Mitoxantron

Mitoxantron ist ein synthetisches Anthracendion-Derivat und ein etabliertes zytotoxisches Antineoplastikum, für das bei vielen Krebserkrankungen eine Wirksamkeit berichtet wurde. Bei multipler Sklerose beruht die vermutete Wirkungsweise auf einer Immunsuppression.

Wirkmechanismus

• DNA-Interaktion: Mitoxantron interkaliert über Wasserstoffbrückenbindungen in die DNA, verursacht Quervernetzungen und Strangbrüche und beeinträchtigt auch die RNA.
• Topoisomerase II: Es ist ein potenter Hemmer der Topoisomerase II, des Enzyms, das geschädigte DNA entwindet und repariert.
• Wirkung auf den Zellzyklus: Es tötet kultivierte menschliche Zellen unabhängig davon, ob sie sich vermehren, was auf keine Spezifität für eine Phase des Zellzyklus hindeutet, und es wirkt sowohl auf schnell als auch auf langsam wachsende Tumoren. Es blockiert den Zellzyklus in der G2-Phase, wodurch der zelluläre RNA-Gehalt steigt und eine Polyploidie entsteht.
• Immunologische Wirkungen: In vitro hemmt es die Proliferation von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen und verringert die Antigenpräsentation sowie die Sekretion von Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin-2.

Pharmakokinetik

• Kinetik: Nach einer Einzeldosis wird Mitoxantron durch ein Drei-Kompartiment-Modell beschrieben. Im Bereich von 15 bis 90 mg/m² steigt die Fläche unter der Kurve linear mit der Dosis an, und bei täglicher Gabe über fünf Tage oder bei einer Einzeldosis alle drei Wochen war keine Akkumulation im Plasma erkennbar.
• Verteilung: Die Gewebeverteilung ist ausgedehnt (Verteilungsvolumen im Steady State über 1.000 l/m²). Die Plasmakonzentrationen fallen in den ersten zwei Stunden rasch und danach langsamer ab. Etwa 78 % sind an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration und unbeeinflusst von Phenytoin, Doxorubicin, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Heparin oder Aspirin. Mitoxantron überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht, und die Verteilung in die Hoden ist relativ gering.
• Metabolismus: Die Stoffwechselwege sind nicht aufgeklärt.
• Elimination: Die Ausscheidung mit Urin und Fäzes erfolgt langsam, als unveränderte Substanz oder als inaktive Metaboliten. Innerhalb von 5 Tagen wurden nur 10 % (Urin) und 18 % (Fäzes) einer Dosis wiedergefunden; von der im Urin wiedergefundenen Menge waren 65 % unverändertes Mitoxantron und 35 % Mono- und Dicarbonsäure-Derivate sowie deren Glucuronid-Konjugate. Viele berichtete Eliminationshalbwertszeiten liegen zwischen 10 und 40 Stunden, einige Autoren berichten jedoch von 7 bis 12 Tagen, möglicherweise wegen späterer Probenahme, Datengewichtung und Assay-Empfindlichkeit.
• Besondere Patientengruppen: Eine Leberfunktionsstörung kann die Clearance verringern.

Anwendungsgebiete gemäß der Fachinformation des französischen Konzentrats mit 2 mg/ml (national zugelassen; die Liste der Anwendungsgebiete kann sich zwischen den Mitgliedstaaten unterscheiden):

• Metastasierter Brustkrebs.
• Non-Hodgkin-Lymphom.
• Akute myeloische Leukämie (AML) bei Erwachsenen.
• Chronische myeloische Leukämie in der Blastenkrise: in der Kombinationsbehandlung zur Remissionsinduktion.
• Fortgeschrittener kastrationsresistenter Prostatakrebs: in Kombination mit Kortikosteroiden zur palliativen Behandlung (zum Beispiel Schmerzlinderung).
• Multiple Sklerose: hochaktive schubförmige multiple Sklerose, die mit einer rasch fortschreitenden Behinderung einhergeht, wenn keine alternative Therapieoption besteht.

• Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der sonstigen Bestandteile, einschließlich der Sulfite, die bei der Herstellung von Mitoxantron entstehen können.
• Stillzeit.
• Behandlung der multiplen Sklerose bei Schwangeren.

Virus-Lebendimpfstoffe sind während der Behandlung ebenfalls kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Myokardtoxizität und Myelosuppression. Am häufigsten (mehr als 1 von 10 Patienten) treten Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Infektionen, Amenorrhö, Alopezie, Übelkeit und Erbrechen auf. Die Fachinformation führt die Häufigkeiten getrennt für die Anwendung in der Onkologie und bei multipler Sklerose (MS) tabellarisch auf; beide sind unten angegeben, wo sie sich unterscheiden.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion (einschließlich Infektion mit tödlichem Verlauf; bei MS auch Infektion der Harnwege und der oberen Atemwege), Anämie, Neutropenie und Leukopenie (Onkologie), Übelkeit, Erbrechen (Onkologie), Alopezie, Amenorrhö (MS; sie kann lang anhaltend sein und einer vorzeitigen Menopause entsprechen).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Onkologie: Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anorexie, Lethargie, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt (einschließlich mit tödlichem Verlauf), Dyspnoe, Obstipation, Diarrhö, Stomatitis, Asthenie, Ermüdung, Fieber. MS: Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie, abnormale Leukozytenzahl, Kopfschmerzen, Arrhythmien, EKG-Veränderungen, verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Obstipation, Diarrhö, Stomatitis, Erbrechen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis und opportunistische Infektionen (beide Anwendungsbereiche); Infektionen der Harnwege und der oberen Atemwege (Onkologie); Pneumonie (MS); akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom; Myelosuppression und Knochenmarkversagen (beide Anwendungsbereiche), abnormale Leukozytenzahl (Onkologie), Thrombozytopenie und Neutropenie (MS); anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock); Gewichtsveränderungen; Tumorlysesyndrom (Onkologie); Anorexie (MS); Angst, Verwirrtheit und Parästhesie (beide Anwendungsbereiche), Kopfschmerzen (Onkologie), Lethargie (MS); Verfärbung der Sklera; Herz: Arrhythmien, Sinusbradykardie, EKG-Veränderungen und verminderte Ejektionsfraktion (Onkologie), kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Sinusbradykardie und Myokardinfarkt, einschließlich mit tödlichem Verlauf (MS); Kontusion, Blutung, Hypotonie; Dyspnoe (MS); Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutung, Schleimhautentzündung, Pankreatitis; Hepatotoxizität, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (Onkologie); Erythem (Onkologie), Nagelveränderungen, Hautausschlag, Hautverfärbung, Gewebenekrose nach Extravasation; erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut, toxische Nephropathie, Verfärbung des Urins; Amenorrhö (Onkologie); Ödeme, Extravasation und Dysgeusie (Onkologie), Asthenie, Ermüdung, Ödeme, Fieber, Extravasation und plötzlicher Tod (MS; ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht eindeutig belegt).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Pneumonie und Kardiomyopathie (Onkologie).

Eine Extravasation an der Infusionsstelle kann Erythem, Ödem, Schmerzen, Brennen und/oder eine blaue Verfärbung der Haut verursachen und zu einer Gewebenekrose führen, die ein Debridement und Hauttransplantationen erfordert; auch Phlebitis an der Infusionsstelle wurde berichtet. Die Myelosuppression ist die dosislimitierende Nebenwirkung. Die Myokardtoxizität ist unter Besondere Hinweise beschrieben.

