Mitoxantron

Mitoxantron is een synthetisch anthracenedionderivaat en een gevestigd cytotoxisch antineoplastisch middel, waarvan de werkzaamheid is gemeld bij veel vormen van kanker. Bij multiple sclerose is de vermoedelijke werkingswijze immunosuppressie.

Werkingsmechanisme

• DNA-interactie: mitoxantron intercaleert in het DNA via waterstofbruggen, wat verknopingen en strengbreuken veroorzaakt, en verstoort ook het RNA.
• Topo-isomerase II: het is een krachtige remmer van topo-isomerase II, het enzym dat beschadigd DNA ontrafelt en herstelt.
• Effect op de celcyclus: het doodt gekweekte menselijke cellen ongeacht of ze delen, wat wijst op het ontbreken van specificiteit voor een fase van de celcyclus, en het werkt zowel op snelgroeiende als op langzaamgroeiende tumoren. Het blokkeert de celcyclus in de G2-fase, waardoor het RNA-gehalte van de cel toeneemt en polyploïdie ontstaat.
• Immuuneffecten: in vitro remt het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen en vermindert het de antigeenpresentatie en de secretie van interferon gamma, tumornecrosefactor alfa en interleukine-2.

Farmacokinetiek

• Kinetiek: na een enkelvoudige dosis wordt mitoxantron beschreven met een drie-compartimentenmodel. Tussen 15 en 90 mg/m² neemt de oppervlakte onder de curve lineair toe met de dosis, en er was geen plasma-accumulatie zichtbaar bij dagelijkse toediening gedurende vijf dagen of bij een enkelvoudige dosis om de drie weken.
• Distributie: de weefselverdeling is uitgebreid (distributievolume bij steady state boven 1.000 l/m²). De plasmaconcentraties dalen snel in de eerste twee uur en daarna langzamer. Ongeveer 78% is gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie en niet beïnvloed door fenytoïne, doxorubicine, methotrexaat, prednison, prednisolon, heparine of aspirine. Mitoxantron passeert de bloed-hersenbarrière niet, en de verdeling naar de testes is relatief gering.
• Metabolisme: de metabole routes zijn niet opgehelderd.
• Eliminatie: de uitscheiding in urine en feces verloopt langzaam, als onveranderd geneesmiddel of inactieve metabolieten. Over 5 dagen werd slechts 10% (urine) en 18% (feces) van een dosis teruggevonden; van het in urine teruggevondene was 65% onveranderd mitoxantron en 35% mono- en dicarbonzuurderivaten en hun glucuronideconjugaten. Veel gemelde eliminatiehalfwaardetijden liggen tussen 10 en 40 uur, maar sommige auteurs melden 7 tot 12 dagen, mogelijk door latere bemonstering, gegevensweging en gevoeligheid van de assay.
• Speciale populaties: leverfunctiestoornis kan de klaring verminderen.

Indicaties zoals vermeld in de SmPC van het Franse concentraat van 2 mg/ml (nationaal geregistreerd; de lijst met indicaties kan per lidstaat verschillen):

• Gemetastaseerde borstkanker.
• Non-hodgkinlymfoom.
• Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen.
• Chronische myeloïde leukemie in blastaire crisis: in combinatiebehandeling, voor inductie van remissie.
• Gevorderde castratieresistente prostaatkanker: in combinatie met corticosteroïden, voor palliatieve behandeling (bijvoorbeeld pijnverlichting).
• Multiple sclerose: zeer actieve recidiverende multiple sclerose met snel progressieve invaliditeit, wanneer er geen alternatieve behandelingsmogelijkheid bestaat.

• Overgevoeligheid voor mitoxantron of voor een van de hulpstoffen, waaronder de sulfieten die tijdens de productie van mitoxantron kunnen ontstaan.
• Borstvoeding.
• Behandeling van multiple sclerose bij zwangere vrouwen.

Levende virusvaccins zijn tijdens de behandeling eveneens gecontra-indiceerd (zie Geneesmiddelinteracties).

