Мітоксантрон

Мітоксантрон — синтетичне похідне антрацендіону та усталений цитотоксичний протипухлинний засіб, ефективність якого описана при багатьох видах раку. При розсіяному склерозі його імовірний механізм дії — імуносупресія.

Механізм дії

• Взаємодія з ДНК: мітоксантрон інтеркалює в ДНК за рахунок водневих зв’язків, спричиняючи утворення поперечних зшивок і розриви ланцюгів, а також впливає на РНК.
• Топоізомераза II: це потужний інгібітор топоізомерази II — ферменту, який розкручує та відновлює пошкоджену ДНК.
• Вплив на клітинний цикл: він знищує культивовані клітини людини незалежно від того, проліферують вони чи ні, що свідчить про відсутність специфічності до фази клітинного циклу, і діє як на швидкозростаючі, так і на повільнозростаючі пухлини. Він блокує клітинний цикл у фазі G2, що підвищує вміст РНК у клітинах і спричиняє поліплоїдію.
• Імунні ефекти: in vitro він пригнічує проліферацію B-клітин, T-клітин і макрофагів та зменшує презентацію антигену і секрецію інтерферону гамма, фактора некрозу пухлин альфа та інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика

• Кінетика: після одноразової дози фармакокінетика мітоксантрону описується трикамерною моделлю. У діапазоні від 15 до 90 мг/м² площа під кривою лінійно зростає з дозою, а накопичення в плазмі не спостерігалося ні при щоденному введенні протягом п’яти днів, ні при одноразовій дозі кожні три тижні.
• Розподіл: розподіл у тканинах значний (об’єм розподілу в рівноважному стані перевищує 1 000 л/м²). Концентрації в плазмі швидко знижуються протягом перших двох годин і повільніше після цього. Приблизно 78% зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації, і на це не впливають фенітоїн, доксорубіцин, метотрексат, преднізон, преднізолон, гепарин чи аспірин. Мітоксантрон не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а розподіл у яєчка відносно невеликий.
• Метаболізм: шляхи метаболізму не з’ясовані.
• Виведення: виведення із сечею та калом повільне, у вигляді незміненого препарату або неактивних метаболітів. За 5 днів було виявлено лише 10% (із сечею) і 18% (з калом) дози; з виявленого в сечі 65% становив незмінений мітоксантрон, а 35% — моно- та дикарбонові похідні та їхні глюкуронідні кон’югати. Багато описаних періодів напіввиведення становлять від 10 до 40 годин, але деякі автори повідомляють про період від 7 до 12 днів, можливо, через пізніше взяття зразків, зважування даних і чутливість методу аналізу.
• Особливі групи пацієнтів: печінкова недостатність може знижувати кліренс.

Показання, зазначені в SmPC французького концентрату 2 мг/мл (зареєстровано на національному рівні; перелік показань може відрізнятися між державами-членами):

• Метастатичний рак молочної залози.
• Неходжкінська лімфома.
• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) у дорослих.
• Хронічний мієлоїдний лейкоз у фазі бластного кризу: у складі комбінованого лікування, для індукції ремісії.
• Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: у комбінації з кортикостероїдами, для паліативного лікування (наприклад, для полегшення болю).
• Розсіяний склероз: високоактивний рецидивуючий розсіяний склероз, що супроводжується швидко прогресуючою інвалідизацією, за відсутності альтернативних варіантів лікування.

• Гіперчутливість до мітоксантрону або до будь-якої з допоміжних речовин, включно із сульфітами, які можуть утворюватися під час виробництва мітоксантрону.
• Грудне вигодовування.
• Лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок.

Живі вірусні вакцини також протипоказані під час лікування (див. Лікарські взаємодії).

Найсерйозніші побічні ефекти — токсичність для міокарда та мієлосупресія. Найчастіші (більш ніж у 1 пацієнта з 10) — анемія, лейкопенія, нейтропенія, інфекції, аменорея, алопеція, нудота та блювання. У SmPC частоти наведено в таблицях окремо для застосування в онкології та при розсіяному склерозі (РС); нижче наведено обидва варіанти там, де вони відрізняються.

Дуже часті (≥1/10): інфекція (включно з інфекцією з летальним наслідком; при РС також інфекції сечовивідних шляхів і верхніх дихальних шляхів), анемія, нейтропенія та лейкопенія (онкологія), нудота, блювання (онкологія), алопеція, аменорея (РС; може бути тривалою та може відповідати передчасній менопаузі).

