Митоксантрон

Митоксантрон — синтетическое производное антрацендиона и признанное цитотоксическое противоопухолевое средство, эффективность которого описана при многих видах рака. При рассеянном склерозе предполагаемый механизм его действия — иммуносупрессия.

Механизм действия

• Взаимодействие с ДНК: митоксантрон интеркалирует в ДНК за счёт водородных связей, вызывая образование поперечных сшивок и разрывы цепей, а также влияет на РНК.
• Топоизомераза II: это мощный ингибитор топоизомеразы II — фермента, который раскручивает и восстанавливает повреждённую ДНК.
• Влияние на клеточный цикл: он убивает культивируемые клетки человека независимо от того, пролиферируют они или нет, что говорит об отсутствии специфичности к фазе клеточного цикла, и действует как на быстрорастущие, так и на медленнорастущие опухоли. Он блокирует клеточный цикл в фазе G2, что повышает содержание РНК в клетках и вызывает полиплоидию.
• Иммунные эффекты: in vitro он подавляет пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов и снижает презентацию антигена и секрецию интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

Фармакокинетика

• Кинетика: после однократной дозы фармакокинетика митоксантрона описывается трёхкамерной моделью. В диапазоне от 15 до 90 мг/м² площадь под кривой линейно растёт с дозой, а накопления в плазме не отмечалось ни при ежедневном введении в течение пяти дней, ни при однократной дозе каждые три недели.
• Распределение: распределение в тканях обширное (объём распределения в равновесном состоянии превышает 1 000 л/м²). Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов и медленнее после этого. Около 78% связывается с белками плазмы независимо от концентрации, и на это не влияют фенитоин, доксорубицин, метотрексат, преднизон, преднизолон, гепарин или аспирин. Митоксантрон не проникает через гематоэнцефалический барьер, а распределение в яички относительно невелико.
• Метаболизм: пути метаболизма не выяснены.
• Выведение: выведение с мочой и калом медленное, в виде неизменённого препарата или неактивных метаболитов. За 5 дней было обнаружено лишь 10% (с мочой) и 18% (с калом) дозы; из обнаруженного в моче 65% составлял неизменённый митоксантрон, а 35% — моно- и дикарбоновые производные и их глюкуронидные конъюгаты. Многие описанные периоды полувыведения составляют от 10 до 40 часов, но некоторые авторы сообщают о периоде от 7 до 12 дней, возможно, из-за более позднего взятия образцов, взвешивания данных и чувствительности метода анализа.
• Особые группы пациентов: печёночная недостаточность может снижать клиренс.

Показания, указанные в SmPC французского концентрата 2 мг/мл (зарегистрирован на национальном уровне; перечень показаний может различаться между государствами-членами):

• Метастатический рак молочной железы.
• Неходжкинская лимфома.
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых.
• Хронический миелоидный лейкоз в фазе бластного криза: в составе комбинированной терапии, для индукции ремиссии.
• Распространённый кастрационно-резистентный рак предстательной железы: в комбинации с кортикостероидами, для паллиативного лечения (например, для облегчения боли).
• Рассеянный склероз: высокоактивный рецидивирующий рассеянный склероз, сопровождающийся быстро прогрессирующей инвалидизацией, при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

• Гиперчувствительность к митоксантрону или к любому из вспомогательных веществ, включая сульфиты, которые могут образовываться при производстве митоксантрона.
• Грудное вскармливание.
• Лечение рассеянного склероза у беременных женщин.

Живые вирусные вакцины также противопоказаны во время лечения (см. Лекарственные взаимодействия).

Наиболее серьёзные побочные эффекты — токсичность для миокарда и миелосупрессия. Наиболее частые (более чем у 1 пациента из 10) — анемия, лейкопения, нейтропения, инфекции, аменорея, алопеция, тошнота и рвота. В SmPC частоты приведены в таблицах отдельно для применения в онкологии и при рассеянном склерозе (РС); ниже приведены оба варианта там, где они различаются.

Очень частые (≥1/10): инфекция (включая инфекцию со смертельным исходом; при РС также инфекции мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), анемия, нейтропения и лейкопения (онкология), тошнота, рвота (онкология), алопеция, аменорея (РС; может быть длительной и может соответствовать преждевременной менопаузе).

