Mitoxantrona

La mitoxantrona es un derivado sintético de la antracenodiona y un agente antineoplásico citotóxico bien establecido, con eficacia descrita en muchos cánceres. En la esclerosis múltiple, su mecanismo de acción presunto es la inmunosupresión.

Mecanismo de acción

• Interacción con el ADN: la mitoxantrona se intercala en el ADN mediante enlaces de hidrógeno, provocando entrecruzamientos y roturas de cadena, y también interfiere con el ARN.
• Topoisomerasa II: es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, la enzima que desenrolla y repara el ADN dañado.
• Efecto sobre el ciclo celular: mata células humanas en cultivo, estén o no proliferando, lo que sugiere que no es específica de una fase del ciclo celular, y actúa tanto sobre tumores de crecimiento rápido como de crecimiento lento. Bloquea el ciclo celular en la fase G2, lo que aumenta el contenido celular de ARN y causa poliploidía.
• Efectos inmunitarios: in vitro inhibe la proliferación de los linfocitos B, los linfocitos T y los macrófagos y reduce la presentación de antígenos y la secreción de interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-2.

Farmacocinética

• Cinética: tras una dosis única, la mitoxantrona se describe mediante un modelo de tres compartimentos. Entre 15 y 90 mg/m², el área bajo la curva aumenta linealmente con la dosis, y no se observó acumulación en plasma con la administración diaria durante cinco días ni con una dosis única cada tres semanas.
• Distribución: la distribución tisular es extensa (volumen de distribución en estado estacionario superior a 1.000 l/m²). Las concentraciones plasmáticas descienden rápidamente durante las dos primeras horas y más lentamente después. Aproximadamente el 78 % se une a las proteínas plasmáticas, con independencia de la concentración y sin que le afecten la fenitoína, la doxorubicina, el metotrexato, la prednisona, la prednisolona, la heparina ni el ácido acetilsalicílico. La mitoxantrona no atraviesa la barrera hematoencefálica, y la distribución a los testículos es relativamente baja.
• Metabolismo: las vías metabólicas no se han esclarecido.
• Eliminación: la excreción en orina y heces es lenta, en forma de fármaco inalterado o de metabolitos inactivos. En 5 días solo se recuperó el 10 % (orina) y el 18 % (heces) de una dosis; de lo recuperado en orina, el 65 % era mitoxantrona inalterada y el 35 % derivados mono- y dicarboxílicos y sus conjugados glucurónidos. Muchas semividas de eliminación descritas se sitúan entre 10 y 40 horas, pero algunos autores describen entre 7 y 12 días, posiblemente por un muestreo más tardío, la ponderación de los datos y la sensibilidad del ensayo.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia hepática puede reducir el aclaramiento.

Indicaciones según figuran en la ficha técnica del concentrado francés de 2 mg/ml (autorizado a nivel nacional; la lista de indicaciones puede diferir entre los Estados miembros):

• Cáncer de mama metastásico.
• Linfoma no Hodgkin.
• Leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos.
• Leucemia mieloide crónica en crisis blástica: en tratamiento combinado, para la inducción de la remisión.
• Cáncer de próstata avanzado resistente a la castración: en combinación con corticoesteroides, para el tratamiento paliativo (por ejemplo, el alivio del dolor).
• Esclerosis múltiple: esclerosis múltiple recurrente muy activa asociada a una discapacidad de evolución rápida, cuando no existe ninguna alternativa terapéutica.

• Hipersensibilidad a la mitoxantrona o a alguno de los excipientes, incluidos los sulfitos que pueden producirse durante la fabricación de la mitoxantrona.
• Lactancia.
• Tratamiento de la esclerosis múltiple en mujeres embarazadas.

Las vacunas de virus vivos también están contraindicadas durante el tratamiento (véase Interacciones farmacológicas).