De ernstigste bijwerkingen zijn myocardtoxiciteit en myelosuppressie. De meest voorkomende (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn anemie, leukopenie, neutropenie, infecties, amenorroe, alopecia, misselijkheid en braken. De SmPC geeft de frequenties in tabelvorm apart voor gebruik in de oncologie en voor multiple sclerose (MS); beide worden hieronder vermeld waar ze verschillen.

Zeer vaak (≥1/10): infectie (inclusief fatale infectie; bij MS ook urineweginfectie en infectie van de bovenste luchtwegen), anemie, neutropenie en leukopenie (oncologie), misselijkheid, braken (oncologie), alopecia, amenorroe (MS; kan langdurig zijn en kan overeenkomen met een vroegtijdige menopauze).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): oncologie: trombocytopenie, granulocytopenie, anorexia, lethargie, congestief hartfalen, myocardinfarct (inclusief fataal), dyspneu, constipatie, diarree, stomatitis, asthenie, vermoeidheid, pyrexie. MS: anemie, leukopenie, granulocytopenie, afwijkend aantal witte bloedcellen, hoofdpijn, aritmieën, afwijkingen op het elektrocardiogram, verminderde linkerventrikelejectiefractie, constipatie, diarree, stomatitis, braken, verhoogd aspartaataminotransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis en opportunistische infecties (beide situaties); urineweginfecties en infecties van de bovenste luchtwegen (oncologie); pneumonie (MS); acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom; myelosuppressie en beenmergfalen (beide situaties), afwijkend aantal witte bloedcellen (oncologie), trombocytopenie en neutropenie (MS); anafylactische of anafylactoïde reacties (inclusief shock); gewichtsveranderingen; tumorlysissyndroom (oncologie); anorexia (MS); angst, verwardheid en paresthesie (beide situaties), hoofdpijn (oncologie), lethargie (MS); verkleuring van de sclera; cardiaal: aritmieën, sinusbradycardie, afwijkingen op het elektrocardiogram en verminderde ejectiefractie (oncologie), congestief hartfalen, cardiomyopathie, sinusbradycardie en myocardinfarct inclusief fataal (MS); contusie, bloeding, hypotensie; dyspneu (MS); buikpijn, gastro-intestinale bloeding, slijmvliesontsteking, pancreatitis; hepatotoxiciteit, verhoogd aspartaataminotransferase (oncologie); erytheem (oncologie), nagelaandoeningen, huiduitslag, huidverkleuring, weefselnecrose na extravasatie; verhoogd creatinine in het bloed, verhoogd ureumstikstof in het bloed, toxische nefropathie, urineverkleuring; amenorroe (oncologie); oedeem, extravasatie en dysgeusie (oncologie), asthenie, vermoeidheid, oedeem, pyrexie, extravasatie en plotselinge dood (MS; een oorzakelijk verband is niet met zekerheid vastgesteld).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pneumonie en cardiomyopathie (oncologie).

Extravasatie op de infusieplaats kan erytheem, oedeem, pijn, een brandend gevoel en/of blauwe verkleuring van de huid veroorzaken en kan leiden tot weefselnecrose waarvoor debridement en huidtransplantaties nodig zijn; ook flebitis op de infusieplaats is gemeld. Myelosuppressie is de dosisbeperkende bijwerking. Myocardtoxiciteit wordt beschreven onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

• Cardiotoxische middelen (bijvoorbeeld anthracyclinen): combinatie met mitoxantron verhoogt het risico op cardiale toxiciteit.
• Andere antineoplastische middelen en radiotherapie: topo-isomerase II-remmers, waaronder mitoxantron, gecombineerd met andere antineoplastische middelen en/of radiotherapie zijn in verband gebracht met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom.
• Myelosuppressieve middelen: mitoxantron veroorzaakt myelosuppressie, en deze kan groter zijn bij polychemotherapie met een ander myelosuppressief middel, bijvoorbeeld bij borstkanker.
• Andere immunosuppressiva: kunnen het risico op overmatige immunosuppressie en lymfoproliferatief syndroom verhogen.
• Levende vaccins (bijvoorbeeld gele-koortsvaccin): ze verhogen het risico op infectie en andere effecten zoals progressieve vaccinia bij patiënten met verminderd immuunvermogen, daarom zijn levende virusvaccins tijdens de behandeling gecontra-indiceerd. Nadat de chemotherapie is gestopt, moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt, en er moeten ten minste 3 maanden verstrijken na de laatste dosis voordat wordt gevaccineerd.
• Vitamine K-antagonisten: met cytotoxische middelen kunnen ze het risico op bloedingen verhogen. Bij patiënten die orale anticoagulantia gebruiken, moeten de protrombinetijd of de INR nauwlettend worden gecontroleerd wanneer mitoxantron wordt toegevoegd of gestopt en vaker tijdens de gecombineerde behandeling.
• Verdere interacties staan vermeld in rubriek 4.5 van de SmPC.

