Mitoxantrona

A mitoxantrona é um derivado sintético da antracenodiona e um agente antineoplásico citotóxico estabelecido, com eficácia descrita em muitos cancros. Na esclerose múltipla, o seu modo de ação presumido é a imunossupressão.

Mecanismo de ação

• Interação com o ADN: a mitoxantrona intercala-se no ADN por ligações de hidrogénio, provocando ligações cruzadas e quebras de cadeia, e também interfere com o ARN.
• Topoisomerase II: é um potente inibidor da topoisomerase II, a enzima que desenrola e repara o ADN danificado.
• Efeito no ciclo celular: mata células humanas em cultura, estejam ou não em proliferação, o que sugere ausência de especificidade para uma fase do ciclo celular, e atua tanto em tumores de crescimento rápido como de crescimento lento. Bloqueia o ciclo celular na fase G2, o que aumenta o conteúdo celular de ARN e causa poliploidia.
• Efeitos imunitários: in vitro, inibe a proliferação de células B, células T e macrófagos e reduz a apresentação de antigénios e a secreção de interferão gama, fator de necrose tumoral alfa e interleucina-2.

Farmacocinética

• Cinética: após uma dose única, a mitoxantrona é descrita por um modelo de três compartimentos. Entre 15 e 90 mg/m², a área sob a curva aumenta linearmente com a dose, e não foi evidente acumulação plasmática com a administração diária durante cinco dias ou com uma dose única a cada três semanas.
• Distribuição: a distribuição nos tecidos é extensa (volume de distribuição no estado estacionário superior a 1000 l/m²). As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente nas primeiras duas horas e mais lentamente depois. Cerca de 78% liga-se às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração e sem ser afetado pela fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina ou aspirina. A mitoxantrona não atravessa a barreira hematoencefálica, e a distribuição para os testículos é relativamente baixa.
• Metabolismo: as vias metabólicas não foram esclarecidas.
• Eliminação: a excreção na urina e nas fezes é lenta, sob a forma de fármaco inalterado ou de metabolitos inativos. Em 5 dias, apenas 10% (urina) e 18% (fezes) de uma dose foram recuperados; da recuperação urinária, 65% era mitoxantrona inalterada e 35% derivados mono- e dicarboxílicos e os seus conjugados glucuronídeos. Muitas semividas de eliminação descritas situam-se entre 10 e 40 horas, mas alguns autores descrevem 7 a 12 dias, possivelmente devido a colheitas de amostras mais tardias, à ponderação dos dados e à sensibilidade do ensaio.
• Populações especiais: a insuficiência hepática pode reduzir a depuração.

Indicações conforme listadas no RCM do concentrado francês de 2 mg/ml (autorizado a nível nacional; a lista de indicações pode diferir entre os Estados-Membros):

• Cancro da mama metastático.
• Linfoma não Hodgkin.
• Leucemia mieloide aguda (LMA) em adultos.
• Leucemia mieloide crónica em crise blástica: no tratamento em associação, para a indução da remissão.
• Cancro da próstata avançado resistente à castração: em associação com corticosteroides, para o tratamento paliativo (por exemplo, alívio da dor).
• Esclerose múltipla: esclerose múltipla recidivante muito ativa associada a incapacidade de evolução rápida, quando não existe nenhuma opção terapêutica alternativa.

• Hipersensibilidade à mitoxantrona ou a qualquer um dos excipientes, incluindo os sulfitos que podem ser produzidos durante o fabrico da mitoxantrona.
• Amamentação.
• Tratamento da esclerose múltipla em mulheres grávidas.

As vacinas de vírus vivos também estão contraindicadas durante o tratamento (ver Interações medicamentosas).

