Mitoksantron

Mitoksantron jest syntetyczną pochodną antracenodionu i uznanym cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym, którego skuteczność opisano w wielu nowotworach. W stwardnieniu rozsianym jego przypuszczalnym mechanizmem działania jest immunosupresja.

Mechanizm działania

• Oddziaływanie z DNA: mitoksantron interkaluje do DNA dzięki wiązaniom wodorowym, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pęknięć nici, a także zaburza funkcjonowanie RNA.
• Topoizomeraza II: jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu rozplatającego i naprawiającego uszkodzone DNA.
• Wpływ na cykl komórkowy: zabija hodowane komórki ludzkie niezależnie od tego, czy się namnażają, co wskazuje na brak swoistości wobec fazy cyklu komórkowego, i działa zarówno na guzy szybko rosnące, jak i wolno rosnące. Blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co zwiększa zawartość RNA w komórkach i powoduje poliploidię.
• Wpływ na układ odpornościowy: in vitro hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz zmniejsza prezentację antygenu i wydzielanie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworów alfa i interleukiny-2.

Farmakokinetyka

• Kinetyka: po podaniu pojedynczej dawki mitoksantron opisuje model trójkompartmentowy. W zakresie od 15 do 90 mg/m² pole pod krzywą rośnie liniowo wraz z dawką i nie stwierdzono kumulacji w osoczu przy codziennym podawaniu przez pięć dni ani przy pojedynczej dawce co trzy tygodnie.
• Dystrybucja: dystrybucja do tkanek jest rozległa (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym powyżej 1000 l/m²). Stężenia w osoczu szybko maleją w ciągu pierwszych dwóch godzin, a później wolniej. Około 78% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia i bez wpływu fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny lub aspiryny. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew–mózg, a dystrybucja do jąder jest stosunkowo niewielka.
• Metabolizm: szlaki metaboliczne nie zostały wyjaśnione.
• Eliminacja: wydalanie z moczem i kałem jest powolne, w postaci niezmienionego leku lub nieaktywnych metabolitów. W ciągu 5 dni odzyskano tylko 10% (mocz) i 18% (kał) dawki; z ilości odzyskanej w moczu 65% stanowił niezmieniony mitoksantron, a 35% pochodne kwasów mono- i dikarboksylowych oraz ich sprzężone formy z kwasem glukuronowym. Wiele opisanych okresów półtrwania w fazie eliminacji mieści się w przedziale od 10 do 40 godzin, ale niektórzy autorzy podają od 7 do 12 dni, prawdopodobnie z powodu późniejszego pobierania próbek, ważenia danych i czułości metody oznaczania.
• Szczególne grupy pacjentów: zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszać klirens.

Wskazania wymienione w SmPC francuskiego koncentratu 2 mg/ml (dopuszczonego do obrotu na szczeblu krajowym; wykaz wskazań może różnić się między państwami członkowskimi):

• Rak piersi z przerzutami.
• Chłoniak nieziarniczy.
• Ostra białaczka szpikowa (AML) u dorosłych.
• Przewlekła białaczka szpikowa w przełomie blastycznym: w leczeniu skojarzonym, w celu indukcji remisji.
• Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: w skojarzeniu z kortykosteroidami, w leczeniu paliatywnym (na przykład w celu złagodzenia bólu).
• Stwardnienie rozsiane: wysoce aktywne nawracające stwardnienie rozsiane związane z szybko postępującą niepełnosprawnością, gdy nie istnieje alternatywna opcja terapeutyczna.

• Nadwrażliwość na mitoksantron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym siarczyny, które mogą powstawać podczas wytwarzania mitoksantronu.
• Karmienie piersią.
• Leczenie stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży.

Żywe szczepionki wirusowe są również przeciwwskazane w trakcie leczenia (patrz Interakcje lekowe).

Najpoważniejsze działania niepożądane to toksyczność dla mięśnia sercowego i mielosupresja. Najczęstsze (u więcej niż 1 pacjenta na 10) to niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, zakażenia, brak miesiączki, łysienie, nudności i wymioty. W SmPC częstości podano w tabelach oddzielnie dla stosowania w onkologii i w stwardnieniu rozsianym (SM); poniżej podano oba warianty tam, gdzie się różnią.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (w tym zakażenie zakończone zgonem; w SM także zakażenie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), niedokrwistość, neutropenia i leukopenia (onkologia), nudności, wymioty (onkologia), łysienie, brak miesiączki (SM; może być przedłużony i może odpowiadać przedwczesnej menopauzie).