Часті (≥1/100 до <1/10): онкологія: тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анорексія, летаргія, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда (включно з летальним), задишка, запор, діарея, стоматит, астенія, втомлюваність, гарячка. РС: анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія, відхилення кількості лейкоцитів від норми, головний біль, аритмії, зміни на електрокардіограмі, зниження фракції викиду лівого шлуночка, запор, діарея, стоматит, блювання, підвищення активності АСТ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис і опортуністичні інфекції (в обох випадках); інфекції сечовивідних шляхів і верхніх дихальних шляхів (онкологія); пневмонія (РС); гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром; мієлосупресія та недостатність кісткового мозку (в обох випадках), відхилення кількості лейкоцитів від норми (онкологія), тромбоцитопенія та нейтропенія (РС); анафілактичні або анафілактоїдні реакції (включно з шоком); зміни маси тіла; синдром лізису пухлини (онкологія); анорексія (РС); тривога, сплутаність свідомості та парестезія (в обох випадках), головний біль (онкологія), летаргія (РС); зміна кольору склер; з боку серця: аритмії, синусова брадикардія, зміни на електрокардіограмі та зниження фракції викиду (онкологія), застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, синусова брадикардія та інфаркт міокарда, включно з летальним (РС); забій, кровотеча, артеріальна гіпотензія; задишка (РС); біль у животі, шлунково-кишкова кровотеча, запалення слизових оболонок, панкреатит; гепатотоксичність, підвищення активності АСТ (онкологія); еритема (онкологія), ураження нігтів, висип, зміна кольору шкіри, некроз тканин після екстравазації; підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня азоту сечовини в крові, токсична нефропатія, зміна кольору сечі; аменорея (онкологія); набряк, екстравазація та дисгевзія (онкологія), астенія, втомлюваність, набряк, гарячка, екстравазація та раптова смерть (РС; причинний зв’язок точно не встановлено).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмонія та кардіоміопатія (онкологія).

Екстравазація в місці інфузії може спричиняти еритему, набряк, біль, печіння та/або синє забарвлення шкіри й може призвести до некрозу тканин, що потребує дебридменту та пересадки шкіри; також повідомлялося про флебіт у місці інфузії. Мієлосупресія є дозолімітуючим побічним ефектом. Токсичність для міокарда описана в розділі Особливі застереження.

• Кардіотоксичні засоби (наприклад, антрацикліни): їх поєднання з мітоксантроном підвищує ризик кардіотоксичності.
• Інші протипухлинні засоби та променева терапія: інгібітори топоізомерази II, включно з мітоксантроном, при поєднанні з іншими протипухлинними засобами та/або променевою терапією були пов’язані з гострим мієлоїдним лейкозом або мієлодиспластичним синдромом.
• Мієлосупресивні засоби: мітоксантрон спричиняє мієлосупресію, і вона може бути виразнішою при поліхіміотерапії з іншим мієлосупресивним засобом, наприклад при раку молочної залози.
• Інші імунодепресанти: можуть підвищувати ризик надмірної імуносупресії та лімфопроліферативного синдрому.
• Живі вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки): вони підвищують ризик інфекції та інших ефектів, таких як прогресуюча вакцинія, у пацієнтів зі зниженою імунною компетентністю, тому живі вірусні вакцини протипоказані під час лікування. Після припинення хіміотерапії їх слід застосовувати з обережністю, а між останньою дозою та вакцинацією має минути щонайменше 3 місяці.
• Антагоністи вітаміну K: разом із цитотоксичними засобами вони можуть підвищувати ризик кровотечі. У пацієнтів, які приймають пероральні антикоагулянти, протромбіновий час або МНВ необхідно ретельно контролювати при додаванні або відміні мітоксантрону та частіше — під час комбінованого лікування.
• Інші взаємодії перелічено в розділі 4.5 SmPC.

Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів; при розсіяному склерозі потрібен досвід застосування цитотоксичних засобів при цьому захворюванні. Мітоксантрон призначений лише для внутрішньовенного введення. Його повільно вводять у безперервну внутрішньовенну інфузію ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози протягом щонайменше 3–5 хвилин, при цьому лінія переважно має бути у великій вені та, за можливості, віддалік від суглобів або кінцівок із порушеним лімфатичним чи венозним відтоком. Його можна також вводити у вигляді короткої інфузії (15–30 хвилин) після розведення в 50–100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Його не можна вводити підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньоартеріально чи інтратекально. Введення необхідно негайно припинити за будь-яких ознак екстравазації (печіння, біль, свербіж, почервоніння, набряк, синє забарвлення шкіри або виразкування).

