Mogamulizumab

Mogamulizumab es una inmunoglobulina IgG1 kappa humanizada y desfucosilada producida en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Se une selectivamente a CCR4 en la superficie de las células diana y provoca su depleción. En la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, la expresión de CCR4 es inherente a las células T malignas.

Mecanismo de acción

• Diana: CCR4 es un receptor acoplado a proteína G para las quimiocinas CC que interviene en el desplazamiento de los linfocitos hacia diversos órganos, incluida la piel. Se expresa en la superficie de algunas células cancerosas, entre ellas neoplasias de células T como la MF y el SS.
• Depleción celular: al unirse a CCR4, mogamulizumab provoca la depleción de las células que lo portan. DrugBank añade que el anticuerpo puede bloquear la señalización mediada por CCR4 y la migración celular impulsada por quimiocinas, puede desencadenar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos contra las células T positivas para CCR4 y también provoca la depleción de las células T reguladoras, que suprimen la inmunidad antitumoral.
• Estudio clínico: la eficacia en la MF y el SS se estableció en un ensayo de fase 3, multicéntrico y abierto (0761-010) en 372 adultos aleatorizados 1:1 a mogamulizumab o vorinostat (186 en cada grupo). Los pacientes tratados con vorinostat que presentaron progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable podían pasar a mogamulizumab.

Farmacocinética

• Análisis poblacional: se evaluó la farmacocinética en adultos con leucemia-linfoma de células T y linfoma cutáneo de células T con dosis de 0,01 a 1 mg/kg; el análisis poblacional incluyó 444 pacientes de seis ensayos. La exposición aumentó de forma proporcional a la dosis entre 0,1 y 1,0 mg/kg.
• Absorción: mogamulizumab se administra por vía intravenosa, por lo que su biodisponibilidad es inmediata y completa.
• Distribución: la media geométrica del volumen de distribución central es de 3,57 l.
• Metabolismo: la vía metabólica no se ha caracterizado; al igual que la IgG endógena, se espera que se degrade por vías catabólicas en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: la media geométrica del aclaramiento es de 12,0 ml/h y la semivida de eliminación es de 17 días.
• Linealidad y acumulación: la farmacocinética es lineal de 0,01 a 1 mg/kg. El estado estacionario se alcanza tras 12 semanas de administración repetida, con una acumulación sistémica de 1,7 veces.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal de leve a grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min en solo 2 pacientes) no produjo diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento. La insuficiencia hepática leve y moderada no requiere ajuste de dosis; la insuficiencia hepática grave no se ha estudiado.

• Micosis fungoide (MF) y síndrome de Sézary (SS): tratamiento de pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento sistémico previo.

• Hipersensibilidad a mogamulizumab o a alguno de los excipientes.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia fueron neumonía, pirexia, reacción relacionada con la perfusión y celulitis. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron la reacción relacionada con la perfusión y la erupción cutánea medicamentosa (erupción medicamentosa); la mayoría no fueron graves y fueron de grado 1 o 2. Entre las reacciones intensas se incluyó la insuficiencia respiratoria de grado 4 (1,1 %), y las reacciones de grado 5 fueron polimiositis y sepsis (0,5 % cada una).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (incluidas foliculitis, celulitis, candidiasis, neumonía, sepsis, infección cutánea, otitis externa, herpes zóster, infección cutánea estafilocócica, infección de las vías urinarias, herpes simple y citomegalovirus), reacción relacionada con la perfusión, cefalea, estreñimiento, diarrea, náuseas, estomatitis, fatiga, edema periférico, pirexia, erupción medicamentosa (incluida erupción cutánea).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, hipotiroidismo, vómitos, colitis, infección de las vías respiratorias altas, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución del recuento de linfocitos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hepatitis aguda, hepatitis, síndrome de lisis tumoral.

Frecuencia no conocida: granuloma, incluido el granuloma de la piel (cuero cabelludo, zona periauricular y tronco) y del hueso (esternón, cráneo, columna vertebral, costillas y pelvis).

Las reacciones graves importantes son la erupción cutánea medicamentosa grave (se han notificado síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes con linfomas de células T distintos de la MF o el SS), las reacciones relacionadas con la perfusión, las infecciones graves y el síndrome de lisis tumoral.

No se han realizado estudios de interacciones.

• Tratamientos inmunomoduladores y otros tratamientos de la MF/SS: la combinación de mogamulizumab con medicamentos inmunomoduladores sistémicos, o con otros tratamientos autorizados para la MF o el SS, no se ha estudiado y no se recomienda, debido al riesgo de infección grave.
• Corticosteroides: durante el tratamiento pueden utilizarse esteroides tópicos o dosis bajas de corticosteroides sistémicos. El riesgo de infección grave y de reactivación vírica puede ser mayor con los inmunosupresores sistémicos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer, y solo debe ser administrado por profesionales sanitarios en un entorno en el que se disponga de equipo de reanimación. Mogamulizumab es solo para perfusión intravenosa. No debe administrarse por vía subcutánea ni intramuscular, mediante administración intravenosa rápida ni como bolo intravenoso. La dilución antes de la administración se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Dosis: 1 mg/kg en perfusión intravenosa durante al menos 60 minutos.
• Pauta: una vez por semana los días 1, 8, 15 y 22 del primer ciclo de 28 días, y después cada dos semanas los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días siguiente, hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable.
• Premedicación: se recomienda un antipirético y un antihistamínico antes de la primera perfusión. Si se produce una reacción a la perfusión, se administra premedicación antes de las perfusiones posteriores.