Częste (≥1/100 do <1/10): onkologia: małopłytkowość, granulocytopenia, jadłowstręt, letarg, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem), duszność, zaparcie, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, astenia, zmęczenie, gorączka. SM: niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, nieprawidłowa liczba białych krwinek, ból głowy, arytmie, nieprawidłowości w zapisie EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zaparcie, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica i zakażenia oportunistyczne (w obu przypadkach); zakażenia dróg moczowych i górnych dróg oddechowych (onkologia); zapalenie płuc (SM); ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny; mielosupresja i niewydolność szpiku kostnego (w obu przypadkach), nieprawidłowa liczba białych krwinek (onkologia), małopłytkowość i neutropenia (SM); reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne (w tym wstrząs); zmiany masy ciała; zespół rozpadu guza (onkologia); jadłowstręt (SM); lęk, splątanie i parestezje (w obu przypadkach), ból głowy (onkologia), letarg (SM); przebarwienie twardówki; serce: arytmie, bradykardia zatokowa, nieprawidłowości w zapisie EKG i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (onkologia), zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, bradykardia zatokowa i zawał mięśnia sercowego, w tym zakończony zgonem (SM); stłuczenie, krwotok, niedociśnienie; duszność (SM); ból brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie trzustki; hepatotoksyczność, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (onkologia); rumień (onkologia), zaburzenia dotyczące paznokci, wysypka, przebarwienie skóry, martwica tkanek po wynaczynieniu; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, toksyczna nefropatia, przebarwienie moczu; brak miesiączki (onkologia); obrzęk, wynaczynienie i zaburzenia smaku (onkologia), astenia, zmęczenie, obrzęk, gorączka, wynaczynienie i nagła śmierć (SM; związek przyczynowy nie został jednoznacznie potwierdzony).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie płuc i kardiomiopatia (onkologia).

Wynaczynienie w miejscu infuzji może powodować rumień, obrzęk, ból, pieczenie i/lub niebieskie przebarwienie skóry oraz może prowadzić do martwicy tkanek wymagającej oczyszczenia chirurgicznego i przeszczepów skóry; zgłaszano także zapalenie żył w miejscu infuzji. Mielosupresja jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę. Toksyczność dla mięśnia sercowego opisano w części Specjalne ostrzeżenia.

• Leki kardiotoksyczne (na przykład antracykliny): ich połączenie z mitoksantronem zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce.
• Inne leki przeciwnowotworowe i radioterapia: inhibitory topoizomerazy II, w tym mitoksantron, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub radioterapią wiązano z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym.
• Leki mielosupresyjne: mitoksantron powoduje mielosupresję, która może być większa w polichemioterapii z innym lekiem mielosupresyjnym, na przykład w raku piersi.
• Inne leki immunosupresyjne: mogą zwiększać ryzyko nadmiernej immunosupresji i zespołu limfoproliferacyjnego.
• Szczepionki żywe (na przykład szczepionka przeciw żółtej febrze): zwiększają ryzyko zakażenia i innych skutków, takich jak postępująca krowianka, u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, dlatego żywe szczepionki wirusowe są przeciwwskazane w trakcie leczenia. Po zakończeniu chemioterapii należy je stosować ostrożnie, a od ostatniej dawki do szczepienia powinny upłynąć co najmniej 3 miesiące.
• Antagoniści witaminy K: z lekami cytotoksycznymi mogą zwiększać ryzyko krwawienia. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy ściśle kontrolować czas protrombinowy lub INR po dodaniu lub odstawieniu mitoksantronu, a podczas leczenia skojarzonego częściej.
• Dalsze interakcje wymieniono w punkcie 4.5 SmPC.

Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu cytotoksycznych leków chemioterapeutycznych; w stwardnieniu rozsianym wymagane jest doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych w tej chorobie. Mitoksantron jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Wstrzykuje się go powoli do ciągłej infuzji dożylnej izotonicznego roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy w czasie co najmniej 3–5 minut, przy czym wkłucie powinno znajdować się najlepiej w dużej żyle i, jeśli to możliwe, z dala od stawów lub kończyn ze słabym drenażem limfatycznym lub żylnym. Można go również podawać w krótkiej infuzji (15–30 minut) po rozcieńczeniu w 50–100 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej lub 5% glukozy. Nie wolno go podawać podskórnie, domięśniowo, dotętniczo ani dooponowo. Podawanie należy natychmiast przerwać przy jakimkolwiek objawie wynaczynienia (pieczenie, ból, świąd, zaczerwienienie, obrzęk, niebieskie przebarwienie skóry lub owrzodzenie).