Дози за показаннями

• Метастатичний рак молочної залози та неходжкінська лімфома (монотерапія): 14 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді одноразової внутрішньовенної дози, що повторюється з інтервалом 21 день. У пацієнтів із пригніченням кісткового мозку (наприклад, після попередньої хіміотерапії) або в тяжкому загальному стані починати з 12 мг/м² або менше.
• Комбінована терапія: при метастатичному раку молочної залози ефективними виявилися комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом або з метотрексатом і мітоміцином C. При неходжкінській лімфомі даних замало, щоб рекомендувати конкретні схеми. Комбінації були ефективними при початкових дозах мітоксантрону від 7–8 до 10–12 мг/м² залежно від комбінації та частоти. Як орієнтир, при поєднанні з іншим мієлосупресивним засобом початкову дозу зменшують на 2–4 мг/м² порівняно з дозою при монотерапії, а подальші дози коригують залежно від мієлосупресії, як зазначено нижче.
• ГМЛ, рецидив (монотерапія): для індукції ремісії 12 мг/м² у вигляді одноразової внутрішньовенної дози щодня протягом 5 днів поспіль (усього 60 мг/м²).
• ГМЛ (комбінація): індукція — мітоксантрон 12 мг/м² щодня в перші 3 дні у вигляді внутрішньовенної інфузії з цитарабіном 100 мг/м² у вигляді безперервної 24-годинної інфузії протягом 7 днів. За неповної відповіді проводять другу індукцію: мітоксантрон протягом 2 днів і цитарабін протягом 5 днів у тих самих добових дозах; її відкладають, якщо в першому курсі виникла тяжка або життєзагрозна негематологічна токсичність. Консолідація (застосовувалася у двох великих рандомізованих дослідженнях) — мітоксантрон 12 мг/м² у дні 1 і 2 з цитарабіном 100 мг/м² у вигляді безперервної 24-годинної інфузії у дні 1–5, перший курс приблизно через 6 тижнів після останньої індукції, другий — зазвичай через 4 тижні. Одна схема — мітоксантрон 6 мг/м² внутрішньовенно болюсно, етопозид 80 мг/м² протягом 1 години та цитарабін 1 г/м² протягом 6 годин щодня протягом 6 днів — продемонструвала протилейкозну активність як рятувальне лікування при рефрактерному ГМЛ.
• Хронічний мієлоїдний лейкоз у фазі бластного кризу (комбінація, рецидив): 5–12 мг/м² у вигляді одноразової внутрішньовенної дози щодня протягом 2–4 днів поспіль (максимум 48 мг/м²).
• Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: 12–14 мг/м² у вигляді короткої внутрішньовенної інфузії з інтервалом 21 день разом із пероральними кортикостероїдами в низьких дозах.
• Розсіяний склероз: зазвичай 12 мг/м² у вигляді короткої внутрішньовенної інфузії (близько 5–15 хвилин), яку можна повторювати кожні 1–3 місяці. Максимальна довічна кумулятивна доза не має перевищувати 72 мг/м². Лікування слід застосовувати лише після оцінки співвідношення користі та ризику, особливо щодо гематологічних і серцевих ризиків, і його не можна розпочинати у пацієнтів, які вже отримували мітоксантрон.

Корекція дози при пригніченні кісткового мозку

• Рак молочної залози та неходжкінська лімфома: корекція та строки визначаються клінічною оцінкою тяжкості та тривалості мієлосупресії. Як орієнтир, виходячи з гематологічного надира (зазвичай через 10 днів після введення дози): якщо на надирі кількість лейкоцитів вище 1 500/мкл, а тромбоцитів вище 50 000/мкл і відновлення відбувається протягом 21 дня, повторюють попередню дозу; якщо відновлення триває понад 21 день, чекають на відновлення і вводять ту саму дозу, що й раніше; якщо надир лейкоцитів нижче 1 500/мкл, попередню дозу після відновлення зменшують на 2 мг/м²; якщо він нижче 1 000/мкл, її зменшують на 4 мг/м². Критерії щодо тромбоцитів для двох останніх ситуацій наведено в таблиці SmPC.
• Розсіяний склероз, аналіз крові протягом 21 дня після інфузії: ознаки інфекції та ступінь 3 за класифікацією ВООЗ — наступна доза 10 мг/м²; ступінь 4 — наступна доза 8 мг/м².
• Розсіяний склероз, аналіз крові за 7 днів до інфузії: ознаки інфекції та ступінь 1 за класифікацією ВООЗ — наступна доза 9 мг/м²; ступінь 2 — наступна доза 6 мг/м²; ступінь 3 або 4 — припинити лікування.
• Розсіяний склероз, негематологічна токсичність: ступінь 2 або 3 за класифікацією ВООЗ — наступна доза 10 мг/м²; ступінь 4 — припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: вибір дози, як правило, слід починати з нижньої межі діапазону, оскільки частіше трапляються знижена функція печінки, нирок або серця, інші захворювання та прийом інших лікарських засобів.
• Ниркова недостатність: безпека не встановлена; застосовувати з обережністю.
• Печінкова недостатність: безпека не встановлена. Кліренс знижений, тому може знадобитися корекція дози, але даних недостатньо для рекомендацій, а лабораторні тести не дають змоги передбачити кліренс або зміни дози.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність не встановлені, і обґрунтованого застосування в педіатричній популяції немає.