Частые (≥1/100 до <1/10): онкология: тромбоцитопения, гранулоцитопения, анорексия, летаргия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая со смертельным исходом), одышка, запор, диарея, стоматит, астения, утомляемость, лихорадка. РС: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, отклонение количества лейкоцитов от нормы, головная боль, аритмии, изменения на электрокардиограмме, снижение фракции выброса левого желудочка, запор, диарея, стоматит, рвота, повышение активности АСТ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис и оппортунистические инфекции (в обоих случаях); инфекции мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей (онкология); пневмония (РС); острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром; миелосупрессия и недостаточность костного мозга (в обоих случаях), отклонение количества лейкоцитов от нормы (онкология), тромбоцитопения и нейтропения (РС); анафилактические или анафилактоидные реакции (включая шок); изменения массы тела; синдром лизиса опухоли (онкология); анорексия (РС); тревога, спутанность сознания и парестезия (в обоих случаях), головная боль (онкология), летаргия (РС); изменение цвета склер; со стороны сердца: аритмии, синусовая брадикардия, изменения на электрокардиограмме и снижение фракции выброса (онкология), застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, синусовая брадикардия и инфаркт миокарда, включая со смертельным исходом (РС); ушиб, кровотечение, артериальная гипотензия; одышка (РС); боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, воспаление слизистых оболочек, панкреатит; гепатотоксичность, повышение активности АСТ (онкология); эритема (онкология), поражения ногтей, сыпь, изменение цвета кожи, некроз тканей после экстравазации; повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня азота мочевины в крови, токсическая нефропатия, изменение цвета мочи; аменорея (онкология); отёк, экстравазация и дисгевзия (онкология), астения, утомляемость, отёк, лихорадка, экстравазация и внезапная смерть (РС; причинно-следственная связь точно не установлена).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмония и кардиомиопатия (онкология).

Экстравазация в месте инфузии может вызывать эритему, отёк, боль, жжение и/или синее окрашивание кожи и может привести к некрозу тканей, требующему дебридмента и пересадки кожи; также сообщалось о флебите в месте инфузии. Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом. Токсичность для миокарда описана в разделе Особые указания.

• Кардиотоксичные средства (например, антрациклины): их сочетание с митоксантроном повышает риск кардиотоксичности.
• Другие противоопухолевые средства и лучевая терапия: ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, при сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией были связаны с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом.
• Миелосупрессивные средства: митоксантрон вызывает миелосупрессию, и она может быть выраженнее при полихимиотерапии с другим миелосупрессивным средством, например при раке молочной железы.
• Другие иммунодепрессанты: могут повышать риск чрезмерной иммуносупрессии и лимфопролиферативного синдрома.
• Живые вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки): они повышают риск инфекции и других эффектов, таких как прогрессирующая вакциния, у пациентов со сниженной иммунной компетентностью, поэтому живые вирусные вакцины противопоказаны во время лечения. После прекращения химиотерапии их следует применять с осторожностью, а между последней дозой и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев.
• Антагонисты витамина K: вместе с цитотоксическими средствами они могут повышать риск кровотечения. У пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, протромбиновое время или МНО необходимо тщательно контролировать при добавлении или отмене митоксантрона и чаще — во время комбинированного лечения.
• Другие взаимодействия перечислены в разделе 4.5 SmPC.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств; при рассеянном склерозе требуется опыт применения цитотоксических средств при этом заболевании. Митоксантрон предназначен только для внутривенного введения. Его медленно вводят в непрерывную внутривенную инфузию изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы в течение не менее 3–5 минут, при этом линия предпочтительно должна находиться в крупной вене и, по возможности, вдали от суставов или конечностей с нарушенным лимфатическим или венозным оттоком. Его можно также вводить в виде короткой инфузии (15–30 минут) после разведения в 50–100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Его нельзя вводить подкожно, внутримышечно, внутриартериально или интратекально. Введение необходимо немедленно прекратить при любых признаках экстравазации (жжение, боль, зуд, покраснение, отёк, синее окрашивание кожи или изъязвление).

