Mogamulizumab

Mogamulizumab ist ein defucosyliertes, humanisiertes IgG1-kappa-Immunglobulin, das in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird. Es bindet selektiv an CCR4 auf der Oberfläche von Zielzellen und führt zu deren Depletion. Bei Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom ist die CCR4-Expression ein inhärentes Merkmal der malignen T-Zellen.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: CCR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor für CC-Chemokine, der an der Wanderung von Lymphozyten in verschiedene Organe, einschließlich der Haut, beteiligt ist. Er wird auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert, darunter T-Zell-Malignome wie MF und SS.
• Zelldepletion: Durch die Bindung an CCR4 führt Mogamulizumab zur Depletion der Zellen, die ihn tragen. DrugBank ergänzt, dass der Antikörper die CCR4-vermittelte Signalübertragung und die chemokingesteuerte Zellmigration blockieren kann, eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität gegen CCR4-positive T-Zellen auslösen kann und außerdem regulatorische T-Zellen depletiert, die die Antitumor-Immunität unterdrücken.
• Klinische Studie: Die Wirksamkeit bei MF und SS wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Studie (0761-010) an 372 Erwachsenen nachgewiesen, die im Verhältnis 1:1 randomisiert Mogamulizumab oder Vorinostat erhielten (186 in jedem Arm). Patienten unter Vorinostat mit Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität konnten zu Mogamulizumab wechseln.

Pharmakokinetik

• Populationsanalyse: Die Pharmakokinetik wurde bei Erwachsenen mit T-Zell-Leukämie-Lymphom und kutanem T-Zell-Lymphom über Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg untersucht; in die Populationsanalyse gingen 444 Patienten aus sechs Studien ein. Die Exposition stieg zwischen 0,1 und 1,0 mg/kg proportional zur Dosis an.
• Resorption: Mogamulizumab wird intravenös gegeben und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
• Verteilung: Das geometrische Mittel des zentralen Verteilungsvolumens beträgt 3,57 l.
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert; wie bei endogenem IgG wird erwartet, dass es über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• Elimination: Das geometrische Mittel der Clearance beträgt 12,0 ml/h und die Eliminationshalbwertszeit 17 Tage.
• Linearität und Akkumulation: Die Pharmakokinetik ist von 0,01 bis 1 mg/kg linear. Der Steady State wird nach 12 Wochen wiederholter Gabe erreicht, bei einer systemischen Akkumulation um das 1,7-Fache.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min bei nur 2 Patienten) führte zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden bei der Clearance. Bei leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich; eine schwere Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

• Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom (SS): Behandlung erwachsener Patienten, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Mogamulizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie, Pyrexie, infusionsbedingte Reaktion und Cellulitis. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktion und Arzneimittelausschlag (Arzneimittelexanthem); die meisten waren nicht schwerwiegend und vom Grad 1 oder 2. Zu den schweren Reaktionen zählte eine respiratorische Insuffizienz vom Grad 4 (1,1 %), und die Reaktionen vom Grad 5 waren Polymyositis und Sepsis (je 0,5 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (einschließlich Follikulitis, Cellulitis, Candidiasis, Pneumonie, Sepsis, Hautinfektion, Otitis externa, Herpes zoster, Staphylokokken-Hautinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes simplex und Cytomegalievirus), infusionsbedingte Reaktion, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Fatigue, periphere Ödeme, Pyrexie, Arzneimittelexanthem (einschließlich Hautausschlag).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Erbrechen, Kolitis, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, verminderte Lymphozytenzahl.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): akute Hepatitis, Hepatitis, Tumorlysesyndrom.

Nicht bekannt: Granulom, einschließlich Granulom der Haut (Kopfhaut, periaurikulärer Bereich und Rumpf) und des Knochens (Sternum, Schädel, Wirbelsäule, Rippen und Becken).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind ein schwerer Arzneimittelausschlag (bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS wurden Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet), infusionsbedingte Reaktionen, schwerwiegende Infektionen und Tumorlysesyndrom.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Immunmodulierende und andere MF/SS-Therapien: Die Kombination von Mogamulizumab mit systemischen immunmodulierenden Arzneimitteln oder mit anderen zugelassenen Therapien bei MF oder SS wurde nicht untersucht und wird im Hinblick auf das Risiko schwerer Infektionen nicht empfohlen.
• Kortikosteroide: Topische Steroide oder niedrig dosierte systemische Kortikosteroide können während der Behandlung angewendet werden. Das Risiko für schwerwiegende Infektionen und Virusreaktivierung kann bei systemischen Immunsuppressiva höher sein.

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Krebsbehandlung erfahren sind, und darf nur von medizinischem Fachpersonal in einer Umgebung verabreicht werden, in der Reanimationsausrüstung zur Verfügung steht. Mogamulizumab ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Es darf nicht subkutan oder intramuskulär, durch schnelle intravenöse Gabe oder als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Die Verdünnung vor der Verabreichung ist in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Empfohlene Dosis

• Dosis: 1 mg/kg als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten.
• Schema: wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten 28-Tage-Zyklus, danach alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes folgenden 28-Tage-Zyklus, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.
• Prämedikation: Vor der ersten Infusion werden ein Antipyretikum und ein Antihistaminikum empfohlen. Tritt eine Infusionsreaktion auf, wird vor den folgenden Infusionen eine Prämedikation gegeben.

