Mitoxantrone

Il mitoxantrone è un derivato sintetico dell’antracenedione e un agente antineoplastico citotossico consolidato, con efficacia riportata in molti tumori. Nella sclerosi multipla il suo presunto meccanismo d’azione è l’immunosoppressione.

Meccanismo d’azione

• Interazione con il DNA: il mitoxantrone si intercala nel DNA mediante legami a idrogeno, provocando legami crociati e rotture dei filamenti, e interferisce anche con l’RNA.
• Topoisomerasi II: è un potente inibitore della topoisomerasi II, l’enzima che svolge e ripara il DNA danneggiato.
• Effetto sul ciclo cellulare: uccide le cellule umane in coltura indipendentemente dal fatto che stiano proliferando o meno, il che suggerisce l’assenza di specificità per una fase del ciclo cellulare, e agisce sia sui tumori a crescita rapida sia su quelli a crescita lenta. Blocca il ciclo cellulare nella fase G2, il che aumenta il contenuto cellulare di RNA e causa poliploidia.
• Effetti immunitari: in vitro inibisce la proliferazione dei linfociti B, dei linfociti T e dei macrofagi e riduce la presentazione dell’antigene e la secrezione di interferone gamma, fattore di necrosi tumorale alfa e interleuchina-2.

Farmacocinetica

• Cinetica: dopo una dose singola, il mitoxantrone è descritto da un modello a tre compartimenti. Tra 15 e 90 mg/m² l’area sotto la curva aumenta linearmente con la dose, e non è stato evidente alcun accumulo plasmatico con la somministrazione giornaliera per cinque giorni o con una dose singola ogni tre settimane.
• Distribuzione: la distribuzione tissutale è estesa (volume di distribuzione allo steady state superiore a 1.000 l/m²). Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente nelle prime due ore e più lentamente in seguito. Circa il 78% si lega alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione e senza essere influenzato da fenitoina, doxorubicina, metotrexato, prednisone, prednisolone, eparina o aspirina. Il mitoxantrone non attraversa la barriera ematoencefalica e la distribuzione ai testicoli è relativamente bassa.
• Metabolismo: le vie metaboliche non sono state chiarite.
• Eliminazione: l’escrezione nelle urine e nelle feci è lenta, come farmaco immodificato o metaboliti inattivi. In 5 giorni è stato recuperato solo il 10% (urine) e il 18% (feci) di una dose; della quota recuperata nelle urine, il 65% era mitoxantrone immodificato e il 35% derivati mono- e dicarbossilici e i loro coniugati glucuronidi. Molte emivite di eliminazione riportate sono comprese tra 10 e 40 ore, ma alcuni autori riportano da 7 a 12 giorni, forse a causa di un campionamento più tardivo, della ponderazione dei dati e della sensibilità del saggio.
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica può ridurre la clearance.

Indicazioni riportate nell’RCP del concentrato francese da 2 mg/ml (autorizzato a livello nazionale; l’elenco delle indicazioni può differire tra gli Stati membri):

• Carcinoma mammario metastatico.
• Linfoma non-Hodgkin.
• Leucemia mieloide acuta (LMA) negli adulti.
• Leucemia mieloide cronica in crisi blastica: nel trattamento in associazione, per l’induzione della remissione.
• Carcinoma prostatico avanzato resistente alla castrazione: in associazione con corticosteroidi, per il trattamento palliativo (ad esempio, sollievo dal dolore).
• Sclerosi multipla: sclerosi multipla recidivante molto attiva associata a disabilità in rapida evoluzione, quando non esiste un’alternativa terapeutica.

• Ipersensibilità al mitoxantrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti, compresi i solfiti che possono formarsi durante la produzione del mitoxantrone.
• Allattamento.
• Trattamento della sclerosi multipla nelle donne in gravidanza.

Anche i vaccini a virus vivi sono controindicati durante il trattamento (vedere Interazioni farmacologiche).

Gli effetti indesiderati più gravi sono la tossicità miocardica e la mielosoppressione. I più frequenti (più di 1 paziente su 10) sono anemia, leucopenia, neutropenia, infezioni, amenorrea, alopecia, nausea e vomito. L’RCP riporta in tabella le frequenze separatamente per l’uso in oncologia e per la sclerosi multipla (SM); entrambe sono indicate di seguito dove differiscono.

Molto comuni (≥1/10): infezione (compresa l’infezione fatale; nella SM anche infezione delle vie urinarie e delle vie respiratorie superiori), anemia, neutropenia e leucopenia (oncologia), nausea, vomito (oncologia), alopecia, amenorrea (SM; può essere prolungata e può corrispondere a una menopausa precoce).