De behandeling moet worden gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische chemotherapeutische middelen; voor multiple sclerose is ervaring met het gebruik van cytotoxische middelen bij die ziekte vereist. Mitoxantron is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik. Het wordt langzaam geïnjecteerd in een continu lopend intraveneus infuus van isotone zoutoplossing of 5% glucoseoplossing gedurende ten minste 3 tot 5 minuten, met de lijn bij voorkeur in een grote ader en, indien mogelijk, niet bij gewrichten of ledematen met slechte lymfatische of veneuze drainage. Het kan ook worden gegeven als kort infuus (15 tot 30 minuten), verdund in 50 tot 100 ml isotone zoutoplossing of 5% glucose. Het mag niet subcutaan, intramusculair, intra-arterieel of intrathecaal worden toegediend. De toediening moet onmiddellijk worden gestopt bij elk teken van extravasatie (brandend gevoel, pijn, jeuk, roodheid, zwelling, blauwe verkleuring van de huid of ulceratie).

Dosering per indicatie

• Gemetastaseerde borstkanker en non-hodgkinlymfoom (monotherapie): 14 mg/m² lichaamsoppervlak als enkelvoudige intraveneuze dosis, herhaald met tussenpozen van 21 dagen. Bij patiënten met beenmergdepressie (bijvoorbeeld na eerdere chemotherapie) of in slechte algemene toestand begint men met 12 mg/m² of minder.
• Combinatietherapie: bij gemetastaseerde borstkanker zijn combinaties met cyclofosfamide en 5-fluorouracil, of met methotrexaat en mitomycine C, werkzaam gebleken. Bij non-hodgkinlymfoom zijn de gegevens te beperkt om specifieke schema’s aan te bevelen. Combinaties hebben gewerkt met initiële mitoxantrondoses van 7–8 tot 10–12 mg/m², afhankelijk van de combinatie en de frequentie. Als richtlijn geldt dat bij combinatie met een ander myelosuppressief middel de initiële dosis met 2 tot 4 mg/m² wordt verlaagd ten opzichte van de monotherapiedosis, en latere doses volgen de hieronder vermelde aanpassingen op basis van myelosuppressie.
• AML, relaps (monotherapie): voor inductie van remissie 12 mg/m² als enkelvoudige intraveneuze dosis dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen (60 mg/m² in totaal).
• AML (combinatie): de inductie bestaat uit mitoxantron 12 mg/m² dagelijks op de eerste 3 dagen als intraveneus infuus met cytarabine 100 mg/m² als continu infuus van 24 uur gedurende 7 dagen. Als de respons onvolledig is, wordt een tweede inductie gegeven met mitoxantron gedurende 2 dagen en cytarabine gedurende 5 dagen in dezelfde dagelijkse doses; deze wordt uitgesteld als in de eerste kuur ernstige of levensbedreigende niet-hematologische toxiciteit is opgetreden. De consolidatie (gebruikt in twee grote gerandomiseerde studies) bestaat uit mitoxantron 12 mg/m² op dag 1 en 2 met cytarabine 100 mg/m² als continu infuus van 24 uur op dag 1 tot 5, waarbij de eerste kuur ongeveer 6 weken na de laatste inductie wordt gegeven en de tweede meestal 4 weken later. Eén enkel schema van mitoxantron 6 mg/m² als intraveneuze bolus, etoposide 80 mg/m² gedurende 1 uur en cytarabine 1 g/m² gedurende 6 uur dagelijks gedurende 6 dagen vertoonde antileukemische activiteit als redmiddelbehandeling bij refractaire AML.
• Chronische myeloïde leukemie in blastaire crisis (combinatie, relaps): 5 tot 12 mg/m² als enkelvoudige intraveneuze dosis dagelijks gedurende 2 tot 4 opeenvolgende dagen (maximaal 48 mg/m²).
• Gevorderde castratieresistente prostaatkanker: 12 tot 14 mg/m² als kort intraveneus infuus met tussenpozen van 21 dagen, samen met laaggedoseerde orale corticosteroïden.
• Multiple sclerose: gewoonlijk 12 mg/m² als kort intraveneus infuus (ongeveer 5 tot 15 minuten), dat elke 1 tot 3 maanden kan worden herhaald. De maximale cumulatieve levenslange dosis mag niet hoger zijn dan 72 mg/m². De behandeling mag pas worden gebruikt nadat de baten-risicoverhouding is beoordeeld, met name voor hematologische en cardiale risico’s, en mag niet worden gestart bij patiënten die al mitoxantron hebben gekregen.