Шлях введення та екстравазація

Мітоксантрон необхідно вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії і ніколи — підшкірно, внутрішньом’язово чи внутрішньоартеріально. Після внутрішньоартеріальної ін’єкції повідомлялося про випадки локальної або регіональної нейропатії, деякі з яких були незворотними. Після екстравазації може виникнути тяжке локальне пошкодження тканин, хоча описано лише поодинокі випадки тяжких місцевих реакцій (некрозу). Його не можна вводити інтратекально: це може спричинити тяжке ураження з незворотними наслідками, і повідомлялося про центральну та периферичну нейропатію й нейротоксичність, включно з судомами, що переходять у кому, тяжкими неврологічними наслідками та паралічем із порушенням функції кишечника та сечового міхура.

Кардіотоксичність і кумулятивна доза

• Серцева недостатність: токсичність для міокарда, у найтяжчій формі — потенційно незворотна та летальна застійна серцева недостатність, може розвинутися під час лікування або через кілька місяців після його припинення, і ризик зростає з кумулятивною дозою. У онкологічних пацієнтів, які отримали кумулятивні дози 140 мг/м² окремо або з іншою хіміотерапією, кумулятивна ймовірність клінічної застійної серцевої недостатності становила 2,6%. У порівняльних онкологічних дослідженнях загальна кумулятивна ймовірність помірного або вираженого зниження ФВЛШ при цій дозі становила 13%.
• Фактори ризику: активне або приховане серцево-судинне захворювання, попередня або супутня променева терапія ділянки середостіння чи перикарда, попереднє лікування іншими антрациклінами чи антрацендіонами та інші кардіотоксичні лікарські засоби можуть підвищувати ризик. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час лікування та при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від наявності факторів серцевого ризику. У пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, перед початком лікування необхідно оцінити співвідношення користі та ризику.
• Спостереження за онкологічними пацієнтами: фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) слід оцінювати за допомогою ехокардіографії або MUGA-сканування до першої дози, функцію серця необхідно ретельно контролювати під час лікування, а ФВЛШ слід повторно оцінювати через регулярні проміжки часу та за появи ознак або симптомів серцевої недостатності. У пацієнтів, яких лікують з приводу ГМЛ, іноді може виникнути гостра застійна серцева недостатність.
• Розсіяний склероз: можуть виникати функціональні зміни серця, повідомлялося про гостру серцеву недостатність. ФВЛШ слід оцінювати до першої дози та перед кожною дозою, а також раз на рік протягом до 5 років після закінчення лікування. Пацієнти, як правило, не повинні отримувати довічну кумулятивну дозу понад 72 мг/м², а мітоксантрон, як правило, не слід вводити, якщо ФВЛШ нижче 50% або знизилася до клінічно значущого ступеня.

Пригнічення кісткового мозку

Лікування потребує ретельного, частого контролю показників крові та біохімії. Повний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів слід виконувати до першої дози, через 10 днів після кожної дози, перед кожною наступною інфузією та за появи будь-яких ознак або симптомів інфекції. Мієлосупресія може бути тяжчою та довшою у пацієнтів у тяжкому загальному стані або з попередньою хіміотерапією чи променевою терапією і може виникнути при будь-якій дозі. За винятком ГМЛ, мітоксантрон, як правило, не слід вводити пацієнтам, у яких вихідна кількість нейтрофілів нижче 1 500 клітин/мм³. Високі дози (понад 14 мг/м² на добу протягом 3 днів), що застосовуються при лейкозі, спричиняють тяжку мієлосупресію, і перед будь-якою консолідаційною терапією слід підтвердити повне гематологічне відновлення.