Comuni (≥1/100, <1/10): oncologia: trombocitopenia, granulocitopenia, anoressia, letargia, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio (compreso fatale), dispnea, stipsi, diarrea, stomatite, astenia, affaticamento, piressia. SM: anemia, leucopenia, granulocitopenia, conta anomala dei globuli bianchi, cefalea, aritmie, anomalie dell’elettrocardiogramma, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, stipsi, diarrea, stomatite, vomito, aumento dell’aspartato aminotransferasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi e infezioni opportunistiche (in entrambi i contesti); infezioni delle vie urinarie e delle vie respiratorie superiori (oncologia); polmonite (SM); leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica; mielosoppressione e insufficienza midollare (in entrambi i contesti), conta anomala dei globuli bianchi (oncologia), trombocitopenia e neutropenia (SM); reazioni anafilattiche o anafilattoidi (compreso lo shock); variazioni del peso; sindrome da lisi tumorale (oncologia); anoressia (SM); ansia, confusione e parestesia (in entrambi i contesti), cefalea (oncologia), letargia (SM); alterazione del colore della sclera; cardiache: aritmie, bradicardia sinusale, anomalie dell’elettrocardiogramma e riduzione della frazione di eiezione (oncologia), insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, bradicardia sinusale e infarto del miocardio compreso fatale (SM); contusione, emorragia, ipotensione; dispnea (SM); dolore addominale, emorragia gastrointestinale, infiammazione della mucosa, pancreatite; epatotossicità, aumento dell’aspartato aminotransferasi (oncologia); eritema (oncologia), disturbi delle unghie, eruzione cutanea, alterazione del colore della pelle, necrosi tissutale dopo stravaso; aumento della creatinina ematica, aumento dell’azoto ureico ematico, nefropatia tossica, alterazione del colore delle urine; amenorrea (oncologia); edema, stravaso e disgeusia (oncologia), astenia, affaticamento, edema, piressia, stravaso e morte improvvisa (SM; un nesso causale non è stato stabilito con certezza).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): polmonite e cardiomiopatia (oncologia).

Lo stravaso nella sede di infusione può causare eritema, edema, dolore, bruciore e/o colorazione blu della cute e può portare a necrosi tissutale che richiede debridement e innesti cutanei; è stata segnalata anche flebite nella sede di infusione. La mielosoppressione è l’effetto indesiderato dose-limitante. La tossicità miocardica è descritta in Avvertenze speciali.

• Agenti cardiotossici (ad esempio le antracicline): la loro associazione con il mitoxantrone aumenta il rischio di tossicità cardiaca.
• Altri agenti antineoplastici e radioterapia: gli inibitori della topoisomerasi II, compreso il mitoxantrone, associati ad altri agenti antineoplastici e/o alla radioterapia sono stati associati a leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica.
• Agenti mielosoppressivi: il mitoxantrone causa mielosoppressione, che può essere maggiore nella polichemioterapia con un altro agente mielosoppressivo, ad esempio nel carcinoma mammario.
• Altri immunosoppressori: possono aumentare il rischio di immunosoppressione eccessiva e di sindrome linfoproliferativa.
• Vaccini vivi (ad esempio il vaccino contro la febbre gialla): aumentano il rischio di infezione e di altri effetti, come la vaccinia progressiva, nei pazienti con competenza immunitaria ridotta, per cui i vaccini a virus vivi sono controindicati durante il trattamento. Dopo la fine della chemioterapia devono essere usati con cautela e devono trascorrere almeno 3 mesi dall’ultima dose prima della vaccinazione.
• Antagonisti della vitamina K: con agenti citotossici possono aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti orali, il tempo di protrombina o l’INR devono essere monitorati attentamente quando il mitoxantrone viene aggiunto o sospeso e più spesso durante il trattamento associato.
• Ulteriori interazioni sono elencate nel paragrafo 4.5 dell’RCP.

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici citotossici; per la sclerosi multipla è richiesta esperienza nell’uso di agenti citotossici in tale malattia. Il mitoxantrone è esclusivamente per uso endovenoso. Viene iniettato lentamente in un’infusione endovenosa continua di soluzione fisiologica isotonica o di soluzione di glucosio al 5% per almeno 3–5 minuti, con la linea preferibilmente in una vena di grosso calibro e, se possibile, lontano dalle articolazioni o dagli arti con scarso drenaggio linfatico o venoso. Può essere somministrato anche come infusione breve (da 15 a 30 minuti) diluito in 50–100 ml di soluzione fisiologica isotonica o di glucosio al 5%. Non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare, intra-arteriosa o intratecale. La somministrazione deve essere interrotta immediatamente a qualsiasi segno di stravaso (bruciore, dolore, prurito, arrossamento, gonfiore, colorazione blu della cute o ulcerazione).