Дозы по показаниям

• Метастатический рак молочной железы и неходжкинская лимфома (монотерапия): 14 мг/м² площади поверхности тела в виде однократной внутривенной дозы, повторяемой с интервалом 21 день. У пациентов с угнетением костного мозга (например, после предшествующей химиотерапии) или в тяжёлом общем состоянии начинать с 12 мг/м² или менее.
• Комбинированная терапия: при метастатическом раке молочной железы эффективными оказались комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или с метотрексатом и митомицином C. При неходжкинской лимфоме данных слишком мало, чтобы рекомендовать конкретные схемы. Комбинации были эффективны при начальных дозах митоксантрона от 7–8 до 10–12 мг/м² в зависимости от комбинации и частоты. В качестве ориентира, при сочетании с другим миелосупрессивным средством начальную дозу снижают на 2–4 мг/м² по сравнению с дозой при монотерапии, а последующие дозы корректируют в зависимости от миелосупрессии, как указано ниже.
• ОМЛ, рецидив (монотерапия): для индукции ремиссии 12 мг/м² в виде однократной внутривенной дозы ежедневно в течение 5 дней подряд (всего 60 мг/м²).
• ОМЛ (комбинация): индукция — митоксантрон 12 мг/м² ежедневно в первые 3 дня в виде внутривенной инфузии с цитарабином 100 мг/м² в виде непрерывной 24-часовой инфузии в течение 7 дней. При неполном ответе проводят вторую индукцию: митоксантрон в течение 2 дней и цитарабин в течение 5 дней в тех же суточных дозах; её откладывают, если в первом курсе отмечалась тяжёлая или угрожающая жизни негематологическая токсичность. Консолидация (применялась в двух крупных рандомизированных исследованиях) — митоксантрон 12 мг/м² в дни 1 и 2 с цитарабином 100 мг/м² в виде непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1–5, первый курс примерно через 6 недель после последней индукции, второй — обычно через 4 недели. Одна схема — митоксантрон 6 мг/м² внутривенно болюсно, этопозид 80 мг/м² в течение 1 часа и цитарабин 1 г/м² в течение 6 часов ежедневно в течение 6 дней — продемонстрировала противолейкозную активность в качестве терапии спасения при рефрактерном ОМЛ.
• Хронический миелоидный лейкоз в фазе бластного криза (комбинация, рецидив): 5–12 мг/м² в виде однократной внутривенной дозы ежедневно в течение 2–4 дней подряд (максимум 48 мг/м²).
• Распространённый кастрационно-резистентный рак предстательной железы: 12–14 мг/м² в виде короткой внутривенной инфузии с интервалом 21 день вместе с пероральными кортикостероидами в низких дозах.
• Рассеянный склероз: обычно 12 мг/м² в виде короткой внутривенной инфузии (около 5–15 минут), которую можно повторять каждые 1–3 месяца. Максимальная пожизненная кумулятивная доза не должна превышать 72 мг/м². Лечение следует применять только после оценки соотношения пользы и риска, особенно в отношении гематологических и сердечных рисков, и его нельзя начинать у пациентов, которые уже получали митоксантрон.

Коррекция дозы при угнетении костного мозга

• Рак молочной железы и неходжкинская лимфома: коррекция и сроки определяются клинической оценкой тяжести и длительности миелосупрессии. В качестве ориентира, исходя из гематологического надира (обычно через 10 дней после введения дозы): если на надире число лейкоцитов выше 1 500/мкл, а тромбоцитов выше 50 000/мкл и восстановление происходит в течение 21 дня, повторяют предыдущую дозу; если восстановление занимает более 21 дня, дожидаются восстановления и вводят ту же дозу, что и раньше; если надир лейкоцитов ниже 1 500/мкл, предыдущую дозу после восстановления снижают на 2 мг/м²; если он ниже 1 000/мкл, её снижают на 4 мг/м². Критерии по тромбоцитам для двух последних ситуаций приведены в таблице SmPC.
• Рассеянный склероз, анализ крови в течение 21 дня после инфузии: признаки инфекции и степень 3 по классификации ВОЗ — следующая доза 10 мг/м²; степень 4 — следующая доза 8 мг/м².
• Рассеянный склероз, анализ крови за 7 дней до инфузии: признаки инфекции и степень 1 по классификации ВОЗ — следующая доза 9 мг/м²; степень 2 — следующая доза 6 мг/м²; степень 3 или 4 — прекратить лечение.
• Рассеянный склероз, негематологическая токсичность: степень 2 или 3 по классификации ВОЗ — следующая доза 10 мг/м²; степень 4 — прекратить лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: выбор дозы, как правило, следует начинать с нижней границы диапазона, поскольку чаще встречаются сниженная функция печени, почек или сердца, другие заболевания и приём других лекарственных средств.
• Почечная недостаточность: безопасность не установлена; применять с осторожностью.
• Печёночная недостаточность: безопасность не установлена. Клиренс снижен, поэтому может потребоваться коррекция дозы, но данных недостаточно для рекомендаций, а лабораторные тесты не позволяют предсказать клиренс или изменения дозы.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены, и обоснованного применения в педиатрической популяции нет.