Dosisanpassung

• Arzneimittelausschlag: Bei einem Ausschlag vom Grad 2 oder 3 (mittelschwer oder schwer) wird die Behandlung unterbrochen und der Ausschlag behandelt, bis er sich auf Grad 1 oder niedriger (leicht) gebessert hat; danach kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Bei einem lebensbedrohlichen Ausschlag (Grad 4) wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Bei Reaktionen vom Grad 1 bis 3 wird die Infusion vorübergehend unterbrochen und die Symptome werden behandelt. Wird die Infusion nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen, wird die Infusionsgeschwindigkeit um mindestens 50 % verringert; wenn die Reaktion erneut auftritt, ist ein Abbruch der Infusion in Erwägung zu ziehen. Bei einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter bis schwerer Funktionsstörung (populationspharmakokinetische Analyse).
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Poteligeo sollte mit einer Abweichung von höchstens 2 Tagen vom geplanten Tag gegeben werden. Wird eine Dosis um mehr als 2 Tage versäumt, wird die nächste Dosis so bald wie möglich gegeben, und das Schema wird anschließend mit Dosen fortgesetzt, die sich nach den neuen geplanten Tagen richten.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Dermatologische Reaktionen

Arzneimittelausschlag (Arzneimittelexanthem) ist aufgetreten, teilweise schwer oder schwerwiegend. Bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS wurden in klinischen Studien und nach der Markteinführung bei weniger als 1 % der Patienten schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von SJS oder TEN überwacht werden. Treten diese auf, wird die Behandlung unterbrochen und erst wieder aufgenommen, wenn SJS oder TEN ausgeschlossen sind und die Hautreaktion auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen ist; eine geeignete medizinische Therapie wird eingeleitet.

Infusionsbedingte Reaktionen

Akute infusionsbedingte Reaktionen waren meist leicht oder mittelschwer, mit einigen schweren Reaktionen (Grad 3). Die meisten treten während oder kurz nach der ersten Infusion auf (alle innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung), und die Häufigkeit nimmt bei späteren Behandlungen ab. Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Tritt eine anaphylaktische Reaktion auf, muss Mogamulizumab sofort und dauerhaft abgesetzt und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Patienten mit MF oder SS, die mit Mogamulizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen und Virusreaktivierung. Sie sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und umgehend behandelt werden. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet werden; Patienten mit positivem Testergebnis auf eine aktuelle oder frühere Hepatitis-B-Infektion sollten an einen Arzt mit Fachkenntnissen in Hepatitis B überwiesen werden, der sie zu Maßnahmen gegen eine Reaktivierung berät.

Stammzelltransplantation

Bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen als MF oder SS, die nach Mogamulizumab eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten, wurden Komplikationen berichtet, einschließlich schwerer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Das Risiko für Transplantationskomplikationen ist höher, wenn Mogamulizumab innerhalb kurzer Zeit (etwa 50 Tage) vor der Transplantation gegeben wird, und die Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen beobachtet werden. Die Sicherheit von Mogamulizumab nach einer autologen oder allogenen Transplantation wurde nicht untersucht.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom wurde beobachtet, meist im ersten Behandlungsmonat. Patienten mit schnell proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast sind gefährdet. Elektrolyte, Hydratation und Nierenfunktion sollten durch Labor- und klinische Untersuchungen engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Monat, und nach bester medizinischer Praxis behandelt werden; dazu können aggressive Hydratation, Korrektur von Elektrolytstörungen, eine harnsäuresenkende Therapie und supportive Maßnahmen gehören.

Herzerkrankungen

Bei einem Patienten mit MF oder SS trat in einer klinischen Studie ein Fall von akutem Myokardinfarkt auf. Bei Patienten mit anderen T-Zell-Lymphomen gab es eine Meldung über eine Stresskardiomyopathie und eine über einen akuten Myokardinfarkt. Patienten mit Risikofaktoren für Herzerkrankungen sollten überwacht und es sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Großzellige Transformation

Die Daten bei Patienten mit großzelliger Transformation sind begrenzt.

Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium pro Dosis, d. h., es ist im Wesentlichen natriumfrei. Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Polysorbat 80 (0,2 mg/ml); Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Mogamulizumab überwindet bei Cynomolgus-Affen die Plazentaschranke; abgesehen von der pharmakologischen Wirkung bei Feten deuten tierexperimentelle Studien nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktion hin. Vorsichtshalber ist es vorzuziehen, die Anwendung während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Mogamulizumab in die Muttermilch übergeht. Humanes IgG wird in den ersten Tagen nach der Geburt in die Milch ausgeschieden und fällt bald danach auf niedrige Konzentrationen ab, sodass ein Risiko für das gestillte Kind in diesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden kann. Danach könnte Poteligeo während der Stillzeit angewendet werden, wenn es klinisch erforderlich ist.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten und keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität vor. In Studien mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen wurden keine nachteiligen Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Mogamulizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung kann Fatigue auftreten.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Bis zur Zubereitung der Infusion gilt beim Transport und bei der Lagerung die Kühlkette bei 2–8 °C. Jede Durchstechflasche enthält 5 ml Lösung in einer 10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Gummistopfen, Aluminiumversiegelung und Flip-off-Kappe aus Polypropylen; eine Durchstechflasche pro Packung.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Nach dem Öffnen: Poteligeo enthält kein Konservierungsmittel; nach dem Öffnen sollte es verdünnt und sofort infundiert werden.
• Zubereitete Infusion: Die chemische und physikalische Stabilität bei Gebrauch wurde für 24 Stunden bei 25 °C unter Raumlicht nachgewiesen, einschließlich der Zeit im Infusionsbeutel während der Infusion. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrung bei Gebrauch beim Anwender; sie darf insgesamt 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, und nur dann, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Verschreibungspflichtig (Rx). Poteligeo ist ein Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung wird von Ärzten eingeleitet und überwacht, die in der Krebsbehandlung erfahren sind, und in einer Umgebung mit Reanimationsausrüstung durchgeführt; daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, wobei die Kühlkette bei 2–8 °C eingehalten wird.