Dosisaanpassing bij beenmergsuppressie

• Borstkanker en non-hodgkinlymfoom: aanpassingen en timing volgen de klinische beoordeling van de ernst en duur van de myelosuppressie. Als richtlijn, gebaseerd op de hematologische nadir (meestal 10 dagen na de dosis): als de witte bloedcellen boven 1.500/µl en de bloedplaatjes boven 50.000/µl liggen op de nadir en het herstel binnen 21 dagen plaatsvindt, wordt de vorige dosis herhaald; als het herstel langer dan 21 dagen duurt, wacht men op herstel en geeft men dezelfde dosis als eerder; als de nadir van de witte bloedcellen onder 1.500/µl ligt, wordt de vorige dosis na herstel met 2 mg/m² verlaagd; als deze onder 1.000/µl ligt, wordt zij met 4 mg/m² verlaagd. De criteria voor de bloedplaatjes voor de laatste twee situaties staan in de tabel in de SmPC.
• Multiple sclerose, bloedbeeld in de 21 dagen na een infuus: tekenen van infectie en WHO-graad 3, volgende dosis 10 mg/m²; graad 4, volgende dosis 8 mg/m².
• Multiple sclerose, bloedbeeld 7 dagen vóór een infuus: tekenen van infectie en WHO-graad 1, volgende dosis 9 mg/m²; graad 2, volgende dosis 6 mg/m²; graad 3 of 4, de behandeling stoppen.
• Multiple sclerose, niet-hematologische toxiciteit: WHO-graad 2 of 3, volgende dosis 10 mg/m²; graad 4, de behandeling stoppen.

Speciale populaties

• Ouderen: de dosiskeuze moet over het algemeen beginnen aan de onderkant van het bereik, omdat een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, andere ziekten en andere geneesmiddelen vaker voorkomen.
• Nierfunctiestoornis: de veiligheid is niet vastgesteld; met voorzichtigheid gebruiken.
• Leverfunctiestoornis: de veiligheid is niet vastgesteld. De klaring is verminderd, dus een dosisaanpassing kan nodig zijn, maar de gegevens zijn onvoldoende voor aanbevelingen en laboratoriumtests voorspellen de klaring of dosiswijzigingen niet.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld, en er is geen gerechtvaardigd gebruik in de pediatrische populatie.

Toedieningsweg en extravasatie

Mitoxantron moet worden gegeven als langzaam intraveneus infuus en nooit via de subcutane, intramusculaire of intra-arteriële route. Na intra-arteriële injectie zijn gevallen van lokale of regionale neuropathie gemeld, sommige onomkeerbaar. Na extravasatie kan ernstige lokale weefselbeschadiging optreden, hoewel slechts op zichzelf staande gevallen van ernstige lokale reacties (necrose) zijn beschreven. Het mag niet intrathecaal worden toegediend: dit kan ernstig letsel met blijvende gevolgen veroorzaken, en er zijn centrale en perifere neuropathie en neurotoxiciteit gemeld, waaronder epileptische aanvallen die overgaan in coma, ernstige neurologische gevolgen en verlamming met darm- en blaasfunctiestoornis.

