Mogamulizumab

Le mogamulizumab est une immunoglobuline IgG1 kappa humanisée et défucosylée produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Il se lie sélectivement au CCR4 à la surface des cellules cibles et entraîne leur déplétion. Dans le mycosis fongoïde et le syndrome de Sézary, l’expression du CCR4 est inhérente aux cellules T malignes.

Mécanisme d’action

• Cible : le CCR4 est un récepteur couplé aux protéines G pour les chimiokines CC, impliqué dans le déplacement des lymphocytes vers divers organes, dont la peau. Il est exprimé à la surface de certaines cellules cancéreuses, notamment des tumeurs malignes à cellules T telles que le MF et le SS.
• Déplétion cellulaire : en se liant au CCR4, le mogamulizumab entraîne la déplétion des cellules qui le portent. DrugBank ajoute que l’anticorps peut bloquer la signalisation médiée par le CCR4 et la migration cellulaire induite par les chimiokines, peut déclencher une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps contre les cellules T CCR4-positives, et entraîne également la déplétion des cellules T régulatrices, qui suppriment l’immunité antitumorale.
• Étude clinique : l’efficacité dans le MF et le SS a été établie dans un essai de phase 3, multicentrique et ouvert (0761-010), chez 372 adultes randomisés 1:1 pour recevoir le mogamulizumab ou le vorinostat (186 dans chaque bras). Les patients sous vorinostat présentant une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable pouvaient passer au mogamulizumab.

Pharmacocinétique

• Analyse de population : la pharmacocinétique a été évaluée chez des adultes atteints de leucémie-lymphome à cellules T et de lymphome cutané à cellules T pour des doses de 0,01 à 1 mg/kg ; l’analyse de population a inclus 444 patients issus de six essais. L’exposition a augmenté proportionnellement à la dose entre 0,1 et 1,0 mg/kg.
• Absorption : le mogamulizumab est administré par voie intraveineuse ; sa biodisponibilité est donc immédiate et complète.
• Distribution : la moyenne géométrique du volume de distribution central est de 3,57 l.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée ; comme l’IgG endogène, il devrait être dégradé par des voies cataboliques en petits peptides et en acides aminés.
• Élimination : la moyenne géométrique de la clairance est de 12,0 ml/h et la demi-vie d’élimination est de 17 jours.
• Linéarité et accumulation : la pharmacocinétique est linéaire de 0,01 à 1 mg/kg. L’état d’équilibre est atteint après 12 semaines d’administrations répétées, avec une accumulation systémique de 1,7 fois.
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min chez 2 patients seulement) n’a pas entraîné de différences cliniquement importantes de la clairance. Une insuffisance hépatique légère ou modérée ne nécessite pas d’ajustement posologique ; l’insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée.

• Mycosis fongoïde (MF) et syndrome de Sézary (SS) : traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur.

• Hypersensibilité au mogamulizumab ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ont été la pneumonie, la pyrexie, la réaction liée à la perfusion et la cellulite. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la réaction liée à la perfusion et l’éruption cutanée médicamenteuse (éruption médicamenteuse) ; la plupart n’étaient pas graves et de grade 1 ou 2. Les réactions sévères comprenaient une insuffisance respiratoire de grade 4 (1,1 %), et les réactions de grade 5 ont été la polymyosite et le sepsis (0,5 % chacune).

Très fréquents (≥1/10) : infections (dont folliculite, cellulite, candidose, pneumonie, sepsis, infection cutanée, otite externe, zona, infection cutanée à staphylocoques, infection des voies urinaires, herpès simplex et cytomégalovirus), réaction liée à la perfusion, céphalées, constipation, diarrhée, nausées, stomatite, fatigue, œdème périphérique, pyrexie, éruption médicamenteuse (y compris éruption cutanée).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, hypothyroïdie, vomissements, colite, infection des voies respiratoires supérieures, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, diminution du nombre de lymphocytes.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hépatite aiguë, hépatite, syndrome de lyse tumorale.

Fréquence indéterminée : granulome, y compris granulome de la peau (cuir chevelu, région périauriculaire et tronc) et de l’os (sternum, crâne, colonne vertébrale, côtes et bassin).

Les réactions graves importantes sont l’éruption cutanée médicamenteuse sévère (un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients atteints de lymphomes à cellules T autres que le MF ou le SS), les réactions liées à la perfusion, les infections graves et le syndrome de lyse tumorale.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Traitements immunomodulateurs et autres traitements du MF/SS : l’association du mogamulizumab à des médicaments immunomodulateurs systémiques, ou à d’autres traitements autorisés du MF ou du SS, n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée, en raison du risque d’infection sévère.
• Corticoïdes : des corticoïdes topiques ou de faibles doses de corticoïdes systémiques peuvent être utilisés pendant le traitement. Le risque d’infection grave et de réactivation virale peut être plus élevé avec les immunosuppresseurs systémiques.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer, et ne doit être administré que par des professionnels de santé dans un environnement où du matériel de réanimation est disponible. Le mogamulizumab est réservé à la perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire, par administration intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux. La dilution avant administration est décrite à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Dose : 1 mg/kg en perfusion intraveineuse pendant au moins 60 minutes.
• Schéma : une fois par semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 du premier cycle de 28 jours, puis toutes les deux semaines aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours suivant, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Prémédication : un antipyrétique et un antihistaminique sont recommandés avant la première perfusion. En cas de réaction à la perfusion, une prémédication est administrée avant les perfusions suivantes.