Dose per indicazione

• Carcinoma mammario metastatico e linfoma non-Hodgkin (monoterapia): 14 mg/m² di superficie corporea come dose endovenosa singola, ripetuta a intervalli di 21 giorni. Nei pazienti con depressione midollare (ad esempio dopo una precedente chemioterapia) o in cattive condizioni generali, iniziare con 12 mg/m² o meno.
• Terapia di associazione: nel carcinoma mammario metastatico, le associazioni con ciclofosfamide e 5-fluorouracile, o con metotrexato e mitomicina C, si sono dimostrate efficaci. Nel linfoma non-Hodgkin i dati sono troppo limitati per raccomandare regimi specifici. Le associazioni hanno funzionato con dosi iniziali di mitoxantrone da 7–8 a 10–12 mg/m², a seconda dell’associazione e della frequenza. A titolo indicativo, quando è associato a un altro agente mielosoppressivo, la dose iniziale viene ridotta di 2–4 mg/m² rispetto alla dose in monoterapia, e le dosi successive seguono gli aggiustamenti basati sulla mielosoppressione riportati di seguito.
• LMA, recidiva (monoterapia): per l’induzione della remissione, 12 mg/m² come dose endovenosa singola al giorno per 5 giorni consecutivi (60 mg/m² in totale).
• LMA (associazione): l’induzione consiste in mitoxantrone 12 mg/m² al giorno nei primi 3 giorni mediante infusione endovenosa con citarabina 100 mg/m² mediante infusione continua di 24 ore per 7 giorni. Se la risposta è incompleta, una seconda induzione utilizza il mitoxantrone per 2 giorni e la citarabina per 5 giorni alle stesse dosi giornaliere; viene rimandata se nel primo ciclo si è verificata una tossicità non ematologica grave o pericolosa per la vita. Il consolidamento (utilizzato in due grandi studi randomizzati) consiste in mitoxantrone 12 mg/m² nei giorni 1 e 2 con citarabina 100 mg/m² mediante infusione continua di 24 ore nei giorni da 1 a 5, con il primo ciclo circa 6 settimane dopo l’ultima induzione e il secondo di solito 4 settimane dopo. Un singolo regime di mitoxantrone 6 mg/m² in bolo endovenoso, etoposide 80 mg/m² in 1 ora e citarabina 1 g/m² in 6 ore al giorno per 6 giorni ha mostrato attività antileucemica come trattamento di salvataggio nella LMA refrattaria.
• Leucemia mieloide cronica in crisi blastica (associazione, recidiva): da 5 a 12 mg/m² come dose endovenosa singola al giorno per 2–4 giorni consecutivi (massimo 48 mg/m²).
• Carcinoma prostatico avanzato resistente alla castrazione: da 12 a 14 mg/m² mediante infusione endovenosa breve a intervalli di 21 giorni, insieme a corticosteroidi orali a basso dosaggio.
• Sclerosi multipla: di solito 12 mg/m² mediante infusione endovenosa breve (circa 5–15 minuti), che può essere ripetuta ogni 1–3 mesi. La dose cumulativa massima nel corso della vita non deve superare 72 mg/m². Il trattamento deve essere utilizzato solo dopo aver valutato il rapporto beneficio-rischio, in particolare per i rischi ematologici e cardiaci, e non deve essere iniziato nei pazienti che hanno già ricevuto mitoxantrone.

Aggiustamento della dose per soppressione del midollo osseo

• Carcinoma mammario e linfoma non-Hodgkin: gli aggiustamenti e i tempi si basano sulla valutazione clinica della gravità e della durata della mielosoppressione. A titolo indicativo, in base al nadir ematologico (di solito 10 giorni dopo la dose): se al nadir i globuli bianchi sono superiori a 1.500/µl e le piastrine superiori a 50.000/µl e il recupero avviene entro 21 giorni, si ripete la dose precedente; se il recupero richiede più di 21 giorni, si attende il recupero e si somministra la stessa dose di prima; se il nadir dei globuli bianchi è inferiore a 1.500/µl, la dose precedente viene ridotta di 2 mg/m² dopo il recupero; se è inferiore a 1.000/µl, viene ridotta di 4 mg/m². I criteri relativi alle piastrine per le ultime due situazioni sono riportati nella tabella dell’RCP.
• Sclerosi multipla, emocromo nei 21 giorni successivi a un’infusione: segni di infezione e grado 3 OMS, dose successiva 10 mg/m²; grado 4, dose successiva 8 mg/m².
• Sclerosi multipla, emocromo 7 giorni prima di un’infusione: segni di infezione e grado 1 OMS, dose successiva 9 mg/m²; grado 2, dose successiva 6 mg/m²; grado 3 o 4, interrompere il trattamento.
• Sclerosi multipla, tossicità non ematologica: grado 2 o 3 OMS, dose successiva 10 mg/m²; grado 4, interrompere il trattamento.