Los efectos adversos más graves son la toxicidad miocárdica y la mielosupresión. Los más frecuentes (más de 1 paciente de cada 10) son anemia, leucopenia, neutropenia, infecciones, amenorrea, alopecia, náuseas y vómitos. La ficha técnica tabula las frecuencias por separado para el uso en oncología y para la esclerosis múltiple (EM); a continuación se indican ambas cuando difieren.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (incluida la infección mortal; en la EM también infección de las vías urinarias y de las vías respiratorias altas), anemia, neutropenia y leucopenia (oncología), náuseas, vómitos (oncología), alopecia, amenorrea (EM; puede ser prolongada y puede corresponder a una menopausia prematura).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): oncología: trombocitopenia, granulocitopenia, anorexia, letargia, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio (incluido el mortal), disnea, estreñimiento, diarrea, estomatitis, astenia, fatiga, pirexia. EM: anemia, leucopenia, granulocitopenia, recuento anormal de leucocitos, cefalea, arritmias, alteraciones del electrocardiograma, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, estreñimiento, diarrea, estomatitis, vómitos, aumento de la aspartato aminotransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): septicemia e infecciones oportunistas (ambos contextos); infecciones de las vías urinarias y de las vías respiratorias altas (oncología); neumonía (EM); leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico; mielosupresión e insuficiencia de la médula ósea (ambos contextos), recuento anormal de leucocitos (oncología), trombocitopenia y neutropenia (EM); reacciones anafilácticas o anafilactoides (incluido el shock); cambios de peso; síndrome de lisis tumoral (oncología); anorexia (EM); ansiedad, confusión y parestesia (ambos contextos), cefalea (oncología), letargia (EM); decoloración de la esclerótica; cardíacos: arritmias, bradicardia sinusal, alteraciones del electrocardiograma y disminución de la fracción de eyección (oncología), insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, bradicardia sinusal e infarto de miocardio, incluido el mortal (EM); contusión, hemorragia, hipotensión; disnea (EM); dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, inflamación de la mucosa, pancreatitis; hepatotoxicidad, aumento de la aspartato aminotransferasa (oncología); eritema (oncología), trastornos de las uñas, exantema, decoloración de la piel, necrosis tisular tras extravasación; aumento de la creatinina en sangre, aumento del nitrógeno ureico en sangre, nefropatía tóxica, decoloración de la orina; amenorrea (oncología); edema, extravasación y disgeusia (oncología), astenia, fatiga, edema, pirexia, extravasación y muerte súbita (EM; no se ha establecido firmemente una relación causal).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neumonía y miocardiopatía (oncología).

La extravasación en el lugar de la perfusión puede causar eritema, edema, dolor, ardor y/o decoloración azul de la piel y puede conducir a una necrosis tisular que requiere desbridamiento e injertos de piel; también se ha notificado flebitis en el lugar de la perfusión. La mielosupresión es el efecto adverso limitante de la dosis. La toxicidad miocárdica se describe en Precauciones especiales.

• Agentes cardiotóxicos (por ejemplo, las antraciclinas): su combinación con mitoxantrona aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca.
• Otros agentes antineoplásicos y radioterapia: los inhibidores de la topoisomerasa II, incluida la mitoxantrona, combinados con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia se han asociado con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico.
• Agentes mielosupresores: la mitoxantrona causa mielosupresión, y esta puede ser mayor en la poliquimioterapia con otro agente mielosupresor, por ejemplo en el cáncer de mama.
• Otros inmunosupresores: pueden aumentar el riesgo de inmunosupresión excesiva y de síndrome linfoproliferativo.
• Vacunas vivas (por ejemplo, la vacuna contra la fiebre amarilla): aumentan el riesgo de infección y de otros efectos, como la vaccinia progresiva, en pacientes con competencia inmunitaria reducida, por lo que las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento. Una vez finalizada la quimioterapia, deben utilizarse con precaución y debe transcurrir al menos 3 meses desde la última dosis antes de la vacunación.
• Antagonistas de la vitamina K: con agentes citotóxicos pueden aumentar el riesgo de hemorragia. En pacientes que toman anticoagulantes orales, el tiempo de protrombina o el INR deben vigilarse estrechamente al añadir o suspender la mitoxantrona y con más frecuencia durante el tratamiento combinado.
• Otras interacciones figuran en la sección 4.5 de la ficha técnica.

El tratamiento debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos citotóxicos; para la esclerosis múltiple se requiere experiencia en el uso de agentes citotóxicos en esa enfermedad. La mitoxantrona es solo para uso intravenoso. Se inyecta lentamente en una perfusión intravenosa continua de solución salina isotónica o de solución de glucosa al 5 % durante al menos 3 a 5 minutos, con la vía preferiblemente en una vena de gran calibre y, si es posible, lejos de las articulaciones o de extremidades con mal drenaje linfático o venoso. También puede administrarse como perfusión corta (15 a 30 minutos) diluida en 50 a 100 ml de solución salina isotónica o de glucosa al 5 %. No debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular, intraarterial ni intratecal. La administración debe interrumpirse de inmediato ante cualquier signo de extravasación (ardor, dolor, picor, enrojecimiento, hinchazón, decoloración azul de la piel o ulceración).