• Kardiotoxische Substanzen (zum Beispiel Anthracycline): Die Kombination mit Mitoxantron erhöht das Risiko einer Kardiotoxizität.
• Andere Antineoplastika und Strahlentherapie: Topoisomerase-II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, wurden in Kombination mit anderen Antineoplastika und/oder Strahlentherapie mit akuter myeloischer Leukämie oder einem myelodysplastischen Syndrom in Verbindung gebracht.
• Myelosuppressive Substanzen: Mitoxantron verursacht eine Myelosuppression, die bei einer Polychemotherapie mit einer weiteren myelosuppressiven Substanz, zum Beispiel bei Brustkrebs, stärker ausfallen kann.
• Andere Immunsuppressiva: können das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression und eines lymphoproliferativen Syndroms erhöhen.
• Lebendimpfstoffe (zum Beispiel Gelbfieber-Impfstoff): Sie erhöhen bei Patienten mit eingeschränkter Immunkompetenz das Risiko von Infektionen und anderen Wirkungen wie einer progressiven Vakzinia, daher sind Virus-Lebendimpfstoffe während der Behandlung kontraindiziert. Nach Beendigung der Chemotherapie sollten sie mit Vorsicht angewendet werden, und zwischen der letzten Dosis und der Impfung sollten mindestens 3 Monate vergehen.
• Vitamin-K-Antagonisten: Zusammen mit zytotoxischen Substanzen können sie das Blutungsrisiko erhöhen. Bei Patienten unter oralen Antikoagulanzien müssen die Prothrombinzeit oder der INR engmaschig kontrolliert werden, wenn Mitoxantron hinzugefügt oder abgesetzt wird, und häufiger während der kombinierten Behandlung.
• Weitere Wechselwirkungen sind in Abschnitt 4.5 der Fachinformation aufgeführt.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapeutika erfahren ist; bei multipler Sklerose ist Erfahrung mit der Anwendung zytotoxischer Substanzen bei dieser Erkrankung erforderlich. Mitoxantron ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es wird über mindestens 3 bis 5 Minuten langsam in eine laufende intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung injiziert, wobei der Zugang vorzugsweise in einer großen Vene und, wenn möglich, fern von Gelenken oder Gliedmaßen mit schlechtem lymphatischem oder venösem Abfluss liegen sollte. Es kann auch als Kurzinfusion (15 bis 30 Minuten) verdünnt in 50 bis 100 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung gegeben werden. Es darf nicht subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Die Verabreichung muss bei jedem Anzeichen einer Extravasation (Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Rötung, Schwellung, blaue Hautverfärbung oder Ulzeration) sofort abgebrochen werden.

Dosierung nach Anwendungsgebiet

• Metastasierter Brustkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom (Monotherapie): 14 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Einzeldosis, wiederholt in Abständen von 21 Tagen. Bei Patienten mit Knochenmarkdepression (zum Beispiel nach früherer Chemotherapie) oder in schlechtem Allgemeinzustand mit 12 mg/m² oder weniger beginnen.
• Kombinationstherapie: Bei metastasiertem Brustkrebs haben sich Kombinationen mit Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder mit Methotrexat und Mitomycin C als wirksam erwiesen. Beim Non-Hodgkin-Lymphom sind die Daten zu begrenzt, um bestimmte Therapieschemata zu empfehlen. Kombinationen waren mit Mitoxantron-Anfangsdosen von 7–8 bis 10–12 mg/m² wirksam, abhängig von der Kombination und der Häufigkeit. Als Richtwert gilt: Bei Kombination mit einer weiteren myelosuppressiven Substanz wird die Anfangsdosis gegenüber der Monotherapiedosis um 2 bis 4 mg/m² reduziert, und spätere Dosen folgen den unten aufgeführten, auf der Myelosuppression beruhenden Anpassungen.
• AML, Rezidiv (Monotherapie): zur Remissionsinduktion 12 mg/m² als intravenöse Einzeldosis täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 60 mg/m²).
• AML (Kombination): Die Induktion besteht aus Mitoxantron 12 mg/m² täglich an den ersten 3 Tagen als intravenöse Infusion mit Cytarabin 100 mg/m² als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 7 Tage. Bei unvollständigem Ansprechen erfolgt eine zweite Induktion mit Mitoxantron über 2 Tage und Cytarabin über 5 Tage in denselben Tagesdosen; sie wird verschoben, wenn im ersten Zyklus eine schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Toxizität aufgetreten ist. Die Konsolidierung (in zwei großen randomisierten Studien angewendet) besteht aus Mitoxantron 12 mg/m² an den Tagen 1 und 2 mit Cytarabin 100 mg/m² als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion an den Tagen 1 bis 5, wobei der erste Zyklus etwa 6 Wochen nach der letzten Induktion und der zweite in der Regel 4 Wochen später erfolgt. Ein einzelnes Schema aus Mitoxantron 6 mg/m² als intravenöser Bolus, Etoposid 80 mg/m² über 1 Stunde und Cytarabin 1 g/m² über 6 Stunden täglich über 6 Tage zeigte eine antileukämische Wirkung als Rescue-Behandlung bei refraktärer AML.
• Chronische myeloische Leukämie in der Blastenkrise (Kombination, Rezidiv): 5 bis 12 mg/m² als intravenöse Einzeldosis täglich an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen (maximal 48 mg/m²).
• Fortgeschrittener kastrationsresistenter Prostatakrebs: 12 bis 14 mg/m² als intravenöse Kurzinfusion in Abständen von 21 Tagen, zusammen mit niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden.
• Multiple Sklerose: in der Regel 12 mg/m² als intravenöse Kurzinfusion (etwa 5 bis 15 Minuten), die alle 1 bis 3 Monate wiederholt werden kann. Die maximale kumulative Lebenszeitdosis darf 72 mg/m² nicht überschreiten. Die Behandlung sollte nur nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden, insbesondere im Hinblick auf die hämatologischen und kardialen Risiken, und darf bei Patienten, die bereits Mitoxantron erhalten haben, nicht begonnen werden.