Modification de la dose

• Éruption cutanée médicamenteuse : en cas d’éruption de grade 2 ou 3 (modérée ou sévère), le traitement est interrompu et l’éruption est traitée jusqu’à amélioration au grade 1 ou moins (légère) ; le traitement peut alors reprendre. En cas d’éruption engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement est arrêté définitivement.
• Réactions liées à la perfusion : pour les réactions de grade 1 à 3, la perfusion est interrompue temporairement et les symptômes sont traités. Lorsque la perfusion reprend après la résolution des symptômes, la vitesse est réduite d’au moins 50 % ; si la réaction réapparaît, l’arrêt de la perfusion doit être envisagé. En cas de réaction engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement est arrêté définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère à sévère (analyse pharmacocinétique de population).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

Poteligeo doit être administré dans un délai de 2 jours par rapport au jour prévu. Si une dose est oubliée de plus de 2 jours, la dose suivante est administrée dès que possible, puis le schéma reprend avec des doses fondées sur les nouveaux jours prévus.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions dermatologiques

Une éruption cutanée médicamenteuse (éruption médicamenteuse) est survenue, parfois sévère ou grave. Chez des patients atteints de lymphomes à cellules T autres que le MF ou le SS, des réactions cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées chez moins de 1 % des patients dans les essais cliniques et après la commercialisation, certaines d’issue fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de SSJ ou de NET. S’ils surviennent, le traitement est interrompu et n’est pas repris, sauf si un SSJ ou une NET est écarté et si la réaction cutanée est revenue au grade 1 ou moins ; un traitement médical approprié est instauré.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions aiguës liées à la perfusion ont été le plus souvent légères ou modérées, avec quelques réactions sévères (grade 3). La plupart surviennent pendant la première perfusion ou peu après (toutes dans les 24 heures suivant l’administration), et l’incidence diminue avec les traitements ultérieurs. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après la perfusion. En cas de réaction anaphylactique, le mogamulizumab doit être arrêté immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être instauré.

Infections

Les patients atteints de MF ou de SS traités par le mogamulizumab présentent un risque accru d’infection grave et de réactivation virale. Ils doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’infection et traités rapidement. Les patients doivent être testés pour l’infection par l’hépatite B avant le début du traitement ; ceux dont le test est positif pour une infection actuelle ou passée par l’hépatite B doivent être adressés à un médecin spécialiste de l’hépatite B pour avis sur les mesures contre la réactivation.

Greffe de cellules souches

Des complications, dont une maladie du greffon contre l’hôte sévère, ont été rapportées chez des patients atteints de lymphomes à cellules T autres que le MF ou le SS ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques après le mogamulizumab. Le risque de complications de la greffe est plus élevé si le mogamulizumab est administré peu de temps (environ 50 jours) avant la greffe, et les patients doivent être suivis de près pour détecter des signes précoces. La sécurité du mogamulizumab après une greffe autologue ou allogénique n’a pas été étudiée.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été observé, le plus souvent au cours du premier mois de traitement. Les patients présentant des tumeurs à prolifération rapide et une charge tumorale élevée sont à risque. Les électrolytes, l’hydratation et la fonction rénale doivent être étroitement surveillés par des examens biologiques et cliniques, en particulier au cours du premier mois, et pris en charge selon les meilleures pratiques médicales, ce qui peut comprendre une hydratation agressive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et des soins de support.

Affections cardiaques

Un cas d’infarctus aigu du myocarde est survenu chez un patient atteint de MF ou de SS dans un essai clinique. Chez des patients atteints d’autres lymphomes à cellules T, il y a eu une notification de cardiomyopathie de stress et une d’infarctus aigu du myocarde. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiaque doivent être surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Transformation à grandes cellules

Les données chez les patients présentant une transformation à grandes cellules sont limitées.

Excipients

Le produit contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium. Chaque flacon contient 1 mg de polysorbate 80 (0,2 mg/ml), et les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Le mogamulizumab traverse la barrière placentaire chez le singe cynomolgus ; hormis l’effet pharmacologique chez les fœtus, les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter son utilisation pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si le mogamulizumab passe dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait pendant les premiers jours suivant la naissance puis diminuent rapidement à de faibles concentrations ; un risque pour l’enfant allaité ne peut donc pas être exclu durant cette courte période. Ensuite, Poteligeo pourrait être utilisé pendant l’allaitement si cela est cliniquement nécessaire.
• Fertilité : il n’existe pas de données cliniques ni d’études spécifiques de la fertilité chez l’animal. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n’a été observé dans les études à doses répétées chez le singe cynomolgus.

Effet sur la conduite

Le mogamulizumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après l’administration.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur, à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. La chaîne du froid à 2–8 °C s’applique pendant le transport et le stockage jusqu’à la préparation de la perfusion. Chaque flacon contient 5 ml de solution dans un flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc, une capsule en aluminium et un capuchon flip-off en polypropylène ; un flacon par boîte.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après ouverture : Poteligeo ne contient pas de conservateur ; une fois ouvert, il doit être dilué et perfusé immédiatement.
• Perfusion préparée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C à la lumière ambiante de la pièce, y compris le temps passé dans la poche de perfusion pendant la perfusion. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il ne l’est pas, l’utilisateur est responsable des durées et conditions de conservation en cours d’utilisation, qui ne doivent pas dépasser au total 24 heures à 2–8 °C, et seulement si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Poteligeo est un médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement est instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer et est administré dans un environnement disposant de matériel de réanimation ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en maintenant la chaîne du froid à 2–8 °C.