Dosis por indicación

• Cáncer de mama metastásico y linfoma no Hodgkin (monoterapia): 14 mg/m² de superficie corporal en dosis intravenosa única, repetida a intervalos de 21 días. En pacientes con depresión de la médula ósea (por ejemplo, tras una quimioterapia previa) o en mal estado general, se comienza con 12 mg/m² o menos.
• Tratamiento combinado: en el cáncer de mama metastásico, las combinaciones con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo, o con metotrexato y mitomicina C, han demostrado ser eficaces. En el linfoma no Hodgkin los datos son demasiado limitados para recomendar pautas específicas. Las combinaciones han funcionado con dosis iniciales de mitoxantrona de 7–8 a 10–12 mg/m², según la combinación y la frecuencia. A modo de orientación, cuando se combina con otro agente mielosupresor, la dosis inicial se reduce en 2 a 4 mg/m² respecto a la dosis de monoterapia, y las dosis posteriores siguen los ajustes basados en la mielosupresión que se indican más abajo.
• LMA, recaída (monoterapia): para la inducción de la remisión, 12 mg/m² en dosis intravenosa única diaria durante 5 días consecutivos (60 mg/m² en total).
• LMA (combinación): la inducción consiste en mitoxantrona 12 mg/m² al día durante los 3 primeros días en perfusión intravenosa con citarabina 100 mg/m² en perfusión continua de 24 horas durante 7 días. Si la respuesta es incompleta, una segunda inducción utiliza mitoxantrona durante 2 días y citarabina durante 5 días a las mismas dosis diarias; se aplaza si en el primer ciclo hubo toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal. La consolidación (utilizada en dos grandes estudios aleatorizados) consiste en mitoxantrona 12 mg/m² los días 1 y 2 con citarabina 100 mg/m² en perfusión continua de 24 horas los días 1 a 5, con el primer ciclo unas 6 semanas después de la última inducción y el segundo normalmente 4 semanas más tarde. Una pauta única de mitoxantrona 6 mg/m² en bolo intravenoso, etopósido 80 mg/m² durante 1 hora y citarabina 1 g/m² durante 6 horas al día durante 6 días mostró actividad antileucémica como tratamiento de rescate en la LMA refractaria.
• Leucemia mieloide crónica en crisis blástica (combinación, recaída): 5 a 12 mg/m² en dosis intravenosa única diaria durante 2 a 4 días consecutivos (máximo 48 mg/m²).
• Cáncer de próstata avanzado resistente a la castración: 12 a 14 mg/m² en perfusión intravenosa corta a intervalos de 21 días, junto con corticoesteroides orales en dosis bajas.
• Esclerosis múltiple: normalmente 12 mg/m² en perfusión intravenosa corta (unos 5 a 15 minutos), que puede repetirse cada 1 a 3 meses. La dosis acumulada máxima de por vida no debe superar 72 mg/m². El tratamiento solo debe utilizarse tras evaluar el balance beneficio-riesgo, en particular por los riesgos hematológicos y cardíacos, y no debe iniciarse en pacientes que ya hayan recibido mitoxantrona.

Ajuste de la dosis en caso de supresión de la médula ósea

• Cáncer de mama y linfoma no Hodgkin: los ajustes y el momento de administración dependen del criterio clínico sobre la gravedad y la duración de la mielosupresión. A modo de orientación, según el nadir hematológico (normalmente 10 días después de la dosis): si los leucocitos están por encima de 1.500/µl y las plaquetas por encima de 50.000/µl en el nadir y la recuperación se produce en 21 días, se repite la dosis anterior; si la recuperación tarda más de 21 días, se espera a la recuperación y se administra la misma dosis que antes; si el nadir de leucocitos es inferior a 1.500/µl, se reduce la dosis anterior en 2 mg/m² tras la recuperación; si es inferior a 1.000/µl, se reduce en 4 mg/m². Los criterios de plaquetas para las dos últimas situaciones figuran en la tabla de la ficha técnica.
• Esclerosis múltiple, hemograma en los 21 días posteriores a una perfusión: signos de infección y grado 3 de la OMS, siguiente dosis 10 mg/m²; grado 4, siguiente dosis 8 mg/m².
• Esclerosis múltiple, hemograma 7 días antes de una perfusión: signos de infección y grado 1 de la OMS, siguiente dosis 9 mg/m²; grado 2, siguiente dosis 6 mg/m²; grado 3 o 4, suspender el tratamiento.
• Esclerosis múltiple, toxicidad no hematológica: grado 2 o 3 de la OMS, siguiente dosis 10 mg/m²; grado 4, suspender el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: la elección de la dosis debe comenzar, por lo general, en el extremo inferior del intervalo, porque son más frecuentes la disminución de la función hepática, renal o cardíaca, otras enfermedades y otros medicamentos.
• Insuficiencia renal: no se ha establecido la seguridad; utilizar con precaución.
• Insuficiencia hepática: no se ha establecido la seguridad. El aclaramiento está reducido, por lo que puede ser necesario un ajuste de la dosis, pero los datos son insuficientes para formular recomendaciones y las pruebas de laboratorio no predicen el aclaramiento ni los cambios de dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia, y no hay un uso justificado en la población pediátrica.