Cardiotoxiciteit en cumulatieve dosis

• Hartfalen: myocardtoxiciteit, in de ernstigste vorm mogelijk onomkeerbaar en fataal congestief hartfalen, kan optreden tijdens de behandeling of enkele maanden na het stoppen ervan, en het risico neemt toe met de cumulatieve dosis. Kankerpatiënten die cumulatieve doses van 140 mg/m² kregen, alleen of met andere chemotherapie, hadden een cumulatieve kans op klinisch congestief hartfalen van 2,6%. In vergelijkende oncologische studies was de totale cumulatieve kans op een matige of ernstige verlaging van de LVEF bij die dosis 13%.
• Risicofactoren: actieve of sluimerende hart- en vaatziekte, eerdere of gelijktijdige radiotherapie van het mediastinale of pericardiale gebied, eerdere behandeling met andere anthracyclinen of anthracenedionen en andere cardiotoxische geneesmiddelen kunnen het risico verhogen. Cardiotoxiciteit kan op elk moment tijdens de behandeling en bij lagere cumulatieve doses optreden, ongeacht of er cardiale risicofactoren aanwezig zijn. Bij patiënten die eerder met daunorubicine of doxorubicine zijn behandeld, moet vóór de start de baten-risicoverhouding worden beoordeeld.
• Controle bij kankerpatiënten: de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) moet vóór de eerste dosis worden beoordeeld met een echocardiogram of MUGA-scan, de hartfunctie moet tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd, en de LVEF moet met regelmatige tussenpozen en telkens wanneer tekenen of symptomen van hartfalen optreden opnieuw worden beoordeeld. Bij patiënten die voor AML worden behandeld, kan soms acuut congestief hartfalen optreden.
• Multiple sclerose: er kunnen functionele cardiale veranderingen optreden en acuut hartfalen is gemeld. De LVEF moet vóór de eerste dosis en vóór elke dosis worden beoordeeld, en eenmaal per jaar tot 5 jaar na het einde van de behandeling. Patiënten mogen normaal gesproken geen cumulatieve levenslange dosis boven 72 mg/m² krijgen, en mitoxantron mag normaal gesproken niet worden gegeven als de LVEF onder 50% ligt of tot een klinisch significante mate is gedaald.

Beenmergsuppressie

De behandeling vereist zorgvuldige, frequente controle van het bloedbeeld en de biochemie. Een volledig bloedbeeld inclusief bloedplaatjes moet worden afgenomen vóór de eerste dosis, 10 dagen na elke dosis, vóór elk volgend infuus en telkens wanneer tekenen of symptomen van infectie optreden. Myelosuppressie kan ernstiger zijn en langer duren bij patiënten in slechte algemene conditie of met eerdere chemotherapie of radiotherapie, en kan bij elke dosis optreden. Behalve bij AML mag mitoxantron over het algemeen niet worden gegeven aan patiënten met een neutrofielenaantal bij aanvang onder 1.500 cellen/mm³. Hoge doses (boven 14 mg/m² per dag gedurende 3 dagen), zoals bij leukemie gebruikt, veroorzaken ernstige myelosuppressie, en volledig hematologisch herstel moet worden bevestigd vóór enige consolidatiebehandeling.

Secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom

Topo-isomerase II-remmers, waaronder mitoxantron, alleen gebruikt of vooral met andere middelen tegen kanker en/of radiotherapie, zijn in verband gebracht met acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom. De baten-risicoverhouding moet vóór de start worden afgewogen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de risico’s, symptomen en tekenen van acute leukemie en moeten medisch advies inwinnen als die optreden, ook na vijf jaar.

Specifiek gebruik

• Borstkanker: omdat de veiligheidsgegevens bij adjuvante behandeling onvoldoende zijn en het risico op leukemie is verhoogd, mag mitoxantron alleen worden gebruikt bij gemetastaseerde borstkanker.
• Na andere behandelingen van multiple sclerose: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht na natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide.