Dosisanpassung bei Knochenmarksuppression

• Brustkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom: Anpassungen und Zeitpunkt richten sich nach der klinischen Beurteilung von Schwere und Dauer der Myelosuppression. Als Richtwert, basierend auf dem hämatologischen Nadir (in der Regel 10 Tage nach der Dosis): Wenn die Leukozytenzahl am Nadir über 1.500/µl und die Thrombozytenzahl über 50.000/µl liegt und die Erholung innerhalb von 21 Tagen eintritt, wird die vorherige Dosis wiederholt; dauert die Erholung länger als 21 Tage, ist die Erholung abzuwarten und dieselbe Dosis wie zuvor zu geben; liegt der Leukozyten-Nadir unter 1.500/µl, wird die vorherige Dosis nach der Erholung um 2 mg/m² reduziert; liegt er unter 1.000/µl, wird sie um 4 mg/m² reduziert. Die Thrombozytenkriterien für die letzten beiden Situationen sind in der Tabelle der Fachinformation aufgeführt.
• Multiple Sklerose, Blutbild in den 21 Tagen nach einer Infusion: Infektionszeichen und WHO-Grad 3, nächste Dosis 10 mg/m²; Grad 4, nächste Dosis 8 mg/m².
• Multiple Sklerose, Blutbild 7 Tage vor einer Infusion: Infektionszeichen und WHO-Grad 1, nächste Dosis 9 mg/m²; Grad 2, nächste Dosis 6 mg/m²; Grad 3 oder 4, Behandlung abbrechen.
• Multiple Sklerose, nicht-hämatologische Toxizität: WHO-Grad 2 oder 3, nächste Dosis 10 mg/m²; Grad 4, Behandlung abbrechen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Dosiswahl sollte in der Regel am unteren Ende des Bereichs beginnen, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, andere Erkrankungen und andere Arzneimittel häufiger vorkommen.
• Nierenfunktionsstörung: Die Sicherheit ist nicht erwiesen; mit Vorsicht anwenden.
• Leberfunktionsstörung: Die Sicherheit ist nicht erwiesen. Die Clearance ist vermindert, sodass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, doch die Daten reichen für Empfehlungen nicht aus, und Laborwerte sagen weder die Clearance noch Dosisänderungen voraus.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und es gibt keine gerechtfertigte Anwendung in der pädiatrischen Population.