Dawkowanie według wskazań

• Rak piersi z przerzutami i chłoniak nieziarniczy (monoterapia): 14 mg/m² powierzchni ciała w pojedynczej dawce dożylnej, powtarzanej w odstępach 21 dni. U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego (na przykład po wcześniejszej chemioterapii) lub w złym stanie ogólnym należy rozpoczynać od 12 mg/m² lub mniej.
• Leczenie skojarzone: w raku piersi z przerzutami skuteczne okazały się połączenia z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub z metotreksatem i mitomycyną C. W chłoniaku nieziarniczym dane są zbyt ograniczone, aby zalecać konkretne schematy. Połączenia były skuteczne przy początkowych dawkach mitoksantronu od 7–8 do 10–12 mg/m², w zależności od połączenia i częstości. Orientacyjnie, w skojarzeniu z innym lekiem mielosupresyjnym dawkę początkową zmniejsza się o 2–4 mg/m² w porównaniu z dawką w monoterapii, a kolejne dawki są dostosowywane na podstawie mielosupresji, jak podano poniżej.
• AML, nawrót (monoterapia): w celu indukcji remisji 12 mg/m² w pojedynczej dawce dożylnej codziennie przez 5 kolejnych dni (łącznie 60 mg/m²).
• AML (leczenie skojarzone): indukcja to mitoksantron 12 mg/m² codziennie przez pierwsze 3 dni w infuzji dożylnej z cytarabiną 100 mg/m² w ciągłej 24-godzinnej infuzji przez 7 dni. Jeśli odpowiedź jest niepełna, druga indukcja obejmuje mitoksantron przez 2 dni i cytarabinę przez 5 dni w tych samych dawkach dobowych; odracza się ją, jeśli w pierwszym cyklu wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność niehematologiczna. Konsolidacja (stosowana w dwóch dużych badaniach randomizowanych) to mitoksantron 12 mg/m² w dniach 1 i 2 z cytarabiną 100 mg/m² w ciągłej 24-godzinnej infuzji w dniach 1–5, przy czym pierwszy cykl podaje się około 6 tygodni po ostatniej indukcji, a drugi zwykle 4 tygodnie później. Pojedynczy schemat obejmujący mitoksantron 6 mg/m² w dożylnym bolusie, etopozyd 80 mg/m² w ciągu 1 godziny i cytarabinę 1 g/m² w ciągu 6 godzin codziennie przez 6 dni wykazał działanie przeciwbiałaczkowe jako leczenie ratunkowe w opornej AML.
• Przewlekła białaczka szpikowa w przełomie blastycznym (leczenie skojarzone, nawrót): 5–12 mg/m² w pojedynczej dawce dożylnej codziennie przez 2–4 kolejne dni (maksymalnie 48 mg/m²).
• Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: 12–14 mg/m² w krótkiej infuzji dożylnej w odstępach 21 dni, razem z małymi dawkami doustnych kortykosteroidów.
• Stwardnienie rozsiane: zwykle 12 mg/m² w krótkiej infuzji dożylnej (około 5–15 minut), którą można powtarzać co 1–3 miesiące. Maksymalna skumulowana dawka całkowita przyjęta w ciągu życia nie może przekraczać 72 mg/m². Leczenie należy stosować dopiero po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka hematologicznego i kardiologicznego, i nie wolno go rozpoczynać u pacjentów, którzy już otrzymali mitoksantron.

Dostosowanie dawki w przypadku supresji szpiku kostnego

• Rak piersi i chłoniak nieziarniczy: dostosowania i ich terminy wynikają z klinicznej oceny nasilenia i czasu trwania mielosupresji. Orientacyjnie, na podstawie nadiru hematologicznego (zwykle 10 dni po podaniu dawki): jeśli w nadirze liczba białych krwinek jest powyżej 1500/µl, a płytek krwi powyżej 50 000/µl i powrót do normy następuje w ciągu 21 dni, powtarza się poprzednią dawkę; jeśli powrót do normy trwa dłużej niż 21 dni, należy poczekać na powrót do normy i podać taką samą dawkę jak poprzednio; jeśli nadir białych krwinek jest poniżej 1500/µl, poprzednią dawkę po powrocie do normy zmniejsza się o 2 mg/m²; jeśli jest poniżej 1000/µl, zmniejsza się ją o 4 mg/m². Kryteria dotyczące płytek krwi dla dwóch ostatnich sytuacji podano w tabeli w SmPC.
• Stwardnienie rozsiane, morfologia krwi w ciągu 21 dni po infuzji: objawy zakażenia i stopień 3 według WHO, następna dawka 10 mg/m²; stopień 4, następna dawka 8 mg/m².
• Stwardnienie rozsiane, morfologia krwi 7 dni przed infuzją: objawy zakażenia i stopień 1 według WHO, następna dawka 9 mg/m²; stopień 2, następna dawka 6 mg/m²; stopień 3 lub 4, przerwać leczenie.
• Stwardnienie rozsiane, toksyczność niehematologiczna: stopień 2 lub 3 według WHO, następna dawka 10 mg/m²; stopień 4, przerwać leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: dobór dawki powinien zasadniczo rozpoczynać się od dolnej granicy zakresu, ponieważ częściej występują zmniejszona czynność wątroby, nerek lub serca, inne choroby i inne leki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania; stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Klirens jest zmniejszony, więc może być konieczne dostosowanie dawki, ale dane są niewystarczające do sformułowania zaleceń, a badania laboratoryjne nie pozwalają przewidzieć klirensu ani zmian dawki.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności i nie ma uzasadnionego zastosowania w populacji pediatrycznej.