Os efeitos indesejáveis mais graves são a toxicidade miocárdica e a mielossupressão. Os mais frequentes (mais de 1 doente em 10) são anemia, leucopenia, neutropenia, infeções, amenorreia, alopecia, náuseas e vómitos. O RCM apresenta as frequências em quadro separadamente para a utilização em oncologia e para a esclerose múltipla (EM); ambas são apresentadas abaixo quando diferem.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (incluindo infeção fatal; na EM também infeção do trato urinário e das vias respiratórias superiores), anemia, neutropenia e leucopenia (oncologia), náuseas, vómitos (oncologia), alopecia, amenorreia (EM; pode ser prolongada e pode corresponder a menopausa prematura).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): oncologia: trombocitopenia, granulocitopenia, anorexia, letargia, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio (incluindo fatal), dispneia, obstipação, diarreia, estomatite, astenia, fadiga, pirexia. EM: anemia, leucopenia, granulocitopenia, contagem anormal de glóbulos brancos, cefaleia, arritmias, alterações do eletrocardiograma, diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, obstipação, diarreia, estomatite, vómitos, aumento da aspartato aminotransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): septicemia e infeções oportunistas (em ambos os contextos); infeções do trato urinário e das vias respiratórias superiores (oncologia); pneumonia (EM); leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica; mielossupressão e insuficiência da medula óssea (em ambos os contextos), contagem anormal de glóbulos brancos (oncologia), trombocitopenia e neutropenia (EM); reações anafiláticas ou anafilactoides (incluindo choque); alterações do peso; síndrome de lise tumoral (oncologia); anorexia (EM); ansiedade, confusão e parestesia (em ambos os contextos), cefaleia (oncologia), letargia (EM); descoloração da esclera; cardíacas: arritmias, bradicardia sinusal, alterações do eletrocardiograma e diminuição da fração de ejeção (oncologia), insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, bradicardia sinusal e enfarte do miocárdio incluindo fatal (EM); contusão, hemorragia, hipotensão; dispneia (EM); dor abdominal, hemorragia gastrointestinal, inflamação das mucosas, pancreatite; hepatotoxicidade, aumento da aspartato aminotransferase (oncologia); eritema (oncologia), alterações das unhas, erupção cutânea, descoloração da pele, necrose tecidular após extravasamento; aumento da creatinina no sangue, aumento do azoto ureico no sangue, nefropatia tóxica, descoloração da urina; amenorreia (oncologia); edema, extravasamento e disgeusia (oncologia), astenia, fadiga, edema, pirexia, extravasamento e morte súbita (EM; não foi estabelecida firmemente uma relação causal).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pneumonia e cardiomiopatia (oncologia).

O extravasamento no local de perfusão pode causar eritema, edema, dor, sensação de ardor e/ou descoloração azul da pele e pode levar a necrose tecidular que exige desbridamento e enxertos de pele; também foi notificada flebite no local de perfusão. A mielossupressão é o efeito indesejável limitante da dose. A toxicidade miocárdica é descrita em Advertências e precauções especiais.

• Agentes cardiotóxicos (por exemplo, antraciclinas): a sua associação com a mitoxantrona aumenta o risco de toxicidade cardíaca.
• Outros agentes antineoplásicos e radioterapia: os inibidores da topoisomerase II, incluindo a mitoxantrona, combinados com outros agentes antineoplásicos e/ou radioterapia foram associados a leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica.
• Agentes mielossupressores: a mitoxantrona causa mielossupressão, que pode ser maior na poliquimioterapia com outro agente mielossupressor, por exemplo no cancro da mama.
• Outros imunossupressores: podem aumentar o risco de imunossupressão excessiva e de síndrome linfoproliferativa.
• Vacinas vivas (por exemplo, a vacina contra a febre amarela): aumentam o risco de infeção e de outros efeitos, como a vacínia progressiva, em doentes com competência imunitária reduzida, pelo que as vacinas de vírus vivos estão contraindicadas durante o tratamento. Após a interrupção da quimioterapia, devem ser utilizadas com precaução, e devem decorrer pelo menos 3 meses após a última dose antes da vacinação.
• Antagonistas da vitamina K: com agentes citotóxicos, podem aumentar o risco de hemorragia. Em doentes sob anticoagulantes orais, o tempo de protrombina ou o INR devem ser monitorizados de perto quando a mitoxantrona é adicionada ou suspensa e com maior frequência durante o tratamento combinado.
• Outras interações estão listadas na secção 4.5 do RCM.

O tratamento deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos citotóxicos; para a esclerose múltipla, é necessária experiência na utilização de agentes citotóxicos nessa doença. A mitoxantrona destina-se apenas a uso intravenoso. É injetada lentamente numa perfusão intravenosa contínua de solução salina isotónica ou de solução de glucose a 5% durante pelo menos 3 a 5 minutos, com a linha preferencialmente numa veia de grande calibre e, se possível, longe de articulações ou de membros com fraca drenagem linfática ou venosa. Também pode ser administrada como perfusão curta (15 a 30 minutos) diluída em 50 a 100 ml de solução salina isotónica ou de glucose a 5%. Não deve ser administrada por via subcutânea, intramuscular, intra-arterial ou intratecal. A administração deve ser interrompida imediatamente perante qualquer sinal de extravasamento (ardor, dor, comichão, vermelhidão, inchaço, descoloração azul da pele ou ulceração).

