риск осложнений трансплантации выше, если могамулизумаб вводили незадолго (примерно за 50 дней) до трансплантации, поэтому за пациентами следует внимательно наблюдать для раннего выявления признаков. Безопасность могамулизумаба после аутологичной или аллогенной трансплантации не изучалась.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли наблюдался, чаще всего в течение первого месяца лечения. В группе риска находятся пациенты с быстро пролиферирующими опухолями и большой опухолевой массой. Электролиты, гидратацию и функцию почек следует тщательно контролировать с помощью лабораторных и клинических исследований, особенно в течение первого месяца, и корректировать в соответствии с наилучшей медицинской практикой, что может включать агрессивную гидратацию, коррекцию электролитных нарушений, терапию, снижающую уровень мочевой кислоты, и поддерживающую терапию.

Нарушения со стороны сердца

В клиническом исследовании у одного пациента с ГМ или СС развился острый инфаркт миокарда. У пациентов с другими Т-клеточными лимфомами было одно сообщение о стресс-кардиомиопатии и одно — об остром инфаркте миокарда. За пациентами с факторами риска сердечных заболеваний следует наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Крупноклеточная трансформация

Данные о пациентах с крупноклеточной трансформацией ограничены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия. Каждый флакон содержит 1 мг полисорбата 80 (0,2 мг/мл), а полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 6 месяцев после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Могамулизумаб проникает через плацентарный барьер у яванских макак; помимо фармакологического эффекта у плодов, исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать его применения во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли могамулизумаб в грудное молоко человека. IgG человека выделяется с молоком в первые дни после родов, а вскоре после этого его концентрация снижается до низкого уровня, поэтому в этот короткий период риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. В дальнейшем Poteligeo можно применять во время грудного вскармливания, если это клинически необходимо.
• Фертильность: клинических данных и специальных исследований фертильности на животных нет. В исследованиях повторного введения у яванских макак не отмечено неблагоприятного влияния на мужские или женские репродуктивные органы.

Влияние на способность управлять транспортом

Могамулизумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения может возникать утомляемость.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь при температуре 2–8 °C соблюдается при транспортировке и хранении до приготовления инфузии. Каждый флакон содержит 5 мл раствора во флаконе из стекла типа I объёмом 10 мл с резиновой пробкой, алюминиевым обжимным колпачком и откидной полипропиленовой крышкой; один флакон в упаковке.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После вскрытия: Poteligeo не содержит консервантов; после вскрытия его следует разбавить и ввести немедленно.
• Приготовленная инфузия: химическая и физическая стабильность при использовании показана в течение 24 часов при 25 °C при комнатном освещении, включая время нахождения в инфузионном мешке во время инфузии. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, ответственность за условия и время хранения до использования несёт пользователь; они не должны превышать в сумме 24 часа при 2–8 °C, и только если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Poteligeo — лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B). Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний, и проводят его в условиях с реанимационным оборудованием, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.