Путь введения и экстравазация

Митоксантрон необходимо вводить путём медленной внутривенной инфузии и никогда — подкожно, внутримышечно или внутриартериально. После внутриартериальной инъекции сообщалось о случаях локальной или региональной нейропатии, некоторые из которых были необратимыми. После экстравазации может развиться тяжёлое локальное повреждение тканей, хотя описаны лишь единичные случаи тяжёлых местных реакций (некроза). Его нельзя вводить интратекально: это может вызвать тяжёлое поражение с необратимыми последствиями, и сообщалось о центральной и периферической нейропатии и нейротоксичности, включая судороги, переходящие в кому, тяжёлые неврологические последствия и паралич с нарушением функции кишечника и мочевого пузыря.

Кардиотоксичность и кумулятивная доза

• Сердечная недостаточность: токсичность для миокарда, в наиболее тяжёлой форме — потенциально необратимая и смертельная застойная сердечная недостаточность, может развиться во время лечения или через несколько месяцев после его прекращения, и риск возрастает с кумулятивной дозой. У онкологических пациентов, получивших кумулятивные дозы 140 мг/м² отдельно или с другой химиотерапией, кумулятивная вероятность клинической застойной сердечной недостаточности составила 2,6%. В сравнительных онкологических исследованиях общая кумулятивная вероятность умеренного или выраженного снижения ФВЛЖ при этой дозе составила 13%.
• Факторы риска: активное или скрытое сердечно-сосудистое заболевание, предшествующая или одновременная лучевая терапия области средостения или перикарда, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами и другие кардиотоксичные лекарственные средства могут повышать риск. Кардиотоксичность может развиться в любое время лечения и при более низких кумулятивных дозах, независимо от наличия факторов сердечного риска. У пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, до начала лечения необходимо оценить соотношение пользы и риска.
• Наблюдение за онкологическими пациентами: фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) следует оценивать с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования до первой дозы, функцию сердца необходимо тщательно контролировать во время лечения, а ФВЛЖ следует повторно оценивать через регулярные промежутки времени и при появлении признаков или симптомов сердечной недостаточности. У пациентов, получающих лечение по поводу ОМЛ, иногда может развиться острая застойная сердечная недостаточность.
• Рассеянный склероз: могут возникать функциональные изменения сердца, сообщалось об острой сердечной недостаточности. ФВЛЖ следует оценивать до первой дозы и перед каждой дозой, а также раз в год в течение до 5 лет после окончания лечения. Пациенты, как правило, не должны получать пожизненную кумулятивную дозу выше 72 мг/м², а митоксантрон, как правило, не следует вводить, если ФВЛЖ ниже 50% или снизилась до клинически значимой степени.

Угнетение костного мозга

Лечение требует тщательного, частого контроля показателей крови и биохимии. Полный анализ крови с подсчётом тромбоцитов следует выполнять до первой дозы, через 10 дней после каждой дозы, перед каждой последующей инфузией и при появлении любых признаков или симптомов инфекции. Миелосупрессия может быть более тяжёлой и продолжительной у пациентов в тяжёлом общем состоянии или с предшествующей химиотерапией или лучевой терапией и может развиться при любой дозе. За исключением ОМЛ, митоксантрон, как правило, не следует вводить пациентам, у которых исходное число нейтрофилов ниже 1 500 клеток/мм³. Высокие дозы (выше 14 мг/м² в сутки в течение 3 дней), применяемые при лейкозе, вызывают тяжёлую миелосупрессию, и до любой консолидирующей терапии следует подтвердить полное гематологическое восстановление.

