Mogamulizumab

Mogamulizumab è un’immunoglobulina IgG1 kappa umanizzata e defucosilata prodotta in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Si lega selettivamente a CCR4 sulla superficie delle cellule bersaglio e ne determina la deplezione. Nella micosi fungoide e nella sindrome di Sézary, l’espressione di CCR4 è intrinseca alle cellule T maligne.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: CCR4 è un recettore accoppiato a proteine G per le chemochine CC, coinvolto nella migrazione dei linfociti verso vari organi, compresa la cute. È espresso sulla superficie di alcune cellule tumorali, comprese le neoplasie a cellule T come la MF e la SS.
• Deplezione cellulare: legandosi a CCR4, mogamulizumab determina la deplezione delle cellule che lo esprimono. DrugBank aggiunge che l’anticorpo può bloccare la segnalazione mediata da CCR4 e la migrazione cellulare guidata dalle chemochine, può innescare una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente contro le cellule T CCR4-positive e determina anche la deplezione delle cellule T regolatorie, che sopprimono l’immunità antitumorale.
• Studio clinico: l’efficacia nella MF e nella SS è stata stabilita in uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto (0761-010) su 372 adulti randomizzati 1:1 a mogamulizumab o vorinostat (186 in ciascun braccio). I pazienti in trattamento con vorinostat con progressione della malattia o tossicità inaccettabile potevano passare a mogamulizumab.

Farmacocinetica

• Analisi di popolazione: la farmacocinetica è stata valutata in adulti con leucemia-linfoma a cellule T e linfoma cutaneo a cellule T con dosi da 0,01 a 1 mg/kg; l’analisi di popolazione ha incluso 444 pazienti di sei studi. L’esposizione è aumentata in proporzione alla dose tra 0,1 e 1,0 mg/kg.
• Assorbimento: mogamulizumab viene somministrato per via endovenosa, quindi è immediatamente e completamente biodisponibile.
• Distribuzione: la media geometrica del volume di distribuzione centrale è di 3,57 l.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata; come per le IgG endogene, si prevede che venga degradato da vie cataboliche in piccoli peptidi e aminoacidi.
• Eliminazione: la media geometrica della clearance è di 12,0 ml/h e l’emivita di eliminazione è di 17 giorni.
• Linearità e accumulo: la farmacocinetica è lineare da 0,01 a 1 mg/kg. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 12 settimane di somministrazione ripetuta, con un accumulo sistemico di 1,7 volte.
• Popolazioni speciali: la compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in soli 2 pazienti) non ha prodotto differenze clinicamente importanti nella clearance. La compromissione epatica lieve e moderata non richiede aggiustamenti della dose; la compromissione epatica grave non è stata studiata.

• Micosi fungoide (MF) e sindrome di Sézary (SS): trattamento di pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

• Ipersensibilità a mogamulizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente sono state polmonite, piressia, reazione correlata all’infusione e cellulite. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state la reazione correlata all’infusione e l’eruzione cutanea da farmaco (eruzione da farmaco); la maggior parte non era grave ed era di grado 1 o 2. Le reazioni severe hanno incluso l’insufficienza respiratoria di grado 4 (1,1%), e le reazioni di grado 5 sono state polimiosite e sepsi (0,5% ciascuna).

Molto comuni (≥1/10): infezioni (comprese follicolite, cellulite, candidiasi, polmonite, sepsi, infezione cutanea, otite esterna, herpes zoster, infezione cutanea stafilococcica, infezione delle vie urinarie, herpes simplex e citomegalovirus), reazione correlata all’infusione, cefalea, stipsi, diarrea, nausea, stomatite, affaticamento, edema periferico, piressia, eruzione da farmaco (compreso rash cutaneo).

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, ipotiroidismo, vomito, colite, infezione delle vie respiratorie superiori, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, diminuzione della conta dei linfociti.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): epatite acuta, epatite, sindrome da lisi tumorale.

Non nota: granuloma, compreso il granuloma della cute (cuoio capelluto, regione periauricolare e tronco) e dell’osso (sterno, cranio, colonna vertebrale, coste e bacino).

Le reazioni gravi importanti sono l’eruzione cutanea da farmaco severa (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate in pazienti con linfomi a cellule T diversi da MF o SS), le reazioni correlate all’infusione, le infezioni gravi e la sindrome da lisi tumorale.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Terapie immunomodulanti e altre terapie per MF/SS: l’associazione di mogamulizumab con medicinali immunomodulanti sistemici, o con altre terapie autorizzate per la MF o la SS, non è stata studiata e non è raccomandata, in considerazione del rischio di infezione grave.
• Corticosteroidi: durante il trattamento possono essere usati steroidi topici o basse dosi di corticosteroidi sistemici. Il rischio di infezione grave e di riattivazione virale può essere maggiore con gli immunosoppressori sistemici.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro e deve essere somministrato solo da operatori sanitari in un ambiente in cui siano disponibili attrezzature per la rianimazione. Mogamulizumab è solo per infusione endovenosa. Non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, mediante somministrazione endovenosa rapida o come bolo endovenoso. La diluizione prima della somministrazione è descritta nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Dose: 1 mg/kg come infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti.
• Schema: una volta alla settimana nei giorni 1, 8, 15 e 22 del primo ciclo di 28 giorni, poi ogni due settimane nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo successivo di 28 giorni, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Premedicazione: prima della prima infusione si raccomandano un antipiretico e un antistaminico. Se si verifica una reazione all’infusione, la premedicazione viene somministrata prima delle infusioni successive.