Droga podania i wynaczynienie

Mitoksantron musi być podawany w powolnej infuzji dożylnej i nigdy drogą podskórną, domięśniową ani dotętniczą. Po wstrzyknięciu dotętniczym zgłaszano przypadki miejscowej lub regionalnej neuropatii, niektóre z nich nieodwracalne. Po wynaczynieniu może dojść do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek, chociaż opisano tylko pojedyncze przypadki ciężkich reakcji miejscowych (martwicy). Nie wolno go podawać dooponowo: może to spowodować ciężkie uszkodzenie z trwałymi następstwami, a zgłaszano neuropatię ośrodkową i obwodową oraz neurotoksyczność, w tym drgawki przechodzące w śpiączkę, ciężkie następstwa neurologiczne oraz porażenie z zaburzeniami czynności jelit i pęcherza moczowego.

Kardiotoksyczność i dawka skumulowana

• Niewydolność serca: toksyczność dla mięśnia sercowego, w najcięższej postaci potencjalnie nieodwracalna i śmiertelna zastoinowa niewydolność serca, może wystąpić w trakcie leczenia lub kilka miesięcy po jego zakończeniu, a ryzyko wzrasta wraz z dawką skumulowaną. U chorych na nowotwory, którzy otrzymali dawki skumulowane 140 mg/m², w monoterapii lub z inną chemioterapią, skumulowane prawdopodobieństwo klinicznej zastoinowej niewydolności serca wyniosło 2,6%. W porównawczych badaniach onkologicznych łączne skumulowane prawdopodobieństwo umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia LVEF przy tej dawce wyniosło 13%.
• Czynniki ryzyka: czynna lub utajona choroba układu sercowo-naczyniowego, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia lub osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz inne leki kardiotoksyczne mogą zwiększać ryzyko. Kardiotoksyczność może wystąpić w dowolnym momencie leczenia i przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od tego, czy występują sercowe czynniki ryzyka. U pacjentów wcześniej leczonych daunorubicyną lub doksorubicyną przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
• Monitorowanie u chorych na nowotwory: frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) należy ocenić za pomocą echokardiografii lub badania MUGA przed podaniem pierwszej dawki, czynność serca należy ściśle monitorować w trakcie leczenia, a LVEF należy oceniać ponownie w regularnych odstępach czasu oraz za każdym razem, gdy pojawią się objawy podmiotowe lub przedmiotowe niewydolności serca. U pacjentów leczonych z powodu AML czasami może wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca.
• Stwardnienie rozsiane: mogą wystąpić czynnościowe zmiany w sercu i zgłaszano ostrą niewydolność serca. LVEF należy oceniać przed pierwszą dawką i przed każdą dawką oraz raz w roku przez okres do 5 lat po zakończeniu leczenia. Pacjenci zasadniczo nie powinni otrzymywać skumulowanej dawki całkowitej większej niż 72 mg/m² w ciągu życia, a mitoksantronu zasadniczo nie należy podawać, jeśli LVEF jest mniejsza niż 50% lub zmniejszyła się w stopniu istotnym klinicznie.