Dose por indicação

• Cancro da mama metastático e linfoma não Hodgkin (monoterapia): 14 mg/m² de superfície corporal em dose intravenosa única, repetida a intervalos de 21 dias. Em doentes com depressão da medula óssea (por exemplo, após quimioterapia anterior) ou em mau estado geral, iniciar com 12 mg/m² ou menos.
• Terapêutica combinada: no cancro da mama metastático, as associações com ciclofosfamida e 5-fluorouracilo, ou com metotrexato e mitomicina C, mostraram-se eficazes. No linfoma não Hodgkin, os dados são demasiado limitados para recomendar regimes específicos. As associações funcionaram com doses iniciais de mitoxantrona de 7–8 a 10–12 mg/m², consoante a associação e a frequência. A título indicativo, quando é associada a outro agente mielossupressor, a dose inicial é reduzida em 2 a 4 mg/m² em relação à dose em monoterapia, e as doses seguintes seguem os ajustamentos baseados na mielossupressão indicados abaixo.
• LMA, recidiva (monoterapia): para a indução da remissão, 12 mg/m² em dose intravenosa única por dia durante 5 dias consecutivos (60 mg/m² no total).
• LMA (associação): a indução consiste em mitoxantrona 12 mg/m² por dia nos primeiros 3 dias por perfusão intravenosa com citarabina 100 mg/m² por perfusão contínua de 24 horas durante 7 dias. Se a resposta for incompleta, uma segunda indução utiliza mitoxantrona durante 2 dias e citarabina durante 5 dias com as mesmas doses diárias; é adiada se tiver ocorrido toxicidade não hematológica grave ou com risco de vida no primeiro ciclo. A consolidação (utilizada em dois grandes estudos aleatorizados) consiste em mitoxantrona 12 mg/m² nos dias 1 e 2 com citarabina 100 mg/m² por perfusão contínua de 24 horas nos dias 1 a 5, com o primeiro ciclo cerca de 6 semanas após a última indução e o segundo habitualmente 4 semanas depois. Um regime único de mitoxantrona 6 mg/m² em bólus intravenoso, etoposido 80 mg/m² durante 1 hora e citarabina 1 g/m² durante 6 horas por dia durante 6 dias mostrou atividade antileucémica como tratamento de resgate na LMA refratária.
• Leucemia mieloide crónica em crise blástica (associação, recidiva): 5 a 12 mg/m² em dose intravenosa única por dia durante 2 a 4 dias consecutivos (máximo 48 mg/m²).
• Cancro da próstata avançado resistente à castração: 12 a 14 mg/m² por perfusão intravenosa curta a intervalos de 21 dias, juntamente com corticosteroides orais em dose baixa.
• Esclerose múltipla: habitualmente 12 mg/m² por perfusão intravenosa curta (cerca de 5 a 15 minutos), que pode ser repetida a cada 1 a 3 meses. A dose cumulativa máxima ao longo da vida não deve exceder 72 mg/m². O tratamento só deve ser utilizado após avaliação do balanço benefício-risco, em particular quanto aos riscos hematológicos e cardíacos, e não deve ser iniciado em doentes que já tenham recebido mitoxantrona.

Ajuste da dose na supressão da medula óssea

• Cancro da mama e linfoma não Hodgkin: os ajustamentos e o momento de administração seguem o critério clínico sobre a gravidade e a duração da mielossupressão. A título indicativo, com base no nadir hematológico (habitualmente 10 dias após a dose): se os glóbulos brancos estiverem acima de 1500/µl e as plaquetas acima de 50 000/µl no nadir e a recuperação ocorrer em 21 dias, repete-se a dose anterior; se a recuperação demorar mais de 21 dias, aguarda-se a recuperação e administra-se a mesma dose que antes; se o nadir dos glóbulos brancos for inferior a 1500/µl, reduz-se a dose anterior em 2 mg/m² após a recuperação; se for inferior a 1000/µl, reduz-se em 4 mg/m². Os critérios relativos às plaquetas para as duas últimas situações constam do quadro do RCM.
• Esclerose múltipla, hemograma nos 21 dias após uma perfusão: sinais de infeção e grau 3 da OMS, dose seguinte 10 mg/m²; grau 4, dose seguinte 8 mg/m².
• Esclerose múltipla, hemograma 7 dias antes de uma perfusão: sinais de infeção e grau 1 da OMS, dose seguinte 9 mg/m²; grau 2, dose seguinte 6 mg/m²; grau 3 ou 4, interromper o tratamento.
• Esclerose múltipla, toxicidade não hematológica: grau 2 ou 3 da OMS, dose seguinte 10 mg/m²; grau 4, interromper o tratamento.