Vía de administración y extravasación

La mitoxantrona debe administrarse mediante perfusión intravenosa lenta y nunca por vía subcutánea, intramuscular ni intraarterial. Se han notificado casos de neuropatía local o regional, algunos irreversibles, tras la inyección intraarterial. La extravasación puede ir seguida de lesión tisular local grave, aunque solo se han descrito casos aislados de reacciones locales graves (necrosis). No debe administrarse por vía intratecal: esto puede causar lesiones graves con secuelas permanentes, y se han notificado neuropatía central y periférica y neurotoxicidad, incluidas convulsiones que evolucionan a coma, consecuencias neurológicas graves y parálisis con disfunción intestinal y vesical.

Cardiotoxicidad y dosis acumulada

• Insuficiencia cardíaca: la toxicidad miocárdica, en su forma más grave una insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente irreversible y mortal, puede aparecer durante el tratamiento o varios meses después de finalizarlo, y el riesgo aumenta con la dosis acumulada. Los pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg/m², solos o con otra quimioterapia, tuvieron una probabilidad acumulada de insuficiencia cardíaca congestiva clínica del 2,6 %. En estudios comparativos en oncología, la probabilidad acumulada global de una reducción moderada o grave de la FEVI con esa dosis fue del 13 %.
• Factores de riesgo: la enfermedad cardiovascular activa o latente, la radioterapia previa o concomitante del área mediastínica o pericárdica, el tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas y otros medicamentos cardiotóxicos pueden aumentar el riesgo. La cardiotoxicidad puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y con dosis acumuladas más bajas, haya o no factores de riesgo cardíaco. En pacientes tratados previamente con daunorubicina o doxorubicina, debe valorarse el balance beneficio-riesgo antes de comenzar.
• Control en pacientes con cáncer: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) debe evaluarse mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA antes de la primera dosis, la función cardíaca debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento, y la FEVI debe reevaluarse a intervalos regulares y siempre que aparezcan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca. Ocasionalmente puede aparecer insuficiencia cardíaca congestiva aguda en pacientes tratados por LMA.
• Esclerosis múltiple: pueden producirse cambios cardíacos funcionales y se ha notificado insuficiencia cardíaca aguda. La FEVI debe evaluarse antes de la primera dosis y antes de cada dosis, y una vez al año hasta 5 años después de finalizar el tratamiento. Normalmente los pacientes no deben recibir una dosis acumulada de por vida superior a 72 mg/m², y normalmente no debe administrarse mitoxantrona si la FEVI es inferior al 50 % o ha disminuido hasta un grado clínicamente significativo.

Supresión de la médula ósea

El tratamiento requiere una vigilancia cuidadosa y frecuente del hemograma y de la bioquímica. Debe realizarse un hemograma completo con plaquetas antes de la primera dosis, 10 días después de cada dosis, antes de cada perfusión posterior y siempre que aparezcan signos o síntomas de infección. La mielosupresión puede ser más grave y más prolongada en pacientes en mal estado general o con quimioterapia o radioterapia previas, y puede aparecer con cualquier dosis. Salvo en la LMA, por lo general no debe administrarse mitoxantrona a pacientes cuyo recuento de neutrófilos basal sea inferior a 1.500 células/mm³. Las dosis altas (superiores a 14 mg/m² al día durante 3 días), como las utilizadas en la leucemia, causan una mielosupresión grave, y debe confirmarse la recuperación hematológica completa antes de cualquier tratamiento de consolidación.