Popolazioni speciali

• Anziani: la scelta della dose dovrebbe generalmente iniziare dall’estremità inferiore dell’intervallo, perché sono più frequenti la riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, altre malattie e altri medicinali.
• Compromissione renale: la sicurezza non è stata stabilita; usare con cautela.
• Compromissione epatica: la sicurezza non è stata stabilita. La clearance è ridotta, quindi può essere necessario un aggiustamento della dose, ma i dati sono insufficienti per formulare raccomandazioni e gli esami di laboratorio non predicono la clearance né le variazioni della dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non esiste un uso giustificato nella popolazione pediatrica.

Via di somministrazione e stravaso

Il mitoxantrone deve essere somministrato mediante infusione endovenosa lenta e mai per via sottocutanea, intramuscolare o intra-arteriosa. Dopo iniezione intra-arteriosa sono stati segnalati casi di neuropatia locale o regionale, alcuni irreversibili. Dopo stravaso possono verificarsi gravi danni tissutali locali, sebbene siano stati descritti solo casi isolati di reazioni locali gravi (necrosi). Non deve essere somministrato per via intratecale: ciò può causare gravi lesioni con sequele permanenti, e sono state segnalate neuropatia centrale e periferica e neurotossicità, comprese convulsioni che evolvono in coma, gravi conseguenze neurologiche e paralisi con disfunzione intestinale e vescicale.

Cardiotossicità e dose cumulativa

• Insufficienza cardiaca: la tossicità miocardica, nella sua forma più grave un’insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente irreversibile e fatale, può verificarsi durante il trattamento o diversi mesi dopo la sua conclusione, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. I pazienti oncologici che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m², da sole o con altra chemioterapia, hanno avuto una probabilità cumulativa di insufficienza cardiaca congestizia clinica del 2,6%. Negli studi comparativi in oncologia, la probabilità cumulativa complessiva di una riduzione moderata o grave della FEVS a quella dose è stata del 13%.
• Fattori di rischio: la malattia cardiovascolare attiva o latente, la radioterapia precedente o concomitante dell’area mediastinica o pericardica, il trattamento precedente con altre antracicline o antracenedioni e altri medicinali cardiotossici possono aumentare il rischio. La cardiotossicità può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e a dosi cumulative inferiori, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiaco. Nei pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto beneficio-rischio deve essere valutato prima di iniziare.
• Monitoraggio nei pazienti oncologici: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) deve essere valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA prima della prima dose, la funzione cardiaca deve essere monitorata attentamente durante il trattamento e la FEVS deve essere rivalutata a intervalli regolari e ogni volta che compaiono segni o sintomi di insufficienza cardiaca. Occasionalmente può verificarsi un’insufficienza cardiaca congestizia acuta nei pazienti trattati per LMA.
• Sclerosi multipla: possono verificarsi alterazioni cardiache funzionali ed è stata segnalata insufficienza cardiaca acuta. La FEVS deve essere valutata prima della prima dose e prima di ogni dose, e una volta all’anno fino a 5 anni dopo la fine del trattamento. Normalmente i pazienti non devono ricevere una dose cumulativa nel corso della vita superiore a 72 mg/m², e il mitoxantrone normalmente non deve essere somministrato se la FEVS è inferiore al 50% o è diminuita in misura clinicamente significativa.

Soppressione del midollo osseo

Il trattamento richiede un monitoraggio attento e frequente dell’emocromo e della biochimica. Un emocromo completo comprensivo di piastrine deve essere eseguito prima della prima dose, 10 giorni dopo ogni dose, prima di ogni infusione successiva e ogni volta che compaiono segni o sintomi di infezione. La mielosoppressione può essere più grave e più prolungata nei pazienti in cattive condizioni generali o con precedente chemioterapia o radioterapia e può verificarsi a qualsiasi dose. Tranne che nella LMA, il mitoxantrone in generale non deve essere somministrato a pazienti con una conta dei neutrofili basale inferiore a 1.500 cellule/mm³. Dosi elevate (superiori a 14 mg/m² al giorno per 3 giorni), come quelle usate nella leucemia, causano una grave mielosoppressione, e prima di qualsiasi trattamento di consolidamento deve essere confermato il completo recupero ematologico.