Populações especiais

• Idosos: a escolha da dose deve geralmente começar pelo limite inferior do intervalo, porque a diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, outras doenças e outros medicamentos são mais frequentes.
• Compromisso renal: a segurança não foi estabelecida; utilizar com precaução.
• Compromisso hepático: a segurança não foi estabelecida. A depuração está reduzida, pelo que pode ser necessário um ajuste da dose, mas os dados são insuficientes para fazer recomendações e os testes laboratoriais não preveem a depuração nem as alterações da dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas, e não existe utilização justificada na população pediátrica.

Via de administração e extravasamento

A mitoxantrona deve ser administrada por perfusão intravenosa lenta e nunca por via subcutânea, intramuscular ou intra-arterial. Foram notificados casos de neuropatia local ou regional, alguns irreversíveis, após injeção intra-arterial. O extravasamento pode ser seguido de lesão tecidular local grave, embora apenas tenham sido descritos casos isolados de reações locais graves (necrose). Não deve ser administrada por via intratecal: tal pode causar lesões graves com sequelas permanentes, e foram notificadas neuropatia central e periférica e neurotoxicidade, incluindo convulsões que evoluem para coma, consequências neurológicas graves e paralisia com disfunção intestinal e da bexiga.

Cardiotoxicidade e dose cumulativa

• Insuficiência cardíaca: a toxicidade miocárdica, na sua forma mais grave uma insuficiência cardíaca congestiva potencialmente irreversível e fatal, pode ocorrer durante o tratamento ou vários meses após a sua interrupção, e o risco aumenta com a dose cumulativa. Os doentes com cancro que receberam doses cumulativas de 140 mg/m², isoladamente ou com outra quimioterapia, tiveram uma probabilidade cumulativa de insuficiência cardíaca congestiva clínica de 2,6%. Em estudos comparativos em oncologia, a probabilidade cumulativa global de uma redução moderada ou grave da FEVE a essa dose foi de 13%.
• Fatores de risco: a doença cardiovascular ativa ou latente, a radioterapia anterior ou concomitante da área mediastínica ou pericárdica, o tratamento anterior com outras antraciclinas ou antracenodionas e outros medicamentos cardiotóxicos podem aumentar o risco. A cardiotoxicidade pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento e com doses cumulativas mais baixas, existam ou não fatores de risco cardíaco. Em doentes previamente tratados com daunorrubicina ou doxorrubicina, o balanço benefício-risco deve ser avaliado antes de iniciar.
• Monitorização em doentes com cancro: a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) deve ser avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA antes da primeira dose, a função cardíaca deve ser monitorizada de perto durante o tratamento, e a FEVE deve ser reavaliada a intervalos regulares e sempre que surjam sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca. Pode ocorrer ocasionalmente insuficiência cardíaca congestiva aguda em doentes tratados por LMA.
• Esclerose múltipla: podem ocorrer alterações cardíacas funcionais e foi notificada insuficiência cardíaca aguda. A FEVE deve ser avaliada antes da primeira dose e antes de cada dose, e uma vez por ano até 5 anos após o fim do tratamento. Normalmente, os doentes não devem receber uma dose cumulativa ao longo da vida superior a 72 mg/m², e a mitoxantrona normalmente não deve ser administrada se a FEVE for inferior a 50% ou tiver diminuído de forma clinicamente significativa.

Supressão da medula óssea

O tratamento requer monitorização cuidadosa e frequente do hemograma e da bioquímica. Deve ser efetuado um hemograma completo com plaquetas antes da primeira dose, 10 dias após cada dose, antes de cada perfusão seguinte e sempre que surjam sinais ou sintomas de infeção. A mielossupressão pode ser mais grave e mais prolongada em doentes em mau estado geral ou com quimioterapia ou radioterapia anteriores, e pode ocorrer com qualquer dose. Exceto na LMA, a mitoxantrona geralmente não deve ser administrada a doentes cuja contagem inicial de neutrófilos seja inferior a 1500 células/mm³. Doses elevadas (superiores a 14 mg/m² por dia durante 3 dias), como as utilizadas na leucemia, causam mielossupressão grave, e a recuperação hematológica completa deve ser confirmada antes de qualquer tratamento de consolidação.