Modificación de la dosis

• Erupción cutánea medicamentosa: en caso de erupción de grado 2 o 3 (moderada o grave), se interrumpe el tratamiento y se trata la erupción hasta que mejore a grado 1 o inferior (leve); después puede reanudarse el tratamiento. En caso de erupción potencialmente mortal (grado 4), se suspende de forma permanente.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: en las reacciones de grado 1 a 3, se interrumpe la perfusión temporalmente y se tratan los síntomas. Cuando se reinicia la perfusión tras la resolución de los síntomas, la velocidad se reduce al menos un 50 %; si la reacción reaparece, se debe considerar suspender la perfusión. En caso de reacción potencialmente mortal (grado 4), se suspende de forma permanente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia de leve a grave (análisis farmacocinético poblacional).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Dosis olvidada

Poteligeo debe administrarse con un margen de 2 días respecto al día programado. Si se omite una dosis durante más de 2 días, la siguiente dosis se administra lo antes posible y, a partir de entonces, la pauta se reanuda con dosis basadas en los nuevos días programados.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Reacciones dermatológicas

Se han producido erupciones cutáneas medicamentosas (erupción medicamentosa), algunas de ellas intensas o graves. En pacientes con linfomas de células T distintos de la MF o el SS, se notificaron reacciones cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), en menos del 1 % de los pacientes en ensayos clínicos y tras la comercialización, algunas con desenlace mortal. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si aparecen signos de SSJ o NET. Si aparecen, se interrumpe el tratamiento y no se reinicia a menos que se descarten el SSJ o la NET y la reacción cutánea se haya resuelto a grado 1 o inferior; se administra el tratamiento médico adecuado.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones agudas relacionadas con la perfusión fueron en su mayoría leves o moderadas, con algunas reacciones graves (grado 3). La mayoría se producen durante la primera perfusión o poco después (todas dentro de las 24 horas siguientes a la administración), y la incidencia disminuye con los tratamientos posteriores. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante y después de la perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, mogamulizumab debe suspenderse de inmediato y de forma permanente y debe administrarse el tratamiento médico adecuado.

Infecciones

Los pacientes con MF o SS tratados con mogamulizumab tienen un mayor riesgo de infección grave y de reactivación vírica. Deben ser vigilados por si aparecen signos y síntomas de infección y tratados con prontitud. Los pacientes deben someterse a una prueba de infección por hepatitis B antes de iniciar el tratamiento; aquellos con resultado positivo para una infección actual o previa por hepatitis B deben ser derivados a un médico con experiencia en hepatitis B para que les asesore sobre las medidas contra la reactivación.

Trasplante de células madre

Se han notificado complicaciones, incluida la enfermedad de injerto contra huésped grave, en pacientes con linfomas de células T distintos de la MF o el SS que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas después de mogamulizumab. El riesgo de complicaciones del trasplante es mayor si mogamulizumab se administra poco tiempo (unos 50 días) antes del trasplante, y los pacientes deben ser seguidos de cerca para detectar signos tempranos. No se ha estudiado la seguridad de mogamulizumab tras un trasplante autólogo o alogénico.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha observado síndrome de lisis tumoral, con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes con tumores de proliferación rápida y una carga tumoral elevada están en riesgo. Los electrolitos, la hidratación y la función renal deben vigilarse estrechamente mediante pruebas analíticas y clínicas, en particular durante el primer mes, y tratarse según las mejores prácticas médicas, lo que puede incluir hidratación agresiva, corrección de las alteraciones electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y cuidados de soporte.

Trastornos cardíacos

Se produjo un caso de infarto agudo de miocardio en un paciente con MF o SS en un ensayo clínico. En pacientes con otros linfomas de células T hubo una notificación de miocardiopatía por estrés y otra de infarto agudo de miocardio. Los pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardíaca deben ser vigilados y deben tomarse las precauciones adecuadas.

Transformación de células grandes

Los datos en pacientes con transformación de células grandes son limitados.

Excipientes

El producto contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, es decir, esencialmente no contiene sodio. Cada vial contiene 1 mg de polisorbato 80 (0,2 mg/ml), y los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Mogamulizumab atraviesa la barrera placentaria en monos cynomolgus; aparte del efecto farmacológico en los fetos, los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar su uso durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si mogamulizumab pasa a la leche materna. La IgG humana se excreta en la leche durante los primeros días después del parto y desciende a concentraciones bajas poco después, por lo que no se puede excluir un riesgo para el lactante en ese breve período. Después, Poteligeo podría utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.
• Fertilidad: no hay datos clínicos ni estudios específicos de fertilidad en animales. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos ni femeninos en estudios de dosis repetidas en monos cynomolgus.

Efecto sobre la conducción

Mogamulizumab tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puede producirse fatiga después de la administración.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La cadena de frío a 2–8 °C se aplica durante el transporte y el almacenamiento hasta que se prepara la perfusión. Cada vial contiene 5 ml de solución en un vial de vidrio de tipo I de 10 ml con tapón de goma, sello de aluminio y tapa flip-off de polipropileno; un vial por envase.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la apertura: Poteligeo no contiene conservantes; una vez abierto, debe diluirse y perfundirse inmediatamente.
• Perfusión preparada: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 °C con luz ambiental de la sala, incluido el tiempo en la bolsa de perfusión durante la perfusión. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, el usuario es responsable de las condiciones de conservación durante el uso, que no deben superar un total de 24 horas a 2–8 °C y solo si la dilución se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx). Poteligeo es un medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer y se administra en un entorno con equipo de reanimación, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, manteniendo la cadena de frío a 2–8 °C.