Leucemia secondaria e sindrome mielodisplastica

Gli inibitori della topoisomerasi II, compreso il mitoxantrone, usati da soli o in particolare con altri agenti antitumorali e/o radioterapia, sono stati associati a leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica. Il rapporto beneficio-rischio deve essere valutato prima di iniziare. I pazienti devono essere informati dei rischi, dei sintomi e dei segni della leucemia acuta e devono rivolgersi a un medico se compaiono, anche dopo cinque anni.

Usi specifici

• Carcinoma mammario: poiché i dati di sicurezza nel trattamento adiuvante sono insufficienti e il rischio di leucemia è aumentato, il mitoxantrone deve essere usato solo per il carcinoma mammario metastatico.
• Dopo altri trattamenti della sclerosi multipla: la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate dopo natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetilfumarato o teriflunomide.

Infezioni, vaccinazione e lisi tumorale

I pazienti che ricevono agenti immunosoppressori come il mitoxantrone rispondono meno bene alle infezioni, e le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente all’inizio del mitoxantrone o poco prima. I vaccini vivi sono controindicati durante il trattamento (vedere Interazioni farmacologiche). Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale, e acido urico, elettroliti e urea devono essere monitorati; la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma non-Hodgkin sono più spesso associati a essa.

Mutagenicità, cancerogenicità e alterazione del colore

Il mitoxantrone è risultato mutageno in sistemi di test batterici e di mammifero in vitro e nei ratti in vivo, ed è risultato cancerogeno negli animali da laboratorio a dosi inferiori alla dose clinica proposta, per cui ha un potenziale cancerogeno nell’uomo. Può rendere le urine blu-verdi per 24 ore dopo la somministrazione, e può verificarsi anche una colorazione blu della sclera, della cute e delle unghie; i pazienti devono esserne informati.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: il mitoxantrone è genotossico e considerato un potenziale teratogeno nell’uomo. Si deve consigliare agli uomini di non concepire un figlio e di usare un metodo contraccettivo durante il trattamento e per 5 mesi dopo la sua conclusione. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza, devono avere un test di gravidanza negativo prima di ogni dose e devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 8 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: i dati sono molto limitati. Il mitoxantrone non è risultato teratogeno negli animali a dosi inferiori all’esposizione umana, ma è risultato tossico per la riproduzione, ed è considerato un potenziale teratogeno nell’uomo. È controindicato per la sclerosi multipla in gravidanza; nelle altre indicazioni non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, e il beneficio e il rischio per il feto vengono valutati caso per caso. Se viene usato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza, deve essere informata del rischio potenziale per il feto e le deve essere offerta una consulenza genetica.
• Allattamento: il mitoxantrone passa nel latte materno ed è stato rilevato fino a un mese dopo l’ultima dose. L’allattamento è controindicato e deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
• Fertilità: le donne hanno un rischio aumentato di amenorrea temporanea o persistente, quindi prima del trattamento si deve prendere in considerazione la preservazione dei gameti. Non esistono dati negli uomini, ma negli animali sono stati osservati atrofia tubulare testicolare e riduzione della conta spermatica.

Contenuto di sodio

Ogni ml contiene 3,40 mg di sodio. Il flaconcino da 5 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ed è essenzialmente privo di sodio; i flaconcini da 10 ml e 15 ml ne contengono di più, e l’RCP ne riporta il contenuto di sodio.

Effetto sulla guida

Il mitoxantrone ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il trattamento può causare confusione mentale e affaticamento.

Conservare i flaconcini non aperti a una temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare e non congelare. Non è necessaria la catena del freddo. I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappo in butile, contengono 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml o 30 mg/15 ml, in scatole da 1, 5 o 10 flaconcini; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

18 mesi prima dell’apertura. Dopo la diluizione, l’RCP fornisce dati di stabilità fisico-chimica per la soluzione diluita; da un punto di vista microbiologico dovrebbe essere usata immediatamente, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate, e in caso contrario l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione durante l’uso. Vedere i paragrafi 6.3 e 6.4 dell’RCP per la conservazione consentita della soluzione diluita.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento è somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici citotossici. Il mitoxantrone è un’infusione ospedaliera, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Viene conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) e non viene refrigerato.