Вторинний лейкоз і мієлодиспластичний синдром

Інгібітори топоізомерази II, включно з мітоксантроном, при застосуванні окремо або, особливо, разом з іншими протипухлинними засобами та/або променевою терапією були пов’язані з гострим мієлоїдним лейкозом і мієлодиспластичним синдромом. Співвідношення користі та ризику слід оцінити перед початком лікування. Пацієнтів слід інформувати про ризики, симптоми та ознаки гострого лейкозу, і їм слід звернутися за медичною консультацією, якщо вони з’являться, навіть через п’ять років.

Особливі випадки застосування

• Рак молочної залози: оскільки даних про безпеку при ад’ювантному лікуванні недостатньо, а ризик лейкозу підвищений, мітоксантрон слід застосовувати лише при метастатичному раку молочної залози.
• Після іншого лікування розсіяного склерозу: безпеку та ефективність не вивчали після натализумабу, фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату чи теріфлуноміду.

Інфекції, вакцинація та лізис пухлини

Пацієнти, які отримують імунодепресивні засоби, такі як мітоксантрон, гірше відповідають на інфекцію, і системні інфекції слід лікувати одночасно з початком застосування мітоксантрону або незадовго до нього. Живі вакцини протипоказані під час лікування (див. Лікарські взаємодії). Повідомлялося про випадки синдрому лізису пухлини, і необхідно контролювати сечову кислоту, електроліти та сечовину; гострий лімфобластний лейкоз і неходжкінська лімфома пов’язані з ним частіше.

Мутагенність, канцерогенність і зміна забарвлення

Мітоксантрон мав мутагенну дію в бактеріальних тест-системах і тест-системах на клітинах ссавців in vitro та у щурів in vivo, а також канцерогенну дію у лабораторних тварин у дозах нижче запропонованої клінічної дози, тому він має канцерогенний потенціал у людини. Він може забарвлювати сечу в синьо-зелений колір протягом 24 годин після введення, а також може виникати синє забарвлення склер, шкіри та нігтів; пацієнтів слід про це попередити.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: мітоксантрон є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Чоловікам слід рекомендувати не зачинати дитину та застосовувати контрацепцію під час лікування й протягом 5 місяців після його закінчення. Жінки репродуктивного віку мають уникати вагітності, мають мати негативний тест на вагітність перед кожною дозою та мають застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування й протягом 8 місяців після його закінчення.
• Вагітність: даних дуже мало. Мітоксантрон не мав тератогенної дії у тварин у дозах нижче експозиції в людини, але був токсичним для репродуктивної функції, і він вважається потенційним тератогеном для людини. При розсіяному склерозі він протипоказаний при вагітності; при інших показаннях його не слід вводити під час вагітності, особливо в першому триместрі, а користь і ризик для плода оцінюються в кожному випадку окремо. Якщо його застосовують під час вагітності або пацієнтка вагітніє, їй слід повідомити про потенційний ризик для плода та запропонувати генетичне консультування.
• Грудне вигодовування: мітоксантрон проникає у грудне молоко і виявлявся до одного місяця після останньої дози. Грудне вигодовування протипоказане і має бути припинене до початку лікування.
• Фертильність: у жінок підвищений ризик тимчасової або стійкої аменореї, тому до лікування слід розглянути можливість збереження гамет. Даних у чоловіків немає, але у тварин спостерігалися атрофія канальців яєчок і зменшення кількості сперматозоїдів.

Вміст натрію

Кожен мл містить 3,40 мг натрію. Флакон об’ємом 5 мл містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію; флакони об’ємом 10 мл і 15 мл містять більше, і вміст натрію в них зазначено в SmPC.

Вплив на керування транспортними засобами

Мітоксантрон незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Лікування може спричиняти сплутаність свідомості та втомлюваність.

Зберігати нерозкриті флакони при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати і не заморожувати. Холодовий ланцюг не потрібен. Флакони виготовлено зі скла типу I з бутиловою пробкою, вони містять 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл або 30 мг/15 мл, в упаковках по 1, 5 або 10 флаконів; можливо, не всі форми випуску представлені на ринку.

18 місяців до розкриття. Після розведення в SmPC наведено дані про фізико-хімічну стабільність розведеного розчину; з мікробіологічної точки зору його слід використати негайно, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах, а в інших випадках відповідальність за час і умови зберігання під час використання несе користувач. Допустимі умови зберігання розведеного розчину див. у розділах 6.3 і 6.4 SmPC.

Лише за рецептом (Rx). Лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів. Мітоксантрон — це лікарняна інфузія, тому його постачають до лікарні або клініки, яка його вводить. Його зберігають при кімнатній температурі (не вище 25 °C) і не охолоджують.