Вторичный лейкоз и миелодиспластический синдром

Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, при применении в монотерапии или, особенно, вместе с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией были связаны с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом. Соотношение пользы и риска следует оценить до начала лечения. Пациентов следует информировать о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза, и им следует обратиться за медицинской консультацией при их появлении, даже спустя пять лет.

Особые случаи применения

• Рак молочной железы: поскольку данных о безопасности при адъювантном лечении недостаточно, а риск лейкоза повышен, митоксантрон следует применять только при метастатическом раке молочной железы.
• После другого лечения рассеянного склероза: безопасность и эффективность не изучались после натализумаба, финголимода, алемтузумаба, диметилфумарата или терифлуномида.

Инфекции, вакцинация и лизис опухоли

Пациенты, получающие иммунодепрессивные средства, такие как митоксантрон, хуже отвечают на инфекцию, и системные инфекции следует лечить одновременно с началом применения митоксантрона или незадолго до него. Живые вакцины противопоказаны во время лечения (см. Лекарственные взаимодействия). Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли, и необходимо контролировать мочевую кислоту, электролиты и мочевину; острый лимфобластный лейкоз и неходжкинская лимфома связаны с ним чаще.

Мутагенность, канцерогенность и изменение окраски

Митоксантрон обладал мутагенным действием в бактериальных тест-системах и тест-системах на клетках млекопитающих in vitro и у крыс in vivo, а также канцерогенным действием у лабораторных животных в дозах ниже предполагаемой клинической дозы, поэтому он обладает канцерогенным потенциалом у человека. Он может окрашивать мочу в сине-зелёный цвет в течение 24 часов после введения, а также может возникать синее окрашивание склер, кожи и ногтей; пациентов следует об этом предупредить.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: митоксантрон обладает генотоксичностью и считается потенциальным тератогеном для человека. Мужчинам следует рекомендовать не зачинать ребёнка и применять контрацепцию во время лечения и в течение 5 месяцев после его окончания. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны избегать беременности, должны иметь отрицательный тест на беременность перед каждой дозой и должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 8 месяцев после его окончания.
• Беременность: данных очень мало. Митоксантрон не оказывал тератогенного действия у животных в дозах ниже экспозиции у человека, но был токсичен для репродуктивной функции, и он считается потенциальным тератогеном для человека. При рассеянном склерозе он противопоказан при беременности; при других показаниях его не следует вводить во время беременности, особенно в первом триместре, а польза и риск для плода оцениваются в каждом случае отдельно. Если он применяется при беременности или пациентка беременеет, ей следует сообщить о потенциальном риске для плода и предложить генетическое консультирование.
• Грудное вскармливание: митоксантрон проникает в грудное молоко и обнаруживался до одного месяца после последней дозы. Грудное вскармливание противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.
• Фертильность: у женщин повышен риск временной или стойкой аменореи, поэтому до лечения следует рассмотреть возможность сохранения гамет. Данных у мужчин нет, но у животных наблюдались атрофия канальцев яичек и снижение количества сперматозоидов.

Содержание натрия

Каждый мл содержит 3,40 мг натрия. Флакон объёмом 5 мл содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия; флаконы объёмом 10 мл и 15 мл содержат больше, и содержание натрия в них указано в SmPC.

Влияние на управление транспортными средствами

Митоксантрон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Лечение может вызывать спутанность сознания и утомляемость.

Хранить невскрытые флаконы при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Холодовая цепь не требуется. Флаконы изготовлены из стекла типа I с бутилкаучуковой пробкой, содержат 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл или 30 мг/15 мл, в упаковках по 1, 5 или 10 флаконов; возможно, не все формы выпуска представлены на рынке.

18 месяцев до вскрытия. После разведения в SmPC приведены данные о физико-химической стабильности разведённого раствора; с микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, а в остальных случаях ответственность за время и условия хранения при использовании несёт пользователь. Допустимые условия хранения разведённого раствора см. в разделах 6.3 и 6.4 SmPC.

Только по рецепту (Rx). Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств. Митоксантрон — это больничная инфузия, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит. Он хранится при комнатной температуре (не выше 25 °C) и не охлаждается.