Applikationsweg und Extravasation

Mitoxantron muss als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden und niemals auf subkutanem, intramuskulärem oder intraarteriellem Weg. Nach intraarterieller Injektion wurden Fälle von lokaler oder regionaler Neuropathie berichtet, einige davon irreversibel. Nach einer Extravasation können schwere lokale Gewebeschäden auftreten, obwohl nur vereinzelte Fälle schwerer lokaler Reaktionen (Nekrose) beschrieben wurden. Es darf nicht intrathekal verabreicht werden: Dies kann schwere Schäden mit bleibenden Folgen verursachen, und es wurden zentrale und periphere Neuropathie sowie Neurotoxizität berichtet, darunter Krampfanfälle, die bis zum Koma fortschreiten, schwere neurologische Folgen sowie Lähmungen mit Darm- und Blasenfunktionsstörung.

Kardiotoxizität und kumulative Dosis

• Herzinsuffizienz: Eine Myokardtoxizität, in ihrer schwersten Form eine möglicherweise irreversible und tödliche kongestive Herzinsuffizienz, kann während der Behandlung oder mehrere Monate nach deren Ende auftreten, und das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis. Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg/m² erhielten, allein oder mit anderer Chemotherapie, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit für eine klinische kongestive Herzinsuffizienz von 2,6 %. In vergleichenden onkologischen Studien lag die gesamte kumulative Wahrscheinlichkeit einer mäßigen oder schweren Verringerung der LVEF bei dieser Dosis bei 13 %.
• Risikofaktoren: Aktive oder latente Herz-Kreislauf-Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinal- oder Perikardbereichs, frühere Behandlung mit anderen Anthracyclinen oder Anthracendionen und andere kardiotoxische Arzneimittel können das Risiko erhöhen. Eine Kardiotoxizität kann jederzeit während der Behandlung und bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen. Bei Patienten, die zuvor mit Daunorubicin oder Doxorubicin behandelt wurden, muss vor Beginn das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden.
• Überwachung bei Krebspatienten: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sollte vor der ersten Dosis mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan beurteilt werden, die Herzfunktion sollte während der Behandlung engmaschig überwacht werden, und die LVEF sollte in regelmäßigen Abständen und bei jedem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz erneut beurteilt werden. Bei Patienten, die wegen einer AML behandelt werden, kann mitunter eine akute kongestive Herzinsuffizienz auftreten.
• Multiple Sklerose: Es können funktionelle Herzveränderungen auftreten, und es wurde über akute Herzinsuffizienz berichtet. Die LVEF sollte vor der ersten Dosis und vor jeder Dosis sowie einmal jährlich bis zu 5 Jahre nach Behandlungsende beurteilt werden. Patienten sollten in der Regel keine kumulative Lebenszeitdosis von mehr als 72 mg/m² erhalten, und Mitoxantron sollte in der Regel nicht gegeben werden, wenn die LVEF unter 50 % liegt oder in klinisch bedeutsamem Maß abgefallen ist.

Knochenmarksuppression

Die Behandlung erfordert eine sorgfältige, häufige Kontrolle von Blutbild und Biochemie. Ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozyten sollte vor der ersten Dosis, 10 Tage nach jeder Dosis, vor jeder folgenden Infusion und bei jedem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion erstellt werden. Die Myelosuppression kann bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand oder mit früherer Chemotherapie oder Strahlentherapie stärker und länger ausgeprägt sein und kann bei jeder Dosis auftreten. Außer bei AML sollte Mitoxantron in der Regel nicht an Patienten gegeben werden, deren Neutrophilenzahl zu Beginn unter 1.500 Zellen/mm³ liegt. Hohe Dosen (über 14 mg/m² pro Tag über 3 Tage), wie sie bei Leukämie angewendet werden, verursachen eine schwere Myelosuppression, und vor jeder Konsolidierungsbehandlung sollte die vollständige hämatologische Erholung bestätigt werden.

Sekundäre Leukämie und myelodysplastisches Syndrom

Topoisomerase-II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, wurden bei Anwendung allein oder insbesondere zusammen mit anderen Krebsmitteln und/oder Strahlentherapie mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom in Verbindung gebracht. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor Beginn abgewogen werden. Patienten sollten über die Risiken, Symptome und Anzeichen einer akuten Leukämie aufgeklärt werden und ärztlichen Rat einholen, wenn diese auftreten, auch nach fünf Jahren.