Modifica della dose

• Eruzione cutanea da farmaco: in caso di eruzione di grado 2 o 3 (moderata o severa), il trattamento viene interrotto e l’eruzione viene trattata fino al miglioramento a grado 1 o inferiore (lieve); il trattamento può quindi essere ripreso. In caso di eruzione pericolosa per la vita (grado 4), il trattamento viene sospeso definitivamente.
• Reazioni correlate all’infusione: per le reazioni di grado da 1 a 3, l’infusione viene interrotta temporaneamente e i sintomi vengono trattati. Quando l’infusione riprende dopo la risoluzione dei sintomi, la velocità viene ridotta di almeno il 50%; se la reazione si ripresenta, valutare l’interruzione dell’infusione. In caso di reazione pericolosa per la vita (grado 4), il trattamento viene sospeso definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione da lieve a grave (analisi farmacocinetica di popolazione).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Poteligeo deve essere somministrato con uno scarto massimo di 2 giorni rispetto al giorno programmato. Se una dose viene saltata per più di 2 giorni, la dose successiva viene somministrata il prima possibile e lo schema riprende poi con dosi basate sui nuovi giorni programmati.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Reazioni dermatologiche

Si è verificata eruzione cutanea da farmaco (eruzione da farmaco), in alcuni casi severa o grave. In pazienti con linfomi a cellule T diversi da MF o SS, reazioni cutanee gravi, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti negli studi clinici e dopo la commercializzazione, alcune con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di SJS o TEN. Se si manifestano, il trattamento viene interrotto e non viene ripreso a meno che SJS o TEN siano escluse e la reazione cutanea si sia risolta a grado 1 o inferiore; viene istituita un’appropriata terapia medica.

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni acute correlate all’infusione sono state per lo più lievi o moderate, con alcune reazioni severe (grado 3). La maggior parte si verifica durante o subito dopo la prima infusione (tutte entro 24 ore dalla somministrazione) e l’incidenza diminuisce con i trattamenti successivi. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante e dopo l’infusione. In caso di reazione anafilattica, mogamulizumab deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere istituita un’appropriata terapia medica.

Infezioni

I pazienti con MF o SS trattati con mogamulizumab sono a maggior rischio di infezione grave e di riattivazione virale. Devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. I pazienti devono essere sottoposti al test per l’infezione da epatite B prima dell’inizio del trattamento; quelli risultati positivi per un’infezione da epatite B in corso o pregressa devono essere indirizzati a un medico esperto di epatite B per un parere sulle misure contro la riattivazione.

Trapianto di cellule staminali

Sono state segnalate complicanze, inclusa grave malattia del trapianto contro l’ospite, in pazienti con linfomi a cellule T diversi da MF o SS che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo mogamulizumab. Il rischio di complicanze del trapianto è maggiore se mogamulizumab viene somministrato a breve distanza (circa 50 giorni) prima del trapianto e i pazienti devono essere seguiti attentamente per rilevare precocemente eventuali segni. La sicurezza di mogamulizumab dopo trapianto autologo o allogenico non è stata studiata.

Sindrome da lisi tumorale

È stata osservata sindrome da lisi tumorale, più spesso durante il primo mese di trattamento. I pazienti con tumori a rapida proliferazione e un elevato carico tumorale sono a rischio. Gli elettroliti, l’idratazione e la funzione renale devono essere monitorati attentamente con esami di laboratorio e clinici, in particolare nel primo mese, e gestiti secondo le migliori pratiche mediche, che possono includere idratazione aggressiva, correzione delle alterazioni elettrolitiche, terapia anti-iperuricemica e terapia di supporto.

Patologie cardiache

Un caso di infarto miocardico acuto si è verificato in un paziente con MF o SS in uno studio clinico. In pazienti con altri linfomi a cellule T c’è stata una segnalazione di cardiomiopatia da stress e una di infarto miocardico acuto. I pazienti con fattori di rischio di malattia cardiaca devono essere monitorati e devono essere adottate precauzioni appropriate.

Trasformazione a grandi cellule

I dati nei pazienti con trasformazione a grandi cellule sono limitati.

Eccipienti

Il prodotto contiene meno di 1 mmol di sodio per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio. Ogni flaconcino contiene 1 mg di polisorbato 80 (0,2 mg/ml) e i polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo.
• Gravidanza: non ci sono dati in donne in gravidanza. Mogamulizumab attraversa la barriera placentare nelle scimmie cynomolgus; a parte l’effetto farmacologico nei feti, gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione. Per precauzione, è preferibile evitarne l’uso durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se mogamulizumab passi nel latte materno. Le IgG umane sono escrete nel latte durante i primi giorni dopo la nascita e scendono subito dopo a basse concentrazioni, quindi in quel breve periodo non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. In seguito Poteligeo potrebbe essere usato durante l’allattamento se clinicamente necessario.
• Fertilità: non ci sono dati clinici né studi specifici sulla fertilità negli animali. Non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o femminili in studi a dose ripetuta nelle scimmie cynomolgus.

Effetti sulla guida

Mogamulizumab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione può manifestarsi affaticamento.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. La gestione della catena del freddo a 2–8 °C si applica durante il trasporto e la conservazione fino alla preparazione dell’infusione. Ogni flaconcino contiene 5 ml di soluzione in un flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con tappo di gomma, sigillo di alluminio e cappuccio flip-off in polipropilene; un flaconcino per confezione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Dopo l’apertura: Poteligeo non contiene conservanti; una volta aperto, deve essere diluito e infuso immediatamente.
• Infusione preparata: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C alla luce ambientale della stanza, incluso il tempo nella sacca per infusione durante l’infusione. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso, che non devono superare complessivamente 24 ore a 2–8 °C e solo se la diluizione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx). Poteligeo è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento è iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro ed è somministrato in un ambiente con attrezzature per la rianimazione, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, mantenendo la catena del freddo a 2–8 °C.