Leucemia secundaria y síndrome mielodisplásico

Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluida la mitoxantrona, utilizados solos o, sobre todo, con otros agentes contra el cáncer y/o radioterapia, se han asociado con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico. Debe sopesarse el balance beneficio-riesgo antes de comenzar. Se debe informar a los pacientes de los riesgos, síntomas y signos de la leucemia aguda y deben buscar consejo médico si aparecen, incluso pasados cinco años.

Usos específicos

• Cáncer de mama: dado que los datos de seguridad en el tratamiento adyuvante son insuficientes y el riesgo de leucemia aumenta, la mitoxantrona solo debe utilizarse en el cáncer de mama metastásico.
• Después de otros tratamientos de la esclerosis múltiple: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia después de natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarato de dimetilo o teriflunomida.

Infecciones, vacunación y lisis tumoral

Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores como la mitoxantrona responden peor a las infecciones, y las infecciones sistémicas deben tratarse al mismo tiempo que se inicia la mitoxantrona o poco antes. Las vacunas vivas están contraindicadas durante el tratamiento (véase Interacciones farmacológicas). Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral, y deben vigilarse el ácido úrico, los electrólitos y la urea; la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma no Hodgkin se asocian a él con mayor frecuencia.

Mutagenicidad, carcinogenicidad y decoloración

La mitoxantrona fue mutagénica en sistemas de ensayo bacterianos y de mamíferos in vitro y en ratas in vivo, y fue carcinogénica en animales de laboratorio con dosis inferiores a la dosis clínica propuesta, por lo que tiene potencial carcinogénico en el ser humano. Puede teñir la orina de azul verdoso durante las 24 horas posteriores a la administración, y también puede aparecer decoloración azul de la esclerótica, la piel y las uñas; debe informarse de ello a los pacientes.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: la mitoxantrona es genotóxica y se considera un posible teratógeno humano. Debe aconsejarse a los hombres que no engendren un hijo y que utilicen anticoncepción durante el tratamiento y durante 5 meses después de finalizarlo. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo, deben tener una prueba de embarazo negativa antes de cada dosis y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 8 meses después de finalizarlo.
• Embarazo: los datos son muy limitados. La mitoxantrona no fue teratógena en animales con dosis inferiores a la exposición humana, pero sí tóxica para la reproducción, y se considera un posible teratógeno humano. Está contraindicada en la esclerosis múltiple durante el embarazo; en las demás indicaciones no debe administrarse durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre, y se sopesan caso por caso el beneficio y el riesgo para el feto. Si se utiliza durante el embarazo o la paciente se queda embarazada, debe informársele del riesgo potencial para el feto y ofrecerle asesoramiento genético.
• Lactancia: la mitoxantrona pasa a la leche materna y se ha detectado hasta un mes después de la última dosis. La lactancia está contraindicada y debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento.
• Fertilidad: las mujeres tienen un mayor riesgo de amenorrea temporal o persistente, por lo que debe considerarse la preservación de gametos antes del tratamiento. No hay datos en hombres, pero en animales se observaron atrofia tubular testicular y recuentos reducidos de espermatozoides.

Contenido de sodio

Cada ml contiene 3,40 mg de sodio. El vial de 5 ml contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio y está esencialmente exento de sodio; los viales de 10 ml y 15 ml contienen más, y la ficha técnica indica su contenido de sodio.

Efecto sobre la conducción

La mitoxantrona tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El tratamiento puede causar confusión mental y fatiga.

Conservar los viales sin abrir a una temperatura que no exceda de 25 °C. No refrigerar ni congelar. No se necesita cadena de frío. Los viales son de vidrio de tipo I con tapón de butilo, con 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml o 30 mg/15 ml, en cajas de 1, 5 o 10 viales; es posible que no se comercialicen todas las presentaciones.

18 meses antes de la apertura. Tras la dilución, la ficha técnica ofrece datos de estabilidad fisicoquímica de la solución diluida; desde el punto de vista microbiológico debe utilizarse inmediatamente, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas, y en caso contrario el usuario es responsable del tiempo y las condiciones de conservación durante el uso. Consulte las secciones 6.3 y 6.4 de la ficha técnica para conocer la conservación permitida de la solución diluida.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos citotóxicos. La mitoxantrona es una perfusión hospitalaria, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Se conserva a temperatura ambiente (no más de 25 °C) y no se refrigera.