Infecties, vaccinatie en tumorlyse

Patiënten die immunosuppressieve middelen zoals mitoxantron krijgen, reageren minder goed op infectie, en systemische infecties moeten tegelijk met of vlak vóór de start van mitoxantron worden behandeld. Levende vaccins zijn tijdens de behandeling gecontra-indiceerd (zie Geneesmiddelinteracties). Er zijn gevallen van tumorlysissyndroom gemeld, en urinezuur, elektrolyten en ureum moeten worden gecontroleerd; acute lymfatische leukemie en non-hodgkinlymfoom worden er vaker mee in verband gebracht.

Mutageniciteit, carcinogeniciteit en verkleuring

Mitoxantron was mutageen in bacteriële en zoogdiertestsystemen in vitro en bij ratten in vivo, en het was carcinogeen bij proefdieren bij doses onder de voorgestelde klinische dosis, dus het heeft een carcinogeen potentieel bij de mens. Het kan de urine tot 24 uur na toediening blauwgroen kleuren, en ook blauwe verkleuring van de sclera, de huid en de nagels kan optreden; patiënten moeten hierover worden geïnformeerd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mitoxantron is genotoxisch en wordt beschouwd als een potentieel teratogeen bij de mens. Mannen moet worden geadviseerd geen kind te verwekken en anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na afloop ervan. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap vermijden, moeten vóór elke dosis een negatieve zwangerschapstest hebben en moeten tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden na afloop ervan effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: de gegevens zijn zeer beperkt. Mitoxantron was bij dieren niet teratogeen bij doses onder de blootstelling bij de mens, maar was toxisch voor de voortplanting, en het wordt beschouwd als een potentieel teratogeen bij de mens. Het is gecontra-indiceerd voor multiple sclerose tijdens de zwangerschap; bij andere indicaties mag het niet worden gegeven tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, en worden de baten en het risico voor de foetus per geval afgewogen. Als het in de zwangerschap wordt gebruikt of de patiënte zwanger wordt, moet zij worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus en genetische counseling worden aangeboden.
• Borstvoeding: mitoxantron gaat over in de moedermelk en is tot een maand na de laatste dosis aangetroffen. Borstvoeding is gecontra-indiceerd en moet vóór de start van de behandeling worden gestopt.
• Vruchtbaarheid: vrouwen hebben een verhoogd risico op tijdelijke of aanhoudende amenorroe, dus vóór de behandeling moet het bewaren van gameten worden overwogen. Er zijn geen gegevens bij mannen, maar bij dieren werden testiculaire tubulaire atrofie en verlaagde spermatellingen gezien.

Natriumgehalte

Elke ml bevat 3,40 mg natrium. De injectieflacon van 5 ml bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is in wezen natriumvrij; de injectieflacons van 10 ml en 15 ml bevatten meer, en de SmPC vermeldt hun natriumgehalte.

Effect op het rijden

Mitoxantron heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. De behandeling kan mentale verwardheid en vermoeidheid veroorzaken.

Ongeopende injectieflacons bewaren bij een temperatuur van niet hoger dan 25 °C. Niet in de koelkast bewaren en niet invriezen. Een koude keten is niet nodig. De injectieflacons zijn van type I-glas met een butylrubber stop, bevatten 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml of 30 mg/15 ml, in dozen van 1, 5 of 10 injectieflacons; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

18 maanden vóór opening. Na verdunning geeft de SmPC gegevens over de fysisch-chemische stabiliteit van de verdunde oplossing; uit microbiologisch oogpunt moet deze onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden, en anders is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en -omstandigheden tijdens gebruik. Zie rubriek 6.3 en 6.4 van de SmPC voor de toegestane bewaring van de verdunde oplossing.

Alleen op recept (Rx). De behandeling wordt gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische chemotherapeutische middelen. Mitoxantron is een ziekenhuisinfuus en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het wordt bij kamertemperatuur bewaard (niet boven 25 °C) en niet gekoeld.