Besondere Anwendungen

• Brustkrebs: Da Sicherheitsdaten zur adjuvanten Behandlung unzureichend sind und das Leukämierisiko erhöht ist, sollte Mitoxantron nur bei metastasiertem Brustkrebs angewendet werden.
• Nach anderen Behandlungen der multiplen Sklerose: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nach Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Dimethylfumarat oder Teriflunomid nicht untersucht.

Infektionen, Impfung und Tumorlyse

Patienten, die Immunsuppressiva wie Mitoxantron erhalten, sprechen auf Infektionen schlechter an, und systemische Infektionen sollten gleichzeitig mit dem Beginn der Mitoxantron-Behandlung oder kurz davor behandelt werden. Lebendimpfstoffe sind während der Behandlung kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen). Es wurden Fälle von Tumorlysesyndrom berichtet, und Harnsäure, Elektrolyte und Harnstoff sollten überwacht werden; akute lymphoblastische Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom werden häufiger damit in Verbindung gebracht.

Mutagenität, Karzinogenität und Verfärbung

Mitoxantron war in bakteriellen und Säugetier-Testsystemen in vitro sowie bei Ratten in vivo mutagen, und es war bei Labortieren in Dosen unterhalb der vorgeschlagenen klinischen Dosis karzinogen, sodass es beim Menschen ein karzinogenes Potenzial besitzt. Es kann den Urin für 24 Stunden nach der Anwendung blaugrün färben, und auch eine blaue Verfärbung der Sklera, der Haut und der Nägel kann auftreten; die Patienten sollten darüber informiert werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als potenziell teratogen beim Menschen. Männern sollte geraten werden, während der Behandlung und für 5 Monate danach kein Kind zu zeugen und Verhütungsmittel anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden, müssen vor jeder Dosis einen negativen Schwangerschaftstest haben und müssen während der Behandlung und für 8 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Die Datenlage ist sehr begrenzt. Mitoxantron war bei Tieren in Dosen unterhalb der Exposition beim Menschen nicht teratogen, war aber reproduktionstoxisch, und es gilt als potenziell teratogen beim Menschen. Bei multipler Sklerose ist es in der Schwangerschaft kontraindiziert; bei den anderen Anwendungsgebieten sollte es während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht gegeben werden, und Nutzen und Risiko für den Fötus werden im Einzelfall abgewogen. Wird es in der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin schwanger, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert und ihr eine genetische Beratung angeboten werden.
• Stillzeit: Mitoxantron geht in die Muttermilch über und wurde bis zu einem Monat nach der letzten Dosis nachgewiesen. Stillen ist kontraindiziert und muss vor Behandlungsbeginn beendet werden.
• Fertilität: Bei Frauen besteht ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende oder anhaltende Amenorrhö, daher sollte vor der Behandlung die Konservierung von Gameten erwogen werden. Daten bei Männern liegen nicht vor, doch bei Tieren wurden eine testikuläre Tubulusatrophie und verringerte Spermienzahlen beobachtet.

Natriumgehalt

Ein ml enthält 3,40 mg Natrium. Die Durchstechflasche mit 5 ml enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist im Wesentlichen natriumfrei; die Durchstechflaschen mit 10 ml und 15 ml enthalten mehr, und die Fachinformation gibt deren Natriumgehalt an.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Mitoxantron hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Behandlung kann geistige Verwirrtheit und Ermüdung verursachen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen bei einer Temperatur von nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Die Durchstechflaschen bestehen aus Glas des Typs I mit einem Butylstopfen und enthalten 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml oder 30 mg/15 ml, in Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

18 Monate vor dem Öffnen. Nach der Verdünnung enthält die Fachinformation Daten zur physikalisch-chemischen Stabilität der verdünnten Lösung; aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen; andernfalls ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung während der Anwendung verantwortlich. Zur zulässigen Aufbewahrung der verdünnten Lösung siehe die Abschnitte 6.3 und 6.4 der Fachinformation.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapeutika erfahren ist. Mitoxantron ist eine Krankenhausinfusion und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Es wird bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt und nicht gekühlt.