Leucemia secundária e síndrome mielodisplásica

Os inibidores da topoisomerase II, incluindo a mitoxantrona, utilizados isoladamente ou, em particular, com outros agentes anticancerígenos e/ou radioterapia, foram associados a leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica. O balanço benefício-risco deve ser ponderado antes de iniciar. Os doentes devem ser informados dos riscos, sintomas e sinais de leucemia aguda e devem procurar aconselhamento médico se estes surgirem, mesmo após cinco anos.

Utilizações específicas

• Cancro da mama: como os dados de segurança no tratamento adjuvante são insuficientes e o risco de leucemia está aumentado, a mitoxantrona só deve ser utilizada no cancro da mama metastático.
• Após outros tratamentos da esclerose múltipla: a segurança e a eficácia não foram estudadas após natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarato de dimetilo ou teriflunomida.

Infeções, vacinação e lise tumoral

Os doentes que recebem agentes imunossupressores como a mitoxantrona respondem pior à infeção, e as infeções sistémicas devem ser tratadas ao mesmo tempo que se inicia a mitoxantrona, ou logo antes. As vacinas vivas estão contraindicadas durante o tratamento (ver Interações medicamentosas). Foram notificados casos de síndrome de lise tumoral, e o ácido úrico, os eletrólitos e a ureia devem ser monitorizados; a leucemia linfoblástica aguda e o linfoma não Hodgkin estão mais frequentemente associados.

Mutagenicidade, carcinogenicidade e descoloração

A mitoxantrona foi mutagénica em sistemas de teste bacterianos e de mamíferos in vitro e em ratos in vivo, e foi carcinogénica em animais de laboratório com doses inferiores à dose clínica proposta, pelo que tem potencial carcinogénico no ser humano. Pode tornar a urina azul-esverdeada durante 24 horas após a administração, e também pode ocorrer descoloração azul da esclera, da pele e das unhas; os doentes devem ser informados.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: a mitoxantrona é genotóxica e considerada um potencial teratogénio humano. Os homens devem ser aconselhados a não conceber um filho e a utilizar contraceção durante o tratamento e durante 5 meses após o seu fim. As mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez, devem ter um teste de gravidez negativo antes de cada dose e devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 8 meses após o seu fim.
• Gravidez: os dados são muito limitados. A mitoxantrona não foi teratogénica em animais com doses inferiores à exposição humana, mas foi tóxica para a reprodução, e é considerada um potencial teratogénio humano. Está contraindicada na esclerose múltipla durante a gravidez; nas outras indicações, não deve ser administrada durante a gravidez, em particular no primeiro trimestre, e o benefício e o risco para o feto são ponderados caso a caso. Se for utilizada durante a gravidez ou se a doente engravidar, deve ser informada do risco potencial para o feto e deve ser-lhe oferecido aconselhamento genético.
• Amamentação: a mitoxantrona passa para o leite materno e foi detetada até um mês após a última dose. A amamentação está contraindicada e deve ser interrompida antes do início do tratamento.
• Fertilidade: as mulheres têm um risco aumentado de amenorreia temporária ou persistente, pelo que deve ser considerada a preservação de gâmetas antes do tratamento. Não existem dados em homens, mas foram observadas atrofia tubular testicular e contagens de espermatozoides reduzidas em animais.

Teor de sódio

Cada ml contém 3,40 mg de sódio. O frasco para injetáveis de 5 ml contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio e é praticamente isento de sódio; os frascos para injetáveis de 10 ml e 15 ml contêm mais, e o RCM indica o seu teor de sódio.

Efeito na condução

A mitoxantrona tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O tratamento pode causar confusão mental e fadiga.

Conservar os frascos para injetáveis fechados a uma temperatura não superior a 25 °C. Não refrigerar e não congelar. Não é necessária cadeia de frio. Os frascos para injetáveis são de vidro do tipo I com rolha de butilo, contêm 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml ou 30 mg/15 ml, em embalagens de 1, 5 ou 10 frascos para injetáveis; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

18 meses antes da abertura. Após diluição, o RCM fornece dados de estabilidade físico-química da solução diluída; do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas, e caso contrário o utilizador é responsável pelo tempo e pelas condições de conservação durante a utilização. Ver as secções 6.3 e 6.4 do RCM para a conservação permitida da solução diluída.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos citotóxicos. A mitoxantrona é uma perfusão hospitalar, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. É conservada à temperatura ambiente (não acima de 25 °C) e não é refrigerada.