Supresja szpiku kostnego

Leczenie wymaga starannego, częstego monitorowania morfologii krwi i parametrów biochemicznych. Pełną morfologię krwi z oznaczeniem płytek krwi należy wykonać przed pierwszą dawką, 10 dni po każdej dawce, przed każdą kolejną infuzją oraz za każdym razem, gdy pojawią się objawy podmiotowe lub przedmiotowe zakażenia. Mielosupresja może być cięższa i dłuższa u pacjentów w złym stanie ogólnym lub po wcześniejszej chemioterapii albo radioterapii i może wystąpić przy każdej dawce. Poza AML mitoksantronu zasadniczo nie należy podawać pacjentom, u których wyjściowa liczba neutrofili jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³. Duże dawki (powyżej 14 mg/m² na dobę przez 3 dni), stosowane w białaczce, powodują ciężką mielosupresję, a przed każdym leczeniem konsolidującym należy potwierdzić pełne odnowienie hematologiczne.

Wtórna białaczka i zespół mielodysplastyczny

Inhibitory topoizomerazy II, w tym mitoksantron, stosowane samodzielnie lub zwłaszcza z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub radioterapią, wiązano z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym. Stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych ostrej białaczki i powinni oni zasięgnąć porady lekarskiej, jeśli się pojawią, nawet po pięciu latach.

Szczególne zastosowania

• Rak piersi: ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu adiuwantowym są niewystarczające, a ryzyko białaczki jest zwiększone, mitoksantron należy stosować wyłącznie w raku piersi z przerzutami.
• Po innym leczeniu stwardnienia rozsianego: nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności po natalizumabie, fingolimodzie, alemtuzumabie, fumaranie dimetylu lub teriflunomidzie.

Zakażenia, szczepienia i zespół rozpadu guza

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, gorzej reagują na zakażenie, a zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie z rozpoczęciem podawania mitoksantronu lub tuż przed nim. Żywe szczepionki są przeciwwskazane w trakcie leczenia (patrz Interakcje lekowe). Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, a stężenie kwasu moczowego, elektrolitów i mocznika należy monitorować; ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak nieziarniczy są z nim częściej związane.

Mutagenność, rakotwórczość i przebarwienia

Mitoksantron wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnych i ssaczych układach badawczych in vitro oraz u szczurów in vivo, a także działanie rakotwórcze u zwierząt laboratoryjnych w dawkach mniejszych niż proponowana dawka kliniczna, więc ma potencjał rakotwórczy u ludzi. Może zabarwiać mocz na niebiesko-zielono przez 24 godziny po podaniu, a także może wystąpić niebieskie przebarwienie twardówki, skóry i paznokci; pacjentów należy o tym poinformować.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: mitoksantron jest genotoksyczny i uważa się go za potencjalny czynnik teratogenny u ludzi. Mężczyznom należy zalecić, aby nie płodzili dziecka i stosowali antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed każdą dawką i muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 8 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: dane są bardzo ograniczone. Mitoksantron nie działał teratogennie u zwierząt w dawkach mniejszych niż ekspozycja u ludzi, ale był toksyczny dla rozrodczości i uważa się go za potencjalny czynnik teratogenny u ludzi. Jest przeciwwskazany w stwardnieniu rozsianym w ciąży; w pozostałych wskazaniach nie należy go podawać w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, a korzyść i ryzyko dla płodu ocenia się indywidualnie w każdym przypadku. Jeśli zostanie zastosowany w ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i zaproponować poradnictwo genetyczne.
• Karmienie piersią: mitoksantron przenika do mleka matki i wykrywano go do miesiąca po ostatniej dawce. Karmienie piersią jest przeciwwskazane i musi zostać przerwane przed rozpoczęciem leczenia.
• Płodność: u kobiet istnieje zwiększone ryzyko przemijającego lub utrzymującego się braku miesiączki, dlatego przed leczeniem należy rozważyć zachowanie gamet. Brak danych u mężczyzn, ale u zwierząt obserwowano zanik kanalików jądra i zmniejszoną liczbę plemników.

Zawartość sodu

Każdy ml zawiera 3,40 mg sodu. Fiolka o objętości 5 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo nie zawiera sodu; fiolki o objętości 10 ml i 15 ml zawierają więcej, a zawartość sodu podano w SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mitoksantron ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie może powodować splątanie i zmęczenie.

Nieotwarte fiolki przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Fiolki są wykonane ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej, zawierają 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml lub 30 mg/15 ml, w pudełkach po 1, 5 lub 10 fiolek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

18 miesięcy przed otwarciem. Po rozcieńczeniu SmPC podaje dane o stabilności fizykochemicznej rozcieńczonego roztworu; z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. Dopuszczalne przechowywanie rozcieńczonego roztworu opisano w punktach 6.3 i 6.4 SmPC.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu cytotoksycznych leków chemioterapeutycznych. Mitoksantron jest infuzją szpitalną, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje. Jest przechowywany w temperaturze pokojowej (nie wyżej niż 25 °C